В связи с увеличением продолжительности жизни населения увеличивается и доля лиц с когнитивными нарушениями (КН), в том числе страдающих выраженными КН (деменция) [1]. Так, по состоянию на 2019 г., в мире насчитывалось около 57 млн пациентов с деменцией. Учитывая тенденцию к постарению населения, предполагается, что число пациентов с деменцией в ближайшие десятилетия будет расти и, по прогнозам, к 2050 г. составит 152,8 млн человек [2, 3]. По расчетным данным, в России в 2019 г. проживали 1,95 млн пациентов с деменцией. Предполагается, что к 2050 г. данный показатель возрастет до 4 млн [4]. Таким образом, КН являются одной из самых значимых проблем здравоохранения, которая требует поиска новых подходов к диагностике и терапии.

На сегодняшний день установлено, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), такие как артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и ишемическая болезнь сердца, являются важными факторами риска развития КН [5—8], а сочетание двух таких факторов риска или более, что часто наблюдается у пожилых пациентов, еще больше увеличивает вероятность развития КН и деменции [5]. КН, со своей стороны, приводят к снижению функциональной автономности, трудоспособности и приверженности лечению, тем самым замыкая порочный круг. Таким образом, терапию КН необходимо инициировать как можно раньше, поскольку они представляют собой прогрессирующее расстройство, которое со временем трансформируется в деменцию. Так, прогрессирование умеренных КН до деменции через 1 год наблюдается у 5—15% пациентов, а через 4 года — уже у 70% [9, 10]. Необходимо понимать, что своевременная и рациональная терапия может замедлить темпы прогрессирования КН, остановить прогрессирование, а иногда даже позволяет добиться улучшения когнитивного функционирования, в то время как деменция представляет собой необратимый финал снижения когнитивных функций, ее обратное развитие невозможно [9, 10].

Одними из наиболее распространенных форм деменции являются болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция [4]. На долю сосудистой деменции приходится около 15—20% случаев в Северной Америке и Европе и около 30% — в Азии [11]. Инсульт является наиболее значимым фактором риска сосудистой деменции, увеличивая риск ее развития примерно в 2 раза [12]. Исследования показали, что цереброваскулярные события ассоциированы с увеличением риска деменции в 3,5—47 раз, а КН у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями диагностируются в среднем на 2—25 лет раньше (в зависимости от тяжести заболевания), чем у лиц без цереброваскулярной патологии [13].

Главным общим патоморфологическим субстратом ССЗ и цереброваскулярных заболеваний является атеросклероз [14, 15], который представляет собой и самостоятельный фактор риска развития КН [16, 17]. Статины являются одними из наиболее изученных классов препаратов для профилактики ССЗ [14, 15]. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют, что статины значительно снижают заболеваемость и смертность от ССЗ при первичной и вторичной профилактике во всех возрастных группах как у мужчин, так и у женщин [14, 15]. Существуют данные, демонстрирующие снижение риска развития деменции на фоне приема статинов [18—21]. Так, в систематизированном обзоре и метаанализе, в которых изучалась связь применения статинов с риском развития деменции, было показано, что прием статинов был статистически значимо ассоциирован со снижением риска развития деменции любой этиологии (16 исследований, скорректированный относительный риск (ОР)=0,849, 95% доверительный интервал (ДИ) –0,787—0,916, p=0,000), деменции при БА (14 исследований, скорректированный ОР=0,719, 95% ДИ 0,576—0,899, p=0,004) и легких КН (6 исследований, скорректированный ОР=0,737, 95% ДИ 0,556—0,976, p=0,033). [19]. В другом метаанализе, включившем 31 исследование, прием статинов также был ассоциирован со снижением риска как всех деменций (95% ДИ 0,80—0,89, p<0,01), так и деменции при БА (95% ДИ 0,73—0,89, p<0,01) и деменций, не связанных с БА (95% ДИ 0,73—0,89, p<0,01) [20].

На сегодняшний день самым изученным и самым часто назначаемым статином является аторвастатин — полностью синтетический препарат третьего поколения, ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза (ГМГ-Ко-А-редуктаза) [22, 23]. Первая публикация, демонстрирующая эффективность данного препарата, датируется 1995 г. [24]. С тех пор опубликованы результаты многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и крупных проспективных исследований реальной клинической практики [25—30]. Именно оригинальный аторвастатин (Липримар) является наиболее изученным препаратом, так как практически все накопленные данные в отношении аторвастатина были получены при использовании Липримара, это касается как РКИ (ALLIANCE (The Aggressive Lipid-Lowering Initiation Abates New Cardiac Event), CARDS (Collaborative AtovRastatin Diabetes Study), GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary heart-disease Evaluation), SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), TNT (Treating to New Target)), так и большинства метаанализов, в которые включались результаты РКИ [31—38]. Так, в метаанализе P. Zhong и соавт. [38], включавшем 42 РКИ (n=82 601), изучалась эффективность различных статинов (ловастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин), применяемых с целью вторичной профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Авторы обнаружили, что из всех изучаемых статинов именно аторвастатин наиболее эффективно снижал риск повторных цереброваскулярных событий: снижение риска на 41% (отношение рисков (ОтнР) 0,59, 95% ДИ 0,49—0,72) [38].

Аторвастатин обладает хорошим профилем безопасности. Так, например, результаты плацебо-контролируемого исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [31] (2365 пациентов, получавших аторвастатин в максимальной дозе (80 мг/сут), медиана периода наблюдения 4,9 года) свидетельствуют о безопасности длительного приема высоких доз аторвастатина в сравнении с плацебо: частота встречаемости миалгии составила 5,5% в группе аторвастатина и 6,0% в группе плацебо, миопатии — 0,3 и 0,3% соответственно, рабдомиолиза — 0,1 и 0,1%. Отмена терапии из-за побочных эффектов у пациентов, принимающих аторвастатин, была сопоставима с таковой в группе плацебо: 17,5 и 14,5% соответственно. Единственное отличие от группы плацебо было в более частом повышении трансаминаз: 2,2% в группе аторвастатина и 0,5% в группе плацебо, однако такая нежелательная реакция присутствует у всех статинов [39].

Важным отличием аторвастатина является безопасность его применения у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), так как ХБП имеет широкую распространенность как у пациентов с отдельными ССЗ, так и в популяциях в целом [40, 41]. Аторвастатин продемонстрировал хороший профиль безопасности и благоприятное влияние на функцию почек в ряде исследований [42—45]. Такой профиль безопасности обусловлен особенностями фармакокинетики препарата — <2% от принятой дозы аторвастатина выводится почками [46], что делает возможным его безопасное применение у больных с ХБП, без коррекции дозы в зависимости от стадии заболевания [47], в отличие, например, от розувастатина, применение которого противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин [48].

Таким образом, Липримар, оригинальный аторвастатин, характеризуется благоприятным профилем безопасности, способствует существенному улучшению показателей липидного обмена с целью изменения прогноза у пациентов с широким спектром ССЗ.

Одним из препаратов, который на протяжении 50 лет используется для симптоматической терапии КН, в том числе деменции, при хронических цереброваскулярных и органических поражениях головного мозга, является ницерголин (Сермион) [49, 50]. Ницерголин — полусинтетическое производное спорыньи, за счет α1-адреноблокирующего действия способствует улучшению мозгового кровотока и потреблению кислорода, особенно при гипоксическом и ишемическом синдромах, при этом увеличивается активность норадренергической, дофаминергической и ацетилхолинергической систем, что способствует оптимизации когнитивных процессов [49, 50]. Ницерголин был включен в клинические рекомендации Минздрава России как лекарственное средство для лечения КН [51].

На сегодняшний день многочисленные исследования с включением в общей сложности более 4 тыс. пациентов продемонстрировали, что применение ницерголина способствует улучшению когнитивных функций и уменьшению выраженности поведенческих нарушений, связанных с тяжелыми КН/деменцией [49, 52—54]. В Кокрейновском систематизированном обзоре, включавшим 11 двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований (период наблюдения от 1 мес до 2 лет), было установлено, что ницерголин в дозе 30—60 мг/сут оказывал благоприятный эффект уже через 2 мес лечения, а через 6 мес различия достигали статистической значимости. Также ницерголин способствовал уменьшению выраженности поведенческих нарушений (–5,18 балла по гериатрической шкале клинической оценки Сандоз (англ.: Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale, SCAG) (95% ДИ: от –8,03 до –2,33; p=0,0004). Терапия ницерголином приводила к улучшению когнитивного функционирования по Краткой шкале оценки психического статуса (англ.: Mini-Mental State Examination, MMSE), прирост показателя составил 2,86 балла (95% ДИ 0,98—4,74, p=0,003), и способствовала улучшению краткосрочной памяти в тесте Рея на слухоречевое заучивание (англ.: Auditory Verbal Learning Test, AVLT) на 3,6 балла (95% ДИ 0,50—0,67, p=0,02) [52].

В исследовании, в котором приняли участие 10 448 пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга и снижением памяти, терапия ницерголином в дозе 30 мг/сут статистически значимо содействовала улучшению памяти и внимания уже через 1 мес после ее инициации [55]. В другом исследовании ницерголин способствовал улучшению симптомов БА по шкале ADAS-Cog (англ.: Alzheimer’s Disease Assessment Scale — Cognitive Subscale) через 6 мес и замедлению темпов прогрессирования заболевания [56].

Ницерголин, назначавшийся в дозе 30 мг 2 раза в сутки, также способствовал уменьшению темпа прогрессирования КН у пожилых пациентов с АГ и очагами лейкоареоза, верифицированными с помощью МРТ (n=72) [57]. Авторы обнаружили, что в конце периода наблюдения (24 мес) в группе пациентов, принимающих ницерголин, по сравнению с группой плацебо КН оказались менее выражены: непосредственное и отсроченное воспроизведение в тесте AVLT (p=0,026 и p=0,013 соответственно), выполнение теста зрительной ретенции Бентона (p=0,002), тест вычеркивания букв (концентрация внимания, p=0,043), арифметический субтест шкалы измерения интеллекта Векслера у взрослых (p=0,006) [57].

Когнитивные расстройства почти всегда сопровождаются развитием нарушений настроения (некогнитивные проявления КН) [58]. Так, согласно систематизированному обзору и метаанализу, общая совокупная распространенность депрессии у пациентов с легкими КН (n=20 892) составляет 32% (95% ДИ 27—37), среди амбулаторных — 25% (95% ДИ 19—30), среди госпитализированных — 40% (95% ДИ 32—48) [58]. В то же время прием ницерголина у пациентов с хроническим нарушением мозгового кровообращения способствует не только улучшению памяти, но и коррекции эмоциональной лабильности [59]. По данным исследования F. Bernini и соавт. [59], у 70% пациентов, имевших эмоциональную лабильность и снижение памяти на этапе включения, отмечался регресс симптоматики. Аналогичные данные были получены в другой работе [60], где к концу периода лечения (3 нед) наблюдалось улучшение состояния пациентов с эмоциональной лабильностью и КН на фоне атеросклероза головного мозга [60].

Ницерголин обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости [54]. В систематизированном обзоре и метаанализе, включавшем 29 РКИ (период наблюдения от 6 дней до 24 мес) профиль безопасности ницерголина был существенно лучше прочих представителей производных спорыньи (эрготамин и эрготоксин) и не отличался от такового у плацебо [54]. На фоне терапии ницерголином ни в одном из исследований, вошедших в систематический обзор, не наблюдалось развития эрготизма и фиброза тканей, частота прекращения терапии в группе ницерголина была ниже, чем при применении других производных спорыньи. Частота возникновения тревожных расстройств на фоне применения ницерголина была статистически значимо (p=0,01) ниже по сравнению с плацебо — ОтнР 0,59 (95% ДИ 0,39—0,88). Также частота встречаемости серьезных нежелательных лекарственных реакций на фоне применения ницерголина была сопоставима с таковой в группе плацебо (ОтнР 0,85; 95 % ДИ 0,50—1,45) [54].

