Эффективность и безопасность применения фонтурацетама при астении: систематический обзор и метаанализ

Астенический синдром (АС) — одно из проявлений многих функциональных расстройств и заболеваний как соматического, так и психогенного характера. Данное состояние чаще развивается постепенно и проявляется повышенной утомляемостью и раздражительностью, снижением работоспособности [1—3].

Основными принципами терапии АС являются уменьшение уровня астении и ассоциированных симптомов, повышение дневной активности, улучшение общего состояния и качества жизни пациента. Для этих целей назначают лекарственные средства с психостимулирующим действием. Актитропил (международное непатентованное наименование: фонтурацетам; ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) является ноотропным препаратом (код АТХ: N06BX — Другие психостимуляторы и ноотропные препараты). Режим дозирования, состав действующих веществ, лекарственная форма препарата Актитропил аналогичны таковым референтного препарата фонтурацетама, что доказано исследованием биоэквивалентности. Актитропил характеризуется многофакторным механизмом действия, основу которого составляет нейромодуляция. Актитропил обладает ноотропным, нейропротективным и психостимулирующим эффектами. Стимулирующее действие препарата проявляется в его способности оказывать умеренно выраженный эффект в отношении двигательных реакций, повышения физической работоспособности. Сочетание умеренного психостимулирующего эффекта препарата с анксиолитической активностью способствует улучшению настроения, оказывает аналгезирующее действие, повышая порог болевой чувствительности.

Адаптогенное действие проявляется в повышении устойчивости организма к стрессу в условиях чрезмерных психических и физических нагрузок, при недосыпе, утомлении, гипокинезии и иммобилизации. Актитропил обладает антиамнестическим эффектом и улучшает холинергическую передачу за счет прямого сродства к н-холинорецепторам, оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение головного мозга, обладает нейропротективной активностью, благодаря этому улучшает когнитивные функции.

Механизм нейрохимических эффектов Актитропила заключается в стимуляции метаболических, биоэнергетических и пластических процессов в головном мозге, усилении синтеза белков и фосфолипидов, повышении скорости оборота информационных молекул. При курсовом применении Актитропила не развиваются лекарственная зависимость, толерантность, «синдром отмены», отсутствуют другие серьезные побочные эффекты [4].

Цель исследования — определить эффективность и безопасность Актитропила (фонтурацетам) при астении.

Задачи исследования: оценить эффективность применения фонтурацетама у пациентов с астенией различного генеза (вне зависимости от пола, возраста, степени тяжести заболевания) в рамках лечебного курса (с указанием времени наступления эффекта); оценить дополнительные эффекты фонтурацетама, позволяющие избежать назначения сопутствующей терапии; оценить отдаленные эффекты терапии фонтурацетамом в отношении клинических проявлений астении (с указанием временных промежутков); оценить безопасность применения фонтурацетама у пациентов с астенией различной степени тяжести (вне зависимости от пола, возраста, сопутствующей патологии, вида деятельности пациента, в том числе у пациентов, управляющих транспортными средствами, движущимися механизмами) в рамках лечебного курса и в отдаленном периоде после окончания терапии.

Алгоритм поиска информации проходил согласно положениям для метаанализов (PRISMA) в базах данных PubMed, GoogleScolair, Elibrary и включал использование поисковых запросов и ключевых слов. Ограничений по языку статьи не было. Ключевые слова: «фонтурацетам», «Актитропил», «Фенотропил», «N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидона», «фенилпирацетам», «нанотропил ново», «нооредит», «энтроп», «астения», «астенический синдром», «синдром хронической усталости», «эффекты», «эффективность», «безопасность».

Критерии включения: оригинальные статьи; клинические исследования: рандомизированные/нерандомизированные, когортные/некогортные; исследования «случай-контроль»; пациенты мужского и женского полов старше 18 лет; наличие симптомокомплекса, соответствующего следующим нозологиям: астения функциональная (первичная), органическая (вторичная, или симптоматическая), реактивная; АС; синдром хронической усталости; наличие жалоб астенического характера; применение фонтурацетама для данного клинического состояния.

Критерии невключения: систематизированные обзоры и метаанализы; обзорные статьи; статьи, посвященные результатам исследований на животных.

Последний поиск осуществлялся по базам данных 29.11.2024.

По базам данных было найдено 117 статей, после удаления дубликатов осталось 93. Скрининг (соответствие критериям включения/невключения) прошли 26 статей. Оставшиеся статьи были оценены на риск систематических ошибок (шкалы NOS для нерандомизированных исследований или JADAD для рандомизированных исследований) и риск предвзятости (шкала ROBINS для нерандомизированных исследований или RoB2 для рандомизированных исследований), результат должен был оказаться не выше среднего.

После проверки в метаанализ вошли 11 статей, 15 статей были исключены в связи с высоким риском систематических ошибок и/или риском предвзятости. Блок-схема отбора публикаций представлена на рис. 1.

Рис. 1. Отбор исследований для включения/невключения.

В метаанализе оценивался эффект фонтурацетама в суточной дозе 200 мг, поскольку в данной дозе пациенты получали препарат во всех включенных исследованиях. В статистический анализ не вошли группы пациентов, которые принимали препарат в дозе, отличной от указанной (в 1 исследовании — доза 100 мг/сут, в 1 — доза 400 мг/сут), так как для метаанализа данных по другим дозам было недостаточно.

Статистический анализ. Метаанализ данных проводился с использованием свободного программного обеспечения Open Meta-Analyst и Review Manager 5.4. При обобщении данных отдельных исследований, учитывая значительную статистическую гетерогенность большинства показателей, использовалась модель случайных эффектов. Результаты метаанализа были представлены в виде форест-графика (англ.: forest plot).

В метаанализ вошли 11 исследований, данные по которым представлены в табл. 1. Обращает на себя внимание гетерогенность шкал и опросников, используемых для оценки состояния пациентов и эффективности лечения.

Таблица 1. Характеристика отобранных исследований

После исключения подгрупп сравнения, получавших фонтурацетам в дозе, отличной от 200 мг/сут, или получавших иной препарат, отличный от фонтурацетама, в метаанализ вошли 549 пациентов (средний возраст 45,9 года, 95% ДИ: 38,1—53,7 года), из них 444 прошли курс лечения фонтурацетамом в дозе 200 мг/сут в течение 1 мес. Фокус метаанализа был направлен на АС, однако подсчеты проводились по всем оцениваемым в исследованиях показателям в случае совпадения шкал и/или опросников.

АС в 7 исследованиях оценивался по шкале MFI-20 до и после курса лечения фонтурацетамом (1-й и 30-й дни), в 4 — через 30 дней после окончания курса лечения (60-й день), в 3 — проводилось сравнение с группой контроля.

На рис. 2 представлены результаты оценки выраженности АС до и после лечения препаратом фонтурацетам (на 1-й и 30-й дни). Наблюдается гетерогенность полученных данных (I²=99%, p<0,000001), что может быть обусловлено разными выборками пациентов (с изолированным АС/с вторичным АС на фоне другого заболевания). Однако во всех исследованиях значимо снижался уровень астении (p<0,0001) по шкале MFI-20 после лечения фонтурацетамом — в среднем на 16,3 балла (95% ДИ: 8,8—23,8 балла).

Рис. 2. Сравнение уровня астении по шкале MFI-20 до и после лечения фонтурацетамом, модель случайных эффектов, M±SD.

На рис. 3 представлена динамика АС в отсроченном периоде (на 30-й день после окончания курса лечения), в сравнении с показателями в конце курса лечения. Наблюдалось снижение уровня АС в среднем на 7,86 балла (95% ДИ: –0,15—15,87 балла). Положительный отсроченный эффект был выявлен в 3 из 4 исследований, что объясняет гетерогенность полученных данных (I²=98%, p<0,00001).

Рис. 3. Выраженность астении после курса лечения и спустя 30 дней после окончания лечения препаратом фонтурацетам (60-й день), шкала MFI-20, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

При сравнении динамики АС в исследованиях «случай-контроль» (рис. 4) наблюдалось значимое снижение уровня астении у пациентов, получавших фонтурацетам, в сравнении с группой контроля (p<0,00001), в среднем на 7,79 балла по шкале MFI-20 (95% ДИ 7,56—8,03 балла).

