Поражение центральной нервной системы при системной красной волчанке

Системная красная волчанка (СКВ) занимает важное место в структуре аутоиммунных ревматических заболеваний. Она развивается на основе генетически обусловленных нарушений иммунорегуляции, что приводит к образованию антител к собственным клеткам организма и развитию воспалительных процессов, затрагивающих множество органов и систем, включая ЦНС [1—3]. Хотя этиология СКВ остается неясной, иммуногенетическая предрасположенность признается ключевым фактором развития заболевания.

В последние годы наблюдается повсеместный рост заболеваемости СКВ, с распространенностью до 40—50 случаев на 100 тысяч населения [4]. В Кыргызской Республике точная частота СКВ неизвестна, тогда как в США она достигает 130 случаев на 100 тыс. населения [5, 6]. Наиболее высокая заболеваемость СКВ регистрируется среди представителей негроидной расы и азиатов, у которых заболевание обычно протекает с резистентностью к терапии и частыми обострениями.

В постковидный период отмечено увеличение выявляемости серологических маркеров аутоиммунных ревматических заболеваний, включая СКВ. Согласно данным литературы, пик заболеваемости приходится на возраст 15—25 лет, причем женщины страдают в 8—10 раз чаще мужчин [6]. Описан случай тяжелого течения СКВ у 7-летней девочки, осложненный ишемическим инсультом и антифосфолипидным синдромом (АФС) [7]. Такое тяжелое течение в раннем возрасте связывают с патогенными мутациями в кодирующей части генома [8].

Во взрослой когорте СКВ характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, вариабельным течением, а также чередованием обострений и ремиссий. Смертность среди пациентов с СКВ в 3—5 раз выше, чем в общей популяции [6]. Поражение ЦНС при обострении СКВ отмечается практически у всех пациентов [9], и клинический спектр включает более 30 психоневрологических синдромов, среди которых наиболее часто фиксируются головные боли, психозы, делирии, эпилепсия, мононевриты, миелиты и инсульты [10—12]. Вовлечение ЦНС ухудшает прогноз СКВ и создает значительное бремя для системы здравоохранения [1, 2].

Ишемический инсульт при остром и подостром течении СКВ встречается относительно редко, в то время как тромбоз сосудов нижних конечностей может протекать бессимптомно или проявляться на фоне другой сердечно-сосудистой патологии, что подтверждается нашим клиническим наблюдением.

Пациентка Н., 22 лет, поступила в тяжелом состоянии с жалобами на головные боли, головокружение, тошноту, слабость, нарушение речи и походки, снижение мышечной силы справа. Из анамнеза известно, что на фоне беременности в последние 9 мес пациентка регулярно испытывала гриппоподобные симптомы и головные боли, которые купировала парацетамолом и диклофенаком вплоть до 33-й недели беременности, несмотря на запрет приема нестероидных противовоспалительных препаратов гинекологами. На 33-й неделе у пациентки внезапно развилась правосторонняя гемиплегия, а проведенная МРТ головного мозга выявила признаки области ишемии в бассейне левой средней мозговой артерии (рис. 1). Сопутствующие лихорадка и респираторные симптомы потребовали проведения КТ грудной клетки, по результатам которой была выявлена нижнедолевая полисегментарная пневмония (рис. 2). По жизненным показаниям была выполнена операция по прерыванию беременности (ребенок родился живым на 33-й неделе).

Рис. 1. Очаг ишемии на МРТ головного мозга.

Рис. 2. КТ-картина правосторонней полисегментарной пневмонии.

При детальном сборе анамнеза выяснилось, что после первой беременности пациентка отмечала мышечную слабость и лихорадку. В крови обнаружено повышение C-реактивного белка (СРБ) до 61,32 мг/л, D-димера до 8,970 мг FEU/л и фибриногена до 5,3 г/л, повышение интерлейкина-6 (IL-6) до 19,48 пг/мл. Исследование на HLA B27 дало отрицательный результат. Витаминный статус: витамин D, 25-гидрокси (кальциферол) 10,80 нг/мл (30—100), активный витамин B₁₂ (холотранскобаламин) 45,4 пмоль/л (25,1—165,0), витамин B₉ (фолиевая кислота) 2,58 нг/мл (3,1—20,5), гомоцистеин 11,67 мкмоль/л (норма 3,4—20,4). Лабораторные показатели липидного спектра, электролитов и тиреоидного профиля крови находились в пределах нормы. Выявлен положительный титр антител к SARS-CoV-2 (IgG=6,82).

При осмотре: общее состояние тяжелое, температура тела 36,2°C, индекс массы тела 23,7 кг/м². Неврологический статус характеризовался элементами моторной афазии, правосторонней гемиплегией и нарушениями чувствительности в правых конечностях. Наблюдались спастическое повышение мышечного тонуса и патологические рефлексы справа. Менингиальные симптомы были слабо выражены.

Электрокардиография и эхокардиография изменений не выявили. Допплерография экстра- и интракраниальных артерий сосудов патологии не обнаружила, однако выявлен тромбоз нижней полой вены и общей бедренной вены на всем протяжении без признаков реканализации и флотации (рис. 3, 5 на цв. вклейке, рис. 4). УЗИ внутренних органов и органов малого таза патологических изменений не выявило, установлены признаки послеродовой матки и эндометрита.

Рис. 3. Ультразвуковое допплеровское сканирование. Наличие тромботических масс в просвете вены.

Рис. 4. УЗДГ. Признаки тромбоза сосудов нижних конечностей.

Рис. 5. Окклюзирующий тромб общей бедренной вены.

В клиническом анализе крови: Hb 101 г/л, гематокрит 29,6%, СОЭ 50 мм/ч. Липидный профиль, электролитный и минеральный обмен находились в пределах нормы. Витаминный статус — дефицит витамина D (10,80 нг/мл) и фолиевой кислоты (2,58 нг/мл). Уровень комплемента C3 был повышен до 2,54 г/л, C4 — до 0,43 г/л. Показатели антитромбина III составили 58%, фибриногена — 5,7 г/л.

Учитывая результаты серологических и клинических исследований, был установлен диагноз СКВ (M32.1) с подострым течением и высокой активностью (SLEDAI-2K — 17 баллов, индекс повреждения внутренних органов SDI — 4 балла). Также был диагностирован вторичный АФС с тромбозом нижней полой вены и глубоких вен нижних конечностей. Назначена терапия преднизолоном, плаквенилом, гепарином, цефтриаксоном. На фоне лечения отмечено улучшение состояния: головные боли и слабость значительно уменьшились, пациентка начала передвигаться с посторонней помощью.

В ходе лечения клинический анализ крови показал снижение Hb до 94 г/л, уменьшение СРБ до 50,9 мг/л, D-димера до 25,8 мг FEU/л и сывороточного уровня гомоцистеина (исходно 11,67 мкмоль/л, в динамике 5,48 мкмоль/л). Продолжены наблюдение и терапия с положительной динамикой.

В настоящее время пациентка находится на диспансерном учете и продолжает прием глюкокортикостероидов, плаквенила, эзомепразола, ривароксабана и других препаратов с положительным эффектом.

В представленном клиническом наблюдении неврологическая картина СКВ включала как ранние симптомы (головные боли), так и поздние органические расстройства, такие как ишемический инсульт [11]. В момент поступления в клинику у больной остро развилась правосторонняя гемиплегия на фоне постоянных головных болей. Важно отметить, что на 33-й неделе беременности у пациентки не было зафиксировано повышения артериального давления и/или протеинурии, что могло бы указать на преэклампсию как причину поражения ЦНС. Однако у женщин с АФС риск преэклампсии значительно возрастает [13]. При этом в 30% случаев беременности, осложненных СКВ, развивается преэклампсия [14], а материнская смертность при АФС остается высокой, достигая 44% [15].

Хотя связь ишемического инсульта с возрастом, артериальной гипертензией, фибрилляцией предсердий, нарушениями липидного и углеводного обменов признана доказанным фактом [10, 11], у пациентов с СКВ инсульт чаще всего обусловлен активностью основного заболевания. В нашем наблюдении 22-летняя пациентка впервые заболела в постковидном периоде, что подтверждается повышенным титром антител к SARS-CoV-2. Кроме того, пациентка имела наследственную предрасположенность к иммуновоспалительным ревматическим заболеваниям, что также могло способствовать развитию СКВ. Генетические предикторы СКВ, как показано в исследовании [8], объясняют лишь около 15% наследственной предрасположенности к этому заболеванию.

