Вегетативная дисфункция сердечно-сосудистой системы (ССС) встречается приблизительно у 70% пациентов с болезнью Паркинсона (БП) [1] и может начинаться еще на премоторных стадиях, ее распространенность и выраженность прогрессируют с продолжительностью и тяжестью заболевания [2]. Дисфункция ССС связана с более низким качеством жизни, падениями, когнитивными нарушениями и укорочением продолжительности жизни лиц с БП [3—5]. Основные проявления включают: ортостатическую (ОГ) и постпрандиальную гипотензию, гипертензию в положении лежа и снижение вариабельности сердечного ритма (ВРС) [6—8]. Распространенность ОГ в среднем составляет 27,7%, по данным метаанализа (от 4,6 до 64,9%) [9, 10], гипертензия лежа встречается у 34—46% пациентов с БП [11, 12]. Этот широкий диапазон отражает неоднородность исследований, различия в используемых определениях и включенной популяции. Иногда ОГ бывает трудно обнаружить, поскольку основные симптомы ортостатической интолерантности (ОИ) — головокружение, ощущение неустойчивости, нечеткость зрения, потливость, слабость — неспецифичны или могут отсутствовать. С другой стороны, она может значительно инвалидизировать и ухудшать повседневную жизнь пациентов с БП [13, 14].

Нейрогенная ОГ при БП является результатом сниженной активации норадренергических путей и сердечной симпатической денервации. Имеются свидетельства тесной связи церебральной нигростриарной дофаминергической дегенерации и симпатической дегенерации миокарда по данным сцинтиграфии [15, 16]. Соответственно, считается, что ОГ связана с тяжестью БП [17], вегетативная дисфункция прогрессирует по мере нарастания паркинсонизма, нарушая гомеостаз артериального давления (АД) [18].

При нейродегенерациях ОГ в основном является нейрогенной, но может быть вызвана и другими причинами, например обезвоживанием или приемом лекарств [19]. Использование противопаркинсонических препаратов (например, леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов МАО-В) и полипрагмазия в ряде работ [18, 20—24] указываются как фактор риска возникновения ОГ при БП наряду с мужским полом, пожилым возрастом и фенотипом PIGD (фенотип БП с преобладанием постуральной нестабильности) [25, 26]. Однако вопрос остается спорным. Показано, что при введении леводопы возможен гипотензивный эффект со снижением АД в положении лежа и при ортостатической нагрузке [18], но причинно-следственные связи между высокой дозой леводопы и падением АД подтверждены не были [27]. Даже, напротив, в одном исследовании [9] резкое повышение доз леводопы при титровании не усиливало снижение АД. Существует предположение, что ОГ, связанная с леводопой, чаще возникает на фоне уже имеющейся вегетативной недостаточности и является красным флагом в диагностике [28]. Связь между ОГ и леводопой остается до сих пор непонятной [29], истинный механизм, приводящий к гипотензивному действию леводопы при БП, — спорным, а предрасполагающие факторы — неизвестными, хотя в клинической практике гипотензивный эффект часто бывает заметен, может инвалидизировать пациента и ограничивать возможности лечения симптомов паркинсонизма.

Снижение показателей ВРС при БП, по сравнению со здоровыми лицами [30, 31], выявляется на самых ранних стадиях заболевания [32]. Вероятно, эти изменения могут предсказывать начало двигательных симптомов и связаны с повышенным риском БП [33—35]. Снижение ВРС отражает нарушение влияния симпатического и парасимпатического (вагального) отделов вегетативной нервной системы на синусовый узел [36]. При БП эти нарушения могут быть связаны с характерной симпатической денервацией сердца [37], отложением телец Леви в симпатическом кардиальном сплетении и дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва. При исследованиях БП наиболее часто анализируются временные параметры ВРС — SDNN (отражает вегетативный баланс в целом), RMSSD и pNN50 (показатели преимущественно парасимпатической активности); и частотные характеристики — общая мощность (TP), мощность очень медленных волн (отражают нейрогуморальные влияния) (VLF), медленных волн (модулируются как симпатической, так и парасимпатической системой) (LF) и быстрых волн (HF) (парасимпатические влияния); соотношение LF/HF показывает симпатическую модуляцию или симпатовагальный баланс [38]. Некоторые исследователи утверждают, что при БП показатель RMSSD ниже, чем у контрольной группы, и хорошо отражает нарушение вегетативной нервной системы [39]; другие — что снижены все параметры ВРС, кроме RMSSD и мощности HF [40]. Считается, что более низкие значения HF, RMSSD и pNN50 являются показателем сниженной парасимпатической регуляции при БП [8]. С другой стороны, в недавнем исследовании большой группы пациентов с БП (653 человека) не было зарегистрировано никакой связи между ВРС (SDNN и RMSSD) и тяжестью БП или ее прогрессированием [41].

Очевидно, что дисфункция ССС при БП часто встречается и может инвалидизировать пациентов, но данные по ее распространенности, взаимосвязь с другими симптомами и дофаминергической терапией нуждаются в уточнении.

Цель данного исследования — оценка вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы, ее связи с симптомами БП и дофаминергической терапией.

Материал и методы

В исследование включены 252 пациента (128 женщин, 124 мужчины) старше 18 лет с идиопатической БП I—III стадии, без умеренной или тяжелой деменции (по МКБ-10, MMSE<20), психических, неврологических и тяжелых соматических заболеваний, которые могли бы помешать проведению исследования или интерпретации полученных данных. Дофаминергическую терапию получали 183 человека, никто не принимал противопаркинсонических холинолитических препаратов.

Всем пациентам проводился неврологический осмотр (во время фазы включения) с использованием шкалы стадии БП Хен и Яра (H&Y), унифицированной рейтинговой шкалы БП (UPDRS II—IV), шкалы повседневной активности (Sch&En) и краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE).

Обследование для оценки дисфункции ССС включало:

1. Оценку наличия симптомов ОИ (ощущение головокружения, потемнение в глазах, шум в ушах, ощущение дурноты, слабости при вставании): оценивалось как «есть/нет» на основе беседы с пациентом;

2. Измерение систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС) после как минимум 10 мин отдыха в положении лежа на спине: гипертензия в положении лежа определялась как САД ≥140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥90 мм рт.ст. [42];

3. Ортостатическую пробу: оценивалась разница (Δ) между значениями показателей САД, ДАД, ЧСС на 5 мин после вставания по сравнению с базовым; ОГ диагностировалась при снижении САД ≥20 мм рт.ст. и/или ДАД≥10 мм рт.ст. через 5 мин после стояния [43];

4. Дополнительное исследование ВРС в покое, при ортостатической пробе и пробе с фиксированным дыханием (6 дыханий в 1 мин) проведено 31 пациенту с БП и 10 контрольным испытуемым сопоставимого возраста; оценивались основные частотные показатели ВРС [44]: общая мощность TP, абсолютные (мс²) и относительные (%) мощности VLF, LF и HF, LFno, HFno, отношение LF/HF; временные показатели SDNN и RMSSD; ортостатический коэффициент К30:15 и дыхательный коэффициент Kr-r; в исследование ВРС не включались лица, перенесшие инфаркт миокарда и другие клинически значимые расстройства ССС, а также принимающие лекарственные средства, влияющие на сердечный ритм и проводимость.

Статистический анализ проводился в SPSS version 26, с применением: критерия χ², рангового коэффициента корреляции Спирмена (r-S) и критерия U Манна—Уитни для независимых выборок, критерия знаковых рангов Вилкоксона для связанных выборок.

Результаты

Всего 252 пациента распределились по H&Y следующим образом: I стадия — 18 человек, II стадия — 77, III стадия — 157. В табл. 1 представлены основные характеристики общей группы пациентов и группы пациентов, отобранных для анализа ВРС.

Таблица 1. Клинические данные пациентов с БП

Симптомы ОИ при расспросе выявлялись у 35,3% (89 человек) от всех пациентов. Показатели системной гемодинамики: в состоянии покоя (см. табл. 1) для большинства пациентов с БП был характерен нормальный пульс (Me=68 [61—75]) и показатели САД (Me=130 [119—139]) и ДАД (Me=82 [75—89]). У 34% пациентов наблюдалась артериальная гипертензия лежа. У 5,8% пациентов выявлялась ОГ при выполнении ортостатической пробы, причем у ¹/₂ — ОГ сочеталась с гипертензией лежа.

Наличие клинических симптомов ОИ не зависело от возраста и пола пациентов; выявлена прямая связь с возрастом у САД в положении лежа (rS=0,313; p=0,001), также с возрастом уменьшалась мощность HF (rS=–0,357; p=0,042), т.е. снижались парасимпатические влияния n.vagus на сердце.