Рис. 4. Выраженность астении в группе больных, получавших фонтурацетам, и контрольной группе, шкала MFI-20, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

Оценка выраженности АС по опроснику САН была полноценно представлена только в 2 исследованиях. Опросник САН обеспечивает возможность оценки самочувствия, активности и настроения (рис. 5—7). Наиболее выраженный эффект был связан с улучшением настроения пациентов: изменение показателя составило 2,41 балла (95% ДИ 0,59—4,22 балла, p<0,01).

Рис. 5. Самочувствие пациентов до и после лечения фонтурацетамом, опросник САН, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

Рис. 6. Активность пациентов до и после лечения фонтурацетамом, опросник САН, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

Рис. 7. Настроение пациентов до и после лечения фонтурацетамом, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

Во всех исследованиях наблюдались положительная динамика и уменьшение выраженности АС на фоне лечения фонтурацетамом (табл. 2).

Таблица 2. Положительные эффекты фонтурацетам

Оценка эмоционального фона проводилась по нескольким опросникам, в том числе по гериатрической шкале депрессии, шкале депрессии Гамильтона (HDRS), шкале самооценки тревоги Спилбергера. В 3 исследованиях уровень тревоги и депрессии у пациентов оценивался по шкале HADS, однако в 1 исследовании результаты в цифрах были представлены только по уровню тревоги (рис. 8, 9).

Рис. 8. Уровень тревоги до и после лечения фонтурацетамом, шкала HADS, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

Рис. 9. Уровень депрессии до и после лечения фонтурацетамом, шкала HADS, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

Было выявлено снижение уровня тревоги (на 4,14 балла по шкале HADS, 95% ДИ 1,2—7,09 балла, p<0,001) и депрессии (на 4,45 балла по шкале HADS, 95% ДИ: 3,59—5,31 балла, p<0,001) у пациентов, получивших курс лечения фонтурацетамом. Выявлена гетерогенность данных (I²>40%, p<0,01). По разным шкалам и опросникам, в 6 исследованиях из 11 было выявлено уменьшение тревоги и/или депрессии (см. табл. 2), в 5 — оценка влияния на эмоциональный фон не проводилась.

При оценке когнитивных функций в исследованиях использовались различные опросники: MMSE, MoCA, БЛД, Шульте, тест запоминания 10 слов. В 5 исследованиях был отмечен положительный эффект препарата на уровень когнитивных функций (см. табл. 2). Гетерогенность использованных инструментов для оценки когнитивных функций не позволила провести метаанализ.

В 2 исследованиях использовалась шкала оценки сна Шпигеля (рис. 10), которая показала улучшение сна у пациентов после курса лечения, однако объема данных было недостаточно для полноценной статистической оценки (p=0,03). В ряде исследований сон оценивался по другим шкалам, гетерогенность использованных инструментов не позволила провести статистическую обработку данных. Повышение качества сна наблюдалось в 3 исследованиях из 11, при этом отмечались некоторое уменьшение его продолжительности, исчезновение дневного сна, повышение качества ночного сна и ощущение бодрости после пробуждения.

Рис. 10. Качество сна до и после лечения фонтурацетамом, шкала Шпигеля, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

В 2 исследованиях оценивались показатели качества жизни по шкале EQoL-5D-3L (рис. 11). Полученные данные указывают на повышение качества жизни после курса лечения фонтурацетамом (p<0,0001). Общее улучшение жизни по разным опросникам и шкалам было выявлено в 3 исследованиях из 11 (табл. 2), в 8 исследованиях этот параметр не оценивался.

Рис. 11. Показатели качества жизни до и после лечения фонтурацетом, шкала EQoL-5D-3L, статистическая модель случайных эффектов (M±SD).

В 2 исследованиях использовалась шкала CGIC для оценки удовлетворенности пациентов лечением (рис. 12). Среднее значение показателя составило 3,717 балла (95% ДИ: 3,597—3,838 балла), что говорит о высокой степени удовлетворенности пациентов лечением. Оцененные в исследованиях положительные эффекты препарата фонтурацетама представлены в табл. 2.

Рис. 12. Форест-график, демонстрирующий обобщенную удовлетворенность пациентов лечением фонтурацетамом, шкала CGIC.