Беременность и роды, как известно, провоцируют аутоиммунные ревматические заболевания и способствуют обострению СКВ, что нашло подтверждение в данном клиническом наблюдении. После первых родов у пациентки появилась мышечная слабость, а биохимический анализ выявил повышенные уровни воспалительных маркеров, таких как СРБ, IL-6 и D-димер. Несмотря на последующую ремиссию, которая была неполной, симптомы, включая гриппоподобное состояние и головные боли, указывали на вовлечение ЦНС в патологический процесс.

Ведущим патогенетическим механизмом поражения ЦНС при СКВ является васкулит, сопровождающийся тромбозом и вторичным АФС [3]. Дисрегуляция иммунной системы обусловливает степень поражения внутренних органов, о чем свидетельствуют корреляции между повышенными уровнями IL-6, СРБ и тяжестью неврологических расстройств. СКВ часто осложняется развитием ишемического инсульта, особенно при наличии вторичного АФС [16]. По данным аналитического когортного исследования, частота ишемического инсульта среди женщин с СКВ составляет 51,6% [17]. До ¹/₃ пациентов, перенесших инсульт, нуждаются в постоянной помощи, и лишь 20% — возвращаются к трудовой деятельности [18].

АФС характеризуется образованием антител к фосфолипидам, что приводит к развитию тромбозов различной локализации у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Антифосфолипидные антитела включают волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и β₂-гликопротеину-1 [7]. Выявление хотя бы одного класса антифосфолипидных антител при СКВ значительно повышает риск сосудистых тромбозов [19]. АФС ассоциируется с неблагоприятными акушерскими исходами, такими как внутриутробная гибель плода, выкидыши. При СКВ АФС является независимым фактором риска развития ишемического инсульта и снижения общей выживаемости, а также повышает вероятность рецидива тромбозов сосудов [7].

Выживаемость пациентов с СКВ с поражением ЦНС остается предметом активного исследования [20]. В недавно проведенном когортном исследовании, включавшем 8310 пациентов с СКВ, был проанализирован риск развития ишемического и геморрагического инсульта. Исследователи отметили повышенный риск обоих типов инсульта у данной группы пациентов [21, 22]. Продолжительное течение СКВ ассоциируется с ускорением развития атеросклероза и ухудшением реологических свойств крови, что увеличивает риск повторного инсульта.

Особое внимание следует уделить роли гипергомоцистеинемии в развитии инсульта при СКВ. Повышенный уровень гомоцистеина вызывает дисфункцию эндотелия и способствует тромбообразованию [23]. В нашем наблюдении уровень гомоцистеина у пациентки снизился с 11,67 до 5,48 мкмоль/л на фоне комплексной терапии, что может указывать на ее эффективность.

Головные боли при СКВ связывают с токсическим влиянием воспалительных цитокинов на ЦНС [4]. Механизм их действия включает клеточно-опосредованное воспаление, вызванное гиперпродукцией интерлейкинов, что приводит к структурным повреждениям тканей мозга [4]. В нашем наблюдении уровень IL-6 у пациентки был повышен (14,8 пг/мл) и продолжал расти на фоне лечения (37,6 пг/мл), несмотря на прекращение головных болей. Головная боль при СКВ отмечается у каждого 2-го пациента, носит мигренозный характер и плохо поддается лечению обычными анальгетиками [24, 25]. Однако глюкокортикоиды часто приводят к уменьшению боли и нормализации сна, что может быть связано с их влиянием на активность заболевания.

Пацентки с СКВ и антифосфолипидными антителами подвержены повышенному риску неблагоприятных исходов беременности, включая преэклампсию, смерть плода и новорожденного, а также гипотрофию плода. Персонализированный подход, учитывающий генетические, эпигенетические и метаболические особенности пациентов, может значительно повысить эффективность лечения и снизить риск осложнений [26].

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует сложность диагностики и лечения тяжелой неврологической симптоматики, развившейся на фоне активного течения СКВ. Лабораторно-инструментальное обследование позволило выявить другие органные поражения, такие как тромбоз сосудов нижних конечностей, полисегментарная пневмония и вторичный АФС, что ограничивает возможности проведения таргетной терапии и замедляет восстановление.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.