Артериальная гипертензия (АГ) остается актуальной проблемой в связи с высокой распространенностью, увеличением доли лиц молодого возраста и риском развития сердечно-сосудистых осложнений [1]. Известно, что головной мозг является органом-мишенью при АГ, так как эндотелиальная дисфункция, развивающаяся у пациентов с АГ, приводит к деструктивным изменениям сосудов головного мозга с вовлечением микроциркуляторного русла, интрацеребральных артерий и глубоких артерий-перфорантов, в результате чего развиваются церебральная ишемия и окислительный стресс, приводящие к характерным повреждениям белого вещества головного мозга [2—4]. Церебральная микроангиопатия выявляется у большинства пациентов с АГ [5]. Изменения в системе микроциркуляции появляются раньше грубых сосудистых расстройств и клинически проявляются когнитивными нарушениями, изменениями в психоэмоциональной сфере и вегетативной дисфункцией [6]. Развитие синдрома вегетативной дисфункции (СВД) также может быть обусловлено дисбалансом механизмов ауторегуляции в вегетативной нервной системе вследствие прогрессирования АГ и атеросклероза [7]. Клиническим проявлением сосудистого поражения головного мозга у пациентов с АГ также является снижение когнитивного статуса и физической активности, что негативно отражается на качестве жизни [5].

Неизбежное прогрессирование когнитивных нарушений у больных АГ, несмотря на применение различных групп гипотензивных препаратов для контроля АД на уровне целевых значений [8, 9], позволило Совету экспертов рекомендовать включение мультимодальных нейроцитопротекторов с антиоксидантным действием в программу комплексного лечения пациентов с АГ [10]. Оригинальный этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) имеет широкий спектр фармакологических эффектов: антиоксидантный, антигипоксантный, мембраностабилизирующий, а также клинических эффектов: ноотропный, антиамнестический, вегетостабилизирующий, противоастенический, противотревожный и др. [11, 12]. Препарат обладает доказанным профилем эффективности и переносимости, что позволяет применять его у больных разных возрастных групп. Согласно результатам рандомизированных клинических исследований, рекомендуется следующая схема последовательной терапии Мексидолом: 200—500 мг/сут внутривенно или внутримышечно в течение 14 дней с последующим переходом на пероральную форму по 250 мг 3 раза/сут в течение 60 дней [13, 14].

Цель исследования — изучить динамику когнитивных функций и вегетативного статуса на последовательной терапии препаратом Мексидол у пациентов трудоспособного возраста с АГ.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное рандомизированное исследование включено 65 пациентов трудоспособного возраста (возраст моложе 50 лет) с АГ I и II стадий: основная группа — 35 пациентов (возраст 43,3±6,1 года, 18 мужчин и 17 женщин); группа сравнения — 30 пациентов (возраст 42,5±5,8 года, 14 мужчин и 16 женщин); группы были сопоставимы по возрасту и полу. Разделение на группы носило случайный характер, от всех пациентов было получено информированное письменное согласие на участие в исследовании.

Все пациенты на протяжении предшествующего года принимали гипотензивные препараты в определенных дозах и комбинациях (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/блокатор рецепторов ангиотензина II в комбинации с блокатором кальциевых каналов или диуретиком) с целью контроля артериального давления (АД). Пациентам основной группы дополнительно к антигипертензивной терапии назначалась последовательная терапия препаратом Мексидол: 250 мг (5 мл)/сут внутривенно в течение 14 дней с дальнейшим переходом на пероральную форму препарата Мексидол ФОРТЕ 250 по 250 мг 3 раза/сут в течение 60 дней. Пациенты группы сравнения получали плановую антигипертензивную терапию без назначения препарата Мексидол.

Критерии включения: наличие АГ с признаками СВД (балл по шкале А.М. Вейна >15), возраст менее 50 лет.

Критерии невключения: транзиторные ишемические атаки, инсульты в анамнезе; острые инфекционные заболевания; обострения хронических соматических заболеваний; онкологические заболевания.

Оценка степени вегетативных расстройств проводилась по шкале А.М. Вейна; самооценка состояния здоровья пациентов — с помощью опросника EQ-5D. Когнитивный статус оценивали с использованием теста Шульте (время выполнения, с). Пациенту последовательно предъявляли 5 таблиц, в клетках которых в случайном порядке были расположены цифры от 1 до 25. Пациент должен максимально быстро показать и назвать в возрастающей последовательности все цифры. Регистрировалось время, затраченное на все 5 таблиц. Оценку памяти проводили с помощью теста на запоминание 10 слов А.Р. Лурия. Эмоциональную сферу исследовали по госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).

