Депрессия является сложным психопатологическим конструктом, в связи с чем психофармакотерапия этого состояния, будучи эффