Введение
Использование биомаркеров для оценки сердечно-сосудистого риска становится все более актуальным в кардиологической практике, поскольку они могут предоставить ценную информацию о состоянии сердечно-сосудистой системы и помочь в прогнозировании сердечно-сосудистых событий. Такие показатели, как уровни молекул межклеточной адгезии (sVCAM-1), матриксных металлопротеиназ 9-го типа (MMP-9) и растворимого белка подавления онкогенности 2 (sST2), могут отражать активность воспаления в организме, которое лежит в основе повреждения сосудистой стенки [1]. Измерение уровней изучаемых показателей может быть полезным для оценки прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а также для выявления контингента с высоким риском развития этих заболеваний [2]. Это может обеспечить более агрессивное управление факторами риска (ФР) у пациентов с высоким уровнем повреждающих агентов и привести к улучшению клинических исходов [3].
Цель исследования — оценить уровни sVCAM-1, MMP-9, sST2 в зависимости от развития серьезных неблагоприятных событий у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и артериальной гипертензией (АГ), наличием или отсутствием сахарного диабета 2 типа (СД2), перенесших чрескожное коронарное вмешательство, в течение 36 мес.
Материалы и методы
Исследование было открытым проспективным контролируемым нерандомизированным и проведено в два этапа:
— госпитальный этап — от момента поступления в стационар по поводу верифицированного инфаркта миокарда (ИМ) 1-го или 2-го типа согласно четвертому универсальному определению ИМ [4];
— амбулаторный этап — пациенты приглашались на повторные визиты через 12 и 36 мес после выписки из стационара.
Пациенты разделены на 2 группы.
В 1-ю группу включены 69 больных ИМпST и АГ. Медиана возраста 61 [55; 66] год: 47 (68,1%) мужчин, медиана возраста 60 [54; 66] лет, 22 (31,9%) женщины, медиана возраста 61 [59; 69] год.
Во 2-ю группу включены 67 больных ИМпST + АГ + СД2. Медиана возраста 61 [55; 66] год: 51 (76,1%) мужчина, медиана возраста 61 [56; 65] год, 16 (23,9%) женщин, медиана возраста 60 [54; 69] лет.
Медикаментозное лечение пациентов проводилось согласно отечественным рекомендациям по диагностике и лечению больных ИМпST. Сахароснижающую терапию проводили на основе текущих клинических рекомендаций: при стойкой гликемии >10 ммоль/л показана инсулинотерапия, наличие острого ИМ (ОИМ) не являлось обязательным показанием к переводу на инсулинотерапию [5, 6].
На 2-й день госпитализации выполняли исследование уровней sVCAM-1, MMP-9 и sST2 методом твердофазного иммуноферментного анализа.
На протяжении 36 мес отслеживали наличие следующих событий: повторного острого коронарного синдрома (ОКС), развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и смертельного исхода, в случае наличия событий фиксировали комбинированную конечную точку (MACE).
Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием электронных таблиц Excel и пакета статистических программ Statistica 10 («StatSoft Inc.», США).
Результаты
В период наблюдения умерли 10 (14,5%) пациентов 1-й группы. В остром периоде ИМ летальных исходов не было, за первые 12 мес и вплоть до 36-го месяца наблюдения отмечено равное количество летальных исходов (табл. 1).