Протокол исследования одобрен Независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №140 от 12.12.24). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Статистическиий анализ результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Оценку значимости различий двух средних величин при нормальном распределении осуществляли с помощью t-критерия Стьюдента, при отклонении от нормального распределения использовали критерий Манна—Уитни. Для оценки статистической значимости различий двух или нескольких относительных показателей использован критерий χ² Пирсона. Разница считалась статистически значимой при p<0,05.

Результаты

Пациенты, включенные в исследование, находились на диспансерном наблюдении у врача-терапевта поликлиники, имели приверженность к лечению АГ подобранной контролирующей дозой антигипертензивных препаратов, но предъявляли жалобы на снижение концентрации внимания и умственной трудоспособности. Клиническая характеристика обследованных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

Признаки СВД были выявлены у пациентов обеих групп, исходный уровень вегетативного статуса в баллах был сопоставим, и по опроснику А.М. Вейна составил 21,3±7,2 балла в основной группе; 24,1±8,8 балла — в группе сравнения (p>0,1) (табл. 2). Исходная самооценка состояния здоровья пациентами, согласно опроснику по здоровью EQ-5D, в обеих группах была низкой, большинство пациентов оценили свое состояние здоровья ниже 50 баллов. По окончанию курса последовательной терапии препаратом Мексидол в комбинации с базовой антигипертензивной терапией в группе сравнения статистически значимо уменьшились признаки вегетативных расстройств и повысилась самооценка состояния здоровья (см. табл. 2).

Таблица 2. Динамика СВД и самооценки состояния здоровья у пациентов трудоспособного возраста с АГ, баллы, M±SD

Согласно данным тестирования с использованием шкалы HADS, исходно у большинства пациентов обеих групп уровень тревоги находился субклиническом диапазоне, статистически значимых различий между группами не выявлено (7,3±2,7 vs 7,2±1,6 баллов соответственно, p>0,1) (табл. 3). Через 75 дней последовательной терапии препаратом Мексидол в основной группе пациентов с АГ отмечена статистически значимая положительная динамика по шкалам тревоги и депрессии. В группе сравнения повторное тестирование не выявило достоверных различий по соответствующим шкалам.

Таблица 3. Динамика показателей психоэмоционального состояния у пациентов в зависимости от схемы лечения, баллы, M±SD

При исследовании когнитивного статуса с помощью теста Шульте установлено, что показатели большинства пациентов с АГ укладывались в нормативный интервал (150—250 с), и только у 6 пациентов из основной группы и 4 из группы сравнения они превысили нормативное время. Через 75 дней пациенты с АГ, принимавшие Мексидол по последовательной схеме, улучшили сенсомоторную реакцию, имели статистически значимо лучший результат по времени выполнения теста Шульте в сравнении с исходными показателями (табл. 4). Статистически значимая положительная динамика процесса запоминания, сохранения и воспроизведения 10 слов по тесту А.Р. Лурия, оцененная в баллах, также была зарегистрирована только в основной группе пациентов с АГ по окончании курса лечения Мексидолом (p=0,00001). Результаты аналогичного тестирования у пациентов контрольной группы на фоне антигипертензивной терапии через 75 дней были сопоставимы с исходными показателями (см. табл. 4).

Таблица 4. Динамика показателей когнитивных функций у пациентов в зависимости от схемы лечения, M±SD

Таким образом, включение Мексидола в комплексную терапию АГ у пациентов трудоспособного возраста (младше 50 лет) статистически значимо улучшает когнитивные функции, уменьшает выраженность вегетативных нарушений, тревоги и депрессии, повышает самооценку состояния здоровья. Следует отметить хорошую переносимость схемы последовательной терапии препаратом Мексидол всеми обследованными пациентами с АГ. При применении исследуемого препарата не было отмечено нежелательных межлекарственных взаимодействий Мексидола (парентеральный и пероральный прием) с другими лекарственными средствами, входившими в состав базисной терапии. Нежелательных явлений в ходе исследования не выявлено.

Обсуждение

Выявленная статистически значимая положительная динамика вегетативного статуса, когнитивных функций, психоэмоционального состояния, самооценки состояния здоровья после курса последовательной терапии Мексидолом, вероятно, достигается за счет мультимодального действия этилметилгидроксипиридина сукцината: прямой нейропротекции и регресса изменений в головном мозге, ассоциированных с АГ [12].