Исследование ВРС: в состоянии покоя лежа (табл. 2) у всех пациентов с БП определялись более низкие значения спектральных показателей суммарной мощности TP (рис. 1, а) по сравнению с группой контроля (Me=396,07; 236,23—589,48 против Me=1328,50; 930,25—2050,50; p=0,001) и с общепринятыми нормативами (TP норма ≥1024 мс²). При сравнении абсолютных мощностей очень низкочастотных VLF и низкочастотных колебаний LF выявлено достоверно (p<0,001) более низкое значение у пациентов с БП по сравнению с группой контроля (Me=106,34; 66,66—185,14 против Me=362,84; 260,50—508,75 и Me=52,04; 28,64—62,50 против Me=60,49; 44,75—75,25 соответственно) (рис. 1, б, в), тогда как показатели HF не различались. Значения временного показателя SDNN у пациентов с БП (рис. 1, г) также были ниже, чем в контрольной группе (Me=28,25; 21,98—36,21 против Me=54,50; 38,00—67,50), и ниже общепринятых нормативов (норма SDNN ≥32 мс). RMSSD в норме составляет 20—50 мс, у наших пациентов с БП он был на нижней границе нормы (Me=22,16; 12,71—43,87) и не имел достоверных отличий от контрольных субъектов (27,98; 21,50—40,50).

Таблица 2. Сравнение показателей ВРС лежа в покое у пациентов с БП и группы контроля (интервал 300 RR)

Рис. 1. Сравнение показателей ВРС лежа в покое у пациентов с БП (p) и группы контроля (n), интервал 300 RR (критерий U Манна—Уитни для независимых выборок).

При ортостатической нагрузке показатели ВРС у пациентов с БП значимо понизились (табл. 3): ТР (p=0,003); VLF (p=0,012) и SDNN (p=0,02). При этом коэффициент LF/HF и, соответственно, нормализованные мощности LFno и HFno не изменились, как и процентное соотношение относительных мощностей VLF, LF и HF; т.е. не происходило нормального нарастания симпатических влияний. Вычисляемый при ортопробе К30:15 у 55,6% пациентов был <1,20, что расценивается как недостаточность вагальных влияний на сердце.

Таблица 3. Динамика показателей ВРС пациентов с БП при ортостатической нагрузке (критерий знаковых рангов Вилкоксона для связанных выборок)

Примечание. σ — стандартное отклонение.

Проба с фиксированным дыханием (6 дыханий в 1 мин), оценивающая характер реакции на стимуляцию парасимпатического отдела ВНС, показала нормальный Kr-r (>1,21) у 54,2% пациентов, пограничное значение дыхательного коэффициента (1,11—1,20) выявлялось у 33,3% пациентов, низкое значение (<1,10), т.е. недостаточность вагальных влияний, — у 12,5% лиц с БП.

Таким образом, практически все показатели ВРС у пациентов с БП были понижены относительно общих норм и контрольной группы (TP, VLF, LF, SDNN), при ортостатической нагрузке происходило дальнейшее снижение показателей ВРС (TP, VLF, SDNN), без нарастания симпатических влияний (LFno, LF/HF). Коэффициенты нагрузочных проб К30:15 и Kr-r показывали недостаточность реакции на стимуляцию парасимпатического отдела ВНС у ¹/₂ пациентов с БП.

Продолжительность БП была больше у пациентов с симптомами ОИ (Me=4,50 [3,0—7,0] против Me=3,50 [2,5—6,0], p=0,034), хотя с показателями гемодинамики и ВРС длительность БП не коррелировала. Стадия БП у пациентов с симптомами ОИ была достоверно больше (Me=3,0 [3,0—3,0]), чем у лиц без них (Me=3,0 [2,0—3,0], p=0,003) (рис. 2). Симптомы ОИ наблюдались у 5 (27,8%) из 18 пациентов с I стадией, у 17 (22,1%) из 77 — со II ст. и у 67 (42,7%) из 157 — с III ст. Кроме того, со стадией БП обратно коррелировала общая мощность ВРС (rS=–0,357; p=0,049). Отмечалась прямая связь стадии БП с гипертонией лежа, САД (rS=0,254; p=0,01), ДАД (rS=0,245; p=0,013) и пульсом (rS=0,242; p=0,014); с САД и ДАД при ортостатической нагрузке (rS=0,234; p=0,017 и rS=0,240; p=0,015 соответственно); а также обратная связь с ∆ЧСС (rS=–0,196; p=0,049). Таким образом, симптомы ОИ связаны с длительностью БП и чаще встречаются на развернутых стадиях; показатели ВРС ухудшаются при нарастании стадии БП; кроме того, показатели АД лежа и при ортостатической нагрузке, а также ЧСС выше у пациентов с большей стадией БП, тогда как изменение пульса в ортопробе, наоборот, снижается при увеличении стадии БП.