В 10 из 11 исследований проводилась оценка побочных эффектов (табл. 3 и рис. 13). Тяжелых побочных эффектов не наблюдалось, все они носили транзиторный характер (проходили в течение 3—7 дней с момента начала лечения). Синдром отмены не был выявлен ни в одном из исследований.

Таблица 3. Выявленные в исследованиях побочные эффекты применения фонтурацетама

Примечание. * — выбыли из исследования.

Рис. 13. Выявляемость побочных эффектов фонтурацетама, статистическая модель случайных эффектов.

Из 414 пациентов, получавших лечение, преждевременно прервали его 3 (0,7%): 2 — из-за повышенной сексуальной активности, 1 — из-за болей в эпигастрии. Частота побочных эффектов составила 5,5% (95% ДИ: 1,9—9%). Во всех случаях у продолживших лечение пациентов они носили временный характер. Наблюдалась гетерогенность полученных данных (I²=80,1%, p<0,001).

Согласно проведенному метаанализу, выраженность АС достоверно снижалась к 30-му дню лечения фонтурацетамом, который назначался по 200 мг/сут. Данный эффект был отмечен во всех 11 исследованиях. Антиастеническое действие обусловлено эффектами фонтурацетама: препарат восстанавливает баланс нейромедиаторов, увеличивает энергетический потенциал организма, повышает устойчивость к гипоксии и активирует холинергическую передачу [15]. Также наблюдалось продолжающееся уменьшение АС спустя 1 мес после окончания курса лечения (в 3 из 4 исследований). Отсроченный эффект может быть объяснен механизмом нейромодуляции посредством активации метаботропных и ионотропных трансмембранных рецепторов, в частности пресинаптических н-холинорецепторов [15—18].

Влияние на эмоциональный фон было отмечено в 6 исследованиях, хотя из-за гетерогенности использованных шкал провести полноценную статистическую обработку данных не представлялось возможным. Эффект на тревогу и депрессию связан со способностью фонтурацетама влиять на выработку нейромедиаторов катехоламинового ряда — норадреналина, дофамина, серотонина — по принципу нейромодуляции, т.е. соразмерности эффекта наличию и выраженности патологии в этом звене [18].

В 3 исследованиях установлено, что фонтурацетам улучшает процесс засыпания ночью и обеспечивает легкое и комфортное пробуждение утром за счет сокращения потребности в дневном сне. В 5 исследованиях было выявлено положительное влияние на когнитивные функции. Данные эффекты связаны, прежде всего, с регулированием процессов активации и торможения в центральной нервной системе. В отдельных исследованиях сообщалось об уменьшении уровня боли в целом и частоты головной боли в частности, о повышении сексуальной активности. Качество жизни пациентов также повышалось, наблюдалась высокая степень удовлетворенности пациентов лечением. Из 414 пациентов лечение прервали 3 (0,7%). У всех продолживших лечение пациентов побочные эффекты (в среднем наблюдались у 5,5%) регрессировали в течение 1 нед. Синдром отмены не был выявлен ни в одном из исследований. Все это указывает на хорошую переносимость препарата фонтурацетам.

Учитывая гетерогенность шкал и опросников, используемых в исследованиях, провести метаанализ по ряду эффектов не представляется возможным. Требуется больше исследований с однотипными методами оценки для получения статистических данных. Также в ряде исследований не были указаны полноценные данные (средние, ошибки средних, доверительные интервалы), что не позволило включить эти исследования в метаанализ.

Фонтурацетам эффективно уменьшает уровень АС через 1 мес терапии. Дополнительные эффекты фонтурацетама: положительное влияние на эмоциональный фон, сон, когнитивные функции, качество жизни. Наблюдалась высокая удовлетворенность пациентов лечением. В отдельных исследованиях сообщалось об уменьшении уровня боли в целом и частоты головной боли в частности, о повышении сексуальной активности. Через 1 мес после окончания терапии фонтурацетамом наблюдается отсроченный положительный эффект в виде продолжающегося уменьшения АС. Во время лечения фонтурацетамом частота побочных эффектов составила 5,5%. Побочные эффекты были транзиторны и полностью регрессировали в течение 1 нед при продолжении курса лечения. Синдром отмены не был выявлен ни в одном из исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.