Таблица 1. Сердечно-сосудистые события у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на протяжении 36 мес наблюдения
| Показатель | 1-я группа (n=69) ИМпST + АГ | 2-я группа (n=67) ИМпST + АГ + СД2 | p | ||
| n (%) | всего | n (%) | всего | ||
| Умер в остром периоде ИМ | 0 (0,0) | 69 | 6 (9,0) | 67 | 0,013 |
| Умер в течение 12 мес после выписки из стационара | 5 (7,3) | 69 | 5 (8,2) | 61 | 1 |
| Умер в течение 12—36 мес | 5 (7,8) | 64 | 4 (7,1) | 56 | 1,0 |
| ОНМК в течение 12 мес | 2 (2,9) | 69 | 7 (11,5) | 61 | 0,082 |
| ОНМК в течение 12—36 мес | 7 (10,9) | 64 | 4 (7,1) | 56 | 0,54 |
| Повторный ОКС в течение 12 мес | 7 (10,1) | 69 | 13 (21,3) | 61 | 0,89 |
| Повторный ОКС в течение 12—36 мес | 7 (10,9) | 64 | 7 (12,5) | 56 | 1,0 |
| MACE в остром периоде ИМ | 0 (0,0) | 69 | 6 (9,0) | 67 | 0,013 |
| MACE в течение 12 мес | 12 (17,4) | 69 | 20 (32,8) | 61 | 0,042 |
| MACE в течение 12—36 мес | 10 (17,5) | 57 | 7 (17,1) | 41 | 0,95 |
Примечание. p — статистическая значимость различий между частотами в 1-й и 2-й группах, критерий χ2 и точный двусторонний критерий Фишера. ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ОКС — острый коронарный синдром; ИМ — инфаркт миокарда. Здесь и в табл. 2: ИМпST — острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST; СД2 — сахарный диабет 2 типа; АГ — артериальная гипертензия; MACE — комбинированная конечная точка.
На госпитальном этапе умерли 6 (9%) пациентов 2-й группы, что статистически значимо больше, чем в 1-й группе, далее число умерших не различалось в зависимости от временного периода наблюдения и было сопоставимо между группами.
Зарегистрировано ОНМК у 20 пациентов, в том числе у 9 с ИМпST + АГ и у 11 с ИМпST + АГ + СД2, без статистически значимой разницы между группами. Повторный ОКС наблюдался в 20 случаях за весь период наблюдения. Число пациентов с ОКС было сопоставимо в группах и в периодах наблюдения.
На госпитальном этапе в 1-й группе MACE не регистрировалась, во 2-й группе MACE регистрировалась у 6 (9,0%) пациентов (p=0,013). За последующий период наблюдения зарегистрировано 39 MACE (p=0,95). Значения показателей в зависимости от наличия или отсутствия MACE в группах наблюдения на этапах исследования представлены в табл. 2.
Таблица 2. Показатели биомаркеров sVCAM-1, MMP-9 и sST2 у пациентов на этапах исследования в зависимости от наличия или отсутствия комбинированной конечной точки
| Госпитальный этап | |||||
| Показатель | 1-я группа ИМпST + АГ + СД2 MACE нет (n=61) | 2-я группа ИМпST + АГ + СД2 MACE есть (n=6) | p | ||
| ММП-9, нг/мл | 325 [147; 505] | 673 [421; 1004] | 0,037 | ||
| sVCAM-1, нг/мл | 986 [764; 1437] | 1642 [1528; 1775] | 0,035 | ||
| sST2, нг/мл | 60,8 [47,6; 69,3] | 71,4 [55,8; 74,5] | 0,185 | ||
| Период наблюдения в течение 12 мес после госпитального этапа | |||||
| Показатель | 1-я группа ИМпST + АГ (n=69) | 2-я группа ИМпST + АГ + СД2 (n=61) | |||
| MACE нет | MACE есть | MACE нет | MACE есть | ||
| ММП-9, нг/мл | 315 [200; 334] | 146 [119; 328] | 398 [299; 670] | 316 [147; 407] | |
| n | 52 | 17 | 46 | 15 | |
| p | 0,26 | 0,097 | |||
| sVCAM-1, нг/мл | 1061 [859; 1315] | 965 [861; 1169] | 986 [749; 1467] | 1364 [765; 1634] | |
| n | 47 | 17 | 51 | 15 | |
| p | 0,31 | 0,102 | |||
| sST2, нг/мл | 57,5 [48,9; 69,3] | 68,1 [63,2; 74,5] | 55,7 [47,2; 64,9] | 69,3 [62,5; 76,4] | |
| n | 47 | 17 | 51 | 15 | |
| p | 0,00085 | 0,0076 | |||
| Период наблюдения с 12-го по 36-й месяц | |||||
| Показатель | 1-я группа ИМпST + АГ (n=64) | 2-я группа ИМпST + АГ + СД2 (n=56) | |||