Рис. 2. Взаимосвязь стадии H&Y и симптомов ОИ у пациентов с БП (критерий U Манна—Уитни для независимых выборок).

Повседневная активность по оценке Sch&En была хуже у пациентов с симптомами ОИ, чем без них (Me=80,0 [70,0—90,0] против Me=80,0 [80,0—90,0], p=0,013); она прямо коррелировала с ЧСС (rS=0,209; p=0,035) и дыхательным коэффициентом Kr-r (rS=0,479; p=0,018). Субшкала повседневной активности UPDRS II была хуже у пациентов с симптомами ОИ (Me=12,00 [9,00—14,00] против Me=10,00 [8,00—14,00], p=0,022).

Двигательные проявления БП имели много взаимосвязей как с клиническими проявлениями ОИ (табл. 4), так и с показателями АД, ЧСС и ВРС (табл. 5).

Таблица 4. Взаимосвязь симптомов ОИ и моторных симптомов БП (приведены только значимые результаты)

Примечание. Критерий U Манна—Уитни для независимых выборок, значимость p>0,05.

Таблица 5. Корреляции основных показателей ВРС и моторных симптомов БП

Примечание. r-S — коэффициент корреляции Спирмена, p — значимость (* — p<0,05; ** — p<0,01).

Клинические симптомы ОИ были напрямую связаны с интегральным показателем UPDRS (Me=48,00 [40,00—58,00] против Me=42,00 [31,50—52,00], p<0,001); двигательной субшкалой UPDRS III (Me=117,810 [24,50—37,50] против Me=27,00 [21,00—35,00], p=0,031); субшкалой осложнений UPDRS IV (Me=2,00 [2,00—5,00] против Me=1,00 [,00—2,50], p<0,0001); при наличии симптомов ОИ были хуже показатели проб на гипокинезию, осанка, устойчивость, дискинезии (см. табл. 4).

Повышение САД лежа было связано с более высоким баллом UPDRS III (rS=0,200; p=0,043) и отдельными симптомами: застываниями (rS=0,224; p=0,023), тремором покоя (rS=0,341; p=0,000), вставанием со стула (rS=0,263; p=0,008), осанкой (rS=0,249; p=0,011) и походкой (rS=0,221; p=0,025). Повышение ЧСС также было прямо связано с нарушением походки (rS=0,254; p=0,01), застываниями (rS=0,247; p=0,012) и вставанием со стула (rS=0,278; p=0,005), кроме того, чем меньше была ∆ЧСС (показатель фиксированного пульса), тем хуже были показатели застываний (rS=–0,211; p=0,034), вставания (rS=–0,221; p=0,026) и походки (rS=–0,208; p=0,036).

Показатели ВРС (см. табл. 5) имели отрицательные корреляции с моторными симптомами, т.е. двигательные проявления были тяжелее при низких показателях ВРС; зависимость двигательных симптомов прослеживалась как для общих показателей вариабельности (TP, SDNN), так и для симпатической (LF) и парасимпатической (HF, RMSSD, Kr-r) регуляции. Из двигательных симптомов наиболее часто с ВРС коррелировали нарушения походки, имелись также связи с осанкой, застываниями и ригидностью. Показатели тремора покоя или действия не имели связей с ВРС.

Терапия леводопой была связана с низким давлением — САД лежа обратно зависело от суточной дозы леводопы (rS=–0,337; p=0,014); однако не обнаружено связи приема препаратов леводопы и ее суточной дозы с частотой возникновения и выраженностью клинических симптомов ОИ, а также с показателями ВРС.

Прием агонистов дофаминовых рецепторов был связан с более высокой частотой симптомов ОИ (χ²=4,270; p=0,039); однако агонисты дофаминовых рецепторов не влияли на показатели гемодинамики в покое, ортостатическую реакцию АД и показатели ВРС.

При лечении амантадинамии отмечалась более высокая частота симптомов ОИ; САД лежа и стоя в ортопробе у пациентов, принимающих амантадины, было значимо ниже, чем у не принимающих (лежа Me=122,00 [114,00—135,5] против Me=134,00 [122,5—141,5], p=0,008; стоя Me=126,50 [110,25—137,75] против Me=139,00 [125,0—153,0]; p=0,002); однако ∆САД и ∆ЧСС в ортопробе не зависели от факта приема и дозы амантадина; связи показателей ВРС в покое с приемом амантадина не обнаружено.