В более ранних исследованиях доказана необходимость включения Мексидола в программу реабилитации пациентов с АГ в постинсультном периоде. Авторами обнаружено преобладание положительных результатов в группе пациентов, получавших Мексидол, по сравнению с пациентами, находившимися на базовой антигипертензивной терапии, в виде положительной динамики со стороны когнитивных функций, уменьшения выраженности тревожности, улучшения общего самочувствия. У больных группы сравнения регресс указанных расстройств оказался менее выраженным [7, 15].

Сопоставимые результаты получены и в исследовании Антипенко Е.А. и соавт. [16], в котором пациенты с хронической ишемией мозга в основной группе получали последовательную терапию Мексидолом, а группа сравнения находилась только на базисной терапии антигипертензивными и антиагрегантными препаратами. Для оценки когнитивного статуса, наряду со шкалой MoCA и тестов батареи лобной дисфункции, использовался тест запоминания 10 слов А.Р. Лурия. Обнаруженные статистически значимые различия между пациентами основной группы и группы сравнения по тесту запоминания 10 слов (p<0,05) и в части тревожно-депрессивных расстройств согласуются с полученными нами результатами. Так, статистически значимая положительная динамика обнаружена авторами в основной группе по шкалам HADS-тревога (p<0,001) и HADS-депрессия (p<0,04).

Полученные данные о статистически значимом улучшении когнитивных функций и вегетативного статуса согласуются с результатами исследования МЕМО (международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности последовательной терапии препаратами Мексидол (парентерально по 500 мг/сут в течение 14 дней) и Мексидол ФОРТЕ 250 (перорально по 1 таблетке 250 мг 3 раза/сут на протяжении 2 мес) у пациентов с ХИМ) [13], а также результатами субанализа по эффективности применения препарата Мексидол у пациентов с АГ и без ее наличия [14] и в разных возрастных группах [11]. В группах длительной последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 обнаружен статистически значимый регресс когнитивных нарушений по шкале MoCA на 75-й день терапии в подгруппе пациентов с АГ. Также отмечено прогрессирующее снижение количества баллов по опроснику Вейна среди пациентов с АГ, получавших последовательную терапию препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250, что позволило авторам сделать вывод об уменьшении выраженности вегетативных нарушений на фоне терапии [14].

Результаты субанализа исследования МЕМО у пациентов разных возрастных групп с хронической ишемией головного мозга с когнитивными нарушениями подтвердили более выраженную положительную динамику состояния когнитивных, эмоциональных и двигательных функций, уменьшение тревожности и астении, повышение качества жизни в подгруппах у пациентов 40—60 и 61—75 лет через 75 дней последовательной терапии препаратом Мексидол [11]. Субанализ исследования МЕМО у пациентов с АГ продемонстрировал превосходящую эффективность последовательной терапии препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 в подгруппе пациентов с АГ, в сравнении с пациентами с нормальным уровнем АД, по влиянию на когнитивные функции (динамика баллов по шкале MoCA, тест замены цифровых символов), вегетативные, эмоциональные, астенические и двигательные нарушения (шкала оценки астении MFI-20, шкала тревоги Бека, психологический компонент здоровья по опроснику SF-36, шкала Тинетти). Результаты субанализа исследования МЕМО позволили авторам рекомендовать схему последовательной терапии Мексидолом в комплексном лечении пациентов с АГ и ХИМ в качестве препарата патогенетически обоснованной терапии [14].

Во всех исследованиях, посвященных изучению эффективности и безопасности последовательной терапии препаратом Мексидол, подтвержден хороший профиль переносимости препарата [11, 13, 14, 16].

Заключение

Согласно результатам представленного исследования, проведенного у пациентов с АГ трудоспособного возраста в возрастной группе моложе 50 лет, последовательная терапия препаратами Мексидол и Мексидол ФОРТЕ 250 статистически значимо улучшала эмоциональный фон пациентов, самооценку состояния здоровья, вегетативный статус, когнитивную функцию по сравнению с больными АГ, получавшими только гипотензивную терапию.

Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Векторфарм», спонсор не оказывал влияния на выбор материалов для публикации и интерпретацию результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

The article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Vectorpharm», the sponsor did not influence the choice of data for publication and interpretation of the results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.