| MACE нет | MACE есть | MACE нет | MACE есть | ||
| ММП-9, нг/мл | 103 [85,5; 134] | 112 [96,5; 126] | 119 [82,5; 157] | 173 [128; 303] | |
| n | 37 | 10 | 44 | 7 | |
| p | 0,68 | 0,055 | |||
| sVCAM-1, нг/мл | 1394 [957; 1657] | 1276 [1164; 1569] | 1262 [946; 1535] | 1243 [1057; 1437] | |
| n | 37 | 10 | 44 | 7 | |
| p | 0,84 | 0,90 | |||
| sST2, нг/мл | 55,0 [49,3; 63,0] | 63,0 [49,9; 71,2] | 52,5 [45,1; 64,9] | 60,1 [51,4; 73,3] | |
| n | 37 | 10 | 44 | 7 | |
| p | 0,065 | 0,11 | |||
Примечание. Данные представлены в виде Me [Q1; Q3]. p — статистическая значимость различий в группах при наличии и отсутствии комбинированных конечных точек, критерий Манна—Уитни. sVCAM-1 — молекулы адгезии 1-го типа; MMP-9 — матриксная металлопротеиназа 9-го типа; sST2 — растворимый белок подавления онкогенности 2.
Пациенты 2-й группы статистически значимо различались по уровню MMP-9 в зависимости от наличия или отсутствия летального исхода. Уровень sVCAM-1 также был повышен у пациентов с зарегистрированной MACE. Статически значимых различий по уровню sST2 на госпитальном этапе между пациентами 2-й группы в зависимости от наличия или отсутствия конечных точек не было.
При анализе уровней MMP-9, sST2 и sVCAM-1 на амбулаторном этапе спустя 12 мес после госпитализации в зависимости от наличия MACE статистически значимые внутригрупповые различия выявлены только по уровню sST2. По уровням показателей MMP-9 и sVCAM-1 статистически значимых различий не было. Группы были сопоставимы по уровням MMP-9, sVCAM-1 и sST2 вне зависимости от наличия СД2 и сердечно-сосудистых событий, внутригрупповых различий по наличию или отсутствию MACE не было.
На госпитальном этапе у пациентов с сердечно-сосудистыми событиями были повышены уровни MMP-9 и sVCAM-1, на амбулаторном этапе через 12 мес при наличии MACE был повышен уровень sST2, а через 36 мес разница в значениях нивелировалась.
Обсуждение
В качестве возможных предикторов исходов в нашем исследовании рассматривались значения биомаркеров sVCAM-1, sST2, MMP-9.
Роль MMP в настоящее время активно изучается в качестве предикторов неблагоприятных событий у больных с ОИМ. В исследовании AtheroGene выявлено, что MMP-9 является независимым предиктором сердечно-сосудистых событий и смерти [7]. Уровень MMP-9 зависит от объема атеросклеротического поражения коронарного русла, что дает основание использовать MMP-9 в качестве маркера острой фазы разрыва бляшки. В исследованиях показано, что MMP участвуют в дестабилизации атеросклеротической бляшки с последующим ее тромбозом [8]. Обсуждается роль повышенной экспрессии MMP-9 в развитии фатальных и нефатальных событий в течение 12 мес после перенесенного ИМ [9]. Так, исследователи, включив в свою работу 1127 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и наблюдая за ними 4 года, обнаружили, что концентрация MMP-9 была значительно выше у пациентов с фатальными сердечно-сосудистыми событиями (ОШ=1,4; p<0,0001) [10, 11].
В более поздних исследованиях, проводимых E. Armstrong и соавт. [12] и C. Nagesh и соавт. [13], продемонстрирована роль MMP как независимого предиктора смерти от болезней системы кровообращения в краткосрочном периоде ОИМ, причем независимо от уровня тропонина (любого вида T, I, C). Полученные нами данные, а именно то, что при наличии летального исхода на госпитальном этапе у пациентов с ИМпST и СД2 был статистически значимо выше уровень MMP-9 по сравнению с пациентами без летального исхода, не противоречат описанным результатам.