Обсуждение

Симптомы ОИ и гипертензия лежа оказались наиболее частыми признаками дисфункции ССС в нашей когорте пациентов с I—III ст. БП (35,3 и 34% соответственно), тогда как ОГ наблюдалась только у 5,8%. Такая распространенность сопоставима с результатами ряда других работ для гипертензии лежа (39,1%) и ОГ (3,8—8,7%) [45, 46]. ОИ, по данным C. Quarracino и соавт. [18], встречалась у 31,3% пациентов с БП (без терапии дофаминергическими препаратами) и была в 2,5 раза выше, чем в группе контроля; в этом же исследовании показана связь как ОГ, так и ОИ с более низким уровнем DaT (переносчик дофамина) в полосатом теле по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Необходимо отметить, что многие пациенты в начале заболевания испытывают симптомы ОИ при отсутствии чрезмерного падения АД или значительного изменения ЧСС. Следовательно, отрицательный результат ортостатической пробы не является точным показателем, и, прежде всего, необходимо ориентироваться на оценку клинических симптомов, жалоб и анамнеза. Именно симптомы ОИ уже на начальных стадиях БП негативно влияют на повседневную активность пациентов.

По нашим данным, ОИ прогрессирует по мере течения БП и зависит от длительности и стадии заболевания, как и в ряде более ранних работ [3, 17, 18, 23, 46, 47]. ОИ тесно связана с двигательными симптомами паркинсонизма (особенно с постуральными расстройствами, нарушением походки и тремором), что указывает на общие механизмы их развития и вегетативную дисрегуляцию на надсегментарном уровне.

Изменения показателей ВРС подтверждают наличие вегетативной дисрегуляции. Мы получили характерное для БП [31, 40] снижение спектральных (прежде всего, общей мощности, а также VLF и LF) и временных (SDNN) характеристик ВРС. Показатели продолжали уменьшаться при ортостатической пробе, без нормального нарастания симпатических влияний (отсутствие изменений LFno, HFno и LF/HF), что свидетельствует о нарушении симпатовагального баланса и дефиците вегетативного контроля за работой сердца, нарастающем при нагрузке.

Выявленные корреляции изменений ВРС со стадией и двигательными симптомами БП говорят о значимом влиянии нейродегенерации на формирование дисфункции ССС при БП. Так же как и клинические признаки ОИ, показатели ВРС имели множественные связи с двигательными аксиальными симптомами (нарушением походки, постуральной неустойчивости и осанки), тогда как тремор покоя или действия не имел связей с ВРС и ОИ, что подтверждает мнение некоторых исследователей о фенотипе PIGD как о более подверженном развитию вегетативной симптоматики [48—50].

Считается, что леводопа может играть роль в возникновении или ухудшении гипотонии как в положении лежа на спине, так и при ортостатической нагрузке [18], однако роль дофаминергической терапии в возникновении ОГ не так уж очевидна [9, 27]: недавний метаанализ [29] не смог найти убедительную связь между леводопой и ОГ, кроме того, в нем было показано, что агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол, ротиготин, апоморфин, ропинирол) и амантадин не связаны с повышенным риском ОГ. Влияние дофаминергической терапии на показатели ВРС изучалось редко, L. Meng и соавт. [51] описывают улучшение показателей ВРС (SDRR, TP, LF, HF) через 1 ч после введения леводопы, в другой работе [52] сообщается, что леводопа снижает АД в положении лежа и стоя, но не ухудшает ортостатическую адаптацию, поскольку отличия в изменении ВРС при ортостатической нагрузке на фоне введения леводопы, по сравнению с плацебо, отсутствуют. Полученные данные дополняют результаты ряда исследований о том, что дофаминергическая терапия может влиять на системное АД в сторону снижения [22, 23, 25], но не усугубляет ортостатические реакции [9] и не оказывает отрицательного влияния на показатели ВРС.

Заключение

Полученные данные свидетельствуют о наличии у пациентов с начальными стадиями БП вегетативной дисфункции ССС, тесно связанной с двигательными (особенно ходьба, постуральный баланс) симптомами БП единым нейродегенеративным процессом, охватывающим как центральные, так и периферические структуры вегетативной нервной системы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.