Ранее было опубликовано клиническое наблюдение, демонстрирующее положительное влияние и благоприятный профиль безопасности терапии Сермионом пациента с ССЗ и КН [61]. Больной 62 лет обратился с жалобами на сложности в концентрации и удержании внимания, затруднения при расчетах в магазине, на боли в икроножной области билатерально, возникающие при ходьбе в умеренном темпе на расстояние 180—200 м, ощущение зябкости стоп. Пациент страдает сахарным диабетом (около 7 лет) и АГ (около 8 лет). На момент обращения пациент принимал метформин 2 000 мг/сут, фиксированную комбинацию гидрохлоротиазида 12,5 мг и хинаприла 20 мг утром, амлодипин 5 мг вечером и Липримар 40 мг/сут [61]. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное. Рост 182 см, вес 92 кг. Индекс массы тела 27,8 кг/см², окружность талии 114 см. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Отеков нет. Пульс 78 ударов в 1 мин, ритмичный. АД сидя 131/82 мм рт.ст. Границы относительной тупости сердца не изменены. Частота дыханий 16 раз в 1 мин. Периферическое кровообращение: кожные покровы нижних конечностей не изменены, температура кожных покровов стоп снижена. При пальпации пульс на a. poplitea определяется билатерально, на a. dorsalis pedis пальпаторно не определяется. Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования: клинический анализ крови и общий анализ мочи без особенностей [61]. Биохимический анализ крови: креатинин 88 мкмоль/л, глюкоза натощак 6,2 ммоль/л, общий холестерин 4,9 ммоль/л, триглицериды 1,4 ммоль/л, липопротеины низкой плотности 2,7 ммоль/л, липопротеины высокой плотности 1,5 ммоль/л, натрий 143 ммоль/л, калий 4,3 ммоль/л, мочевая кислота 271 мкмоль/л. Скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI 81 мл/мин/1,73м². Электрокардиограмма: синусовый ритм, 76 ударов в 1 мин, горизонтальное положение электрической оси сердца.

В неврологическом статусе: пациент в сознании, контактен, ориентирован в месте и времени. Менингеальные симптомы отсутствуют. Черепные нервы: запахи различает; поля зрения ориентировочно не ограничены; движения глазных яблок в полном объеме; чувствительность на лице сохранна; мимика не нарушена; слух сохранен; спонтанного нистагма нет; глотание и фонация сохранны; язык по средней линии, атрофии, фасцикуляции отсутствуют. Положительный рефлекс Маринеску—Радовичи с двух сторон. Тонус мышц в конечностях не изменен, мышечная сила в руках и ногах 5 баллов. Сухожильные рефлексы живые, симметричные, патологические рефлексы отсутствуют. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно, в пробе Ромберга устойчив. Поверхностная и глубокая чувствительность не нарушена. Тазовые функции контролирует [61].

У пациента были диагностированы умеренные КН и атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей с их хронической ишемией степени IIb и явлениями умеренно выраженной перемежающейся хромоты. Фоновыми заболеваниями, способствовавшими поражению головного мозга и периферических артерий, явились АГ III стадии (очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений) и сахарный диабет 2 типа [61].

В ходе консультации пациенту был назначен Сермион 10 мг 3 раза в сутки, который содействует повышению уровня когнитивного функционирования. При динамическом наблюдении через 2 нед у пациента отмечалась положительная динамика в виде повышения работоспособности и улучшения способности к концентрации внимания. При контрольном визите через 3 мес пациент отмечал существенное улучшение памяти и внимания. При повторном нейропсихологическом исследовании по сравнению с первым визитом скорость выполнения заданий увеличилась, отклонений от возрастной нормы ни в одном из использованных тестов не отмечается.

Таким образом, Сермион является препаратом для лечения КН, который целесообразно назначать на длительный срок для максимально возможных эффективности и стабильности результата. Сермион обладает оптимальным профилем безопасности и переносимости, что крайне важно для поддержания приверженности пациентов лечению и минимизации рисков, ассоциированных как с непосредственно с имеющимися заболеваниями, так и с проводимой фармакотерапией.

Заключение

ССЗ вносят существенный вклад в развитие КН, при этом КН существенно ухудшают течение ССЗ за счет снижения функциональной автономности и приверженности лечению. Ведение пациентов с ССЗ должно включать как можно более раннюю диагностику КН и назначение своевременной терапии для их коррекции. В качестве профилактики ССЗ статины являются одними из наиболее изученных классов препаратов. Оригинальный препарат аторвастатин (Липримар) позволяет существенно улучшить прогноз у пациентов с широким спектром сердечно-сосудистой патологии. Одним из препаратов, который успешно используется для лечения КН, является ницерголин (Сермион), его действие обусловлено улучшением мозгового кровотока, положительным влиянием на холинергическую нейротрансмиссию и нейропротективным действием.

Статья подготовлена при поддержке компании «Viatris». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от позиции компании «Viatris».

The article was prepared with the support of Viatris. The article expresses the author’s position, which may differ from that of Viatris.