Установлено, что повышение уровня sVCAM-1 у практически здоровых людей связано с высоким риском развития острого ИМ и ОКС. Одновременно sVCAM-1 является индикатором метаболических нарушений, повреждения эндотелия гипергликемией. Активация провоспалительных систем способствует нарушению сосудистой активности эндотелия и прогрессированию атеросклеротического процесса [14, 15]. Исследование MONICA/KORA показало, что уровни sVCAM-1 в сыворотке крови выше у пациентов с СД2, чем у здоровых пациентов контрольной группы, а уровни sVCAM-1 в сыворотке крови были выше у пациентов с СД2 и ССЗ по сравнению с пациентами с СД2 без ССЗ [16]. В нашем исследовании также получено, что у пациентов с СД2 при наличии MACE был более высокий уровень sVCAM-1 в сыворотке крови, причем данная тенденция прослеживалась только на госпитальном этапе, что можно объяснить наиболее агрессивными процессами повреждения эндотелия и активацией провоспалительных систем в остром периоде ИМ у пациентов данной когорты. В дальнейшем все пациенты имели сопоставимый уровень sVCAM-1, что свидетельствует о сопоставимых нарушениях сосудистой активности эндотелия.
Известно, что sST2 входит в семейство интерлейкина-1 и имеет экстракардиальное происхождение, при растяжении миокарда и механической нагрузке циркулирующая форма sST2 экспрессируется тканями сердца и является маркером ишемического повреждения [17]. Оценка уровня sST2 позволяет прогнозировать обратное ремоделирование левого желудочка у пациентов с систолической сердечной недостаточностью, а концентрация sST2 тесно связана с повторной госпитализацией по поводу ухудшения сердечной недостаточности и сердечной смертью [18]. Подтверждена связь между повышенным уровнем sST2 и уровнем смертности, сделаны выводы о возможности использовать уровень sST2 как предиктор высокого риска смерти [19]. Во многих работах показано его участие в формировании эндотелиальной дисфункции и миокардиального стресса, в частности в условиях коморбидности и персистирования воспаления на фоне метаболических нарушений. К состояниям, потенциально влияющим на уровень sST2, относят ожирение, СД2, ИБС [20].
При изучении уровня sST2 в нашем исследовании получено, что, независимо от наличия СД2, у пациентов обеих групп уровень sST2 был статистически значимо выше при наличии MACE, чем у пациентов с отсутствием сердечно-сосудистых событий.
В обзоре Л.В. Хороших и соавт. по изучению прогностической значимости sST2 при ОКС показано, что такие переменные, как пол, возраст, индекс массы тела, скорость клубочковой фильтрации, коморбидная патология, практически не влияют на уровень sST2, что делает его достаточно стабильным маркером в прогностическом плане [1]. Именно этим фактом обусловлено отсутствие различий в уровне данного фактора в зависимости от наличия СД2 у наших пациентов с комбинированной конечной точкой.
Заключение
На госпитальном этапе отмечено статистически значимо больше смертей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, также у данных пациентов чаще регистрировали комбинированные конечные точки на амбулаторном этапе через 12 мес после индексного события, далее различия между группами стирались. Уровни молекул межклеточной адгезии и матриксных металлопротеиназ 9-го типа были статистически значимо выше у пациентов с летальным исходом на госпитальном этапе. Таким образом, пациентам с сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией и перенесенным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST требуется пристальное внимание в 1-й год после сердечно-сосудистой катастрофы с целью строгого контроля гликемии, факторов риска и комплаенса в связи с максимальным количеством неблагоприятных исходов в этот период.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Хаишева Л.А., Дроботя Н.В.; сбор и обработка материала — Суроедов В.А.; статистический анализ данных — Бендиберин И.С.; написание текста — Пироженко А.А., Хаишева Л.А.; научное редактирование — Хаишева Л.А., Дроботя Н.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution: study design and concept — Khaisheva L.A., Drobotya N.V.; data collection and processing — Suroedov V.A.; statistical analysis — Bendiberin I.S.; text writing — Pirozhenko A.A., Khaisheva L.A.; scientific editing — Khaisheva L.A., Drobotya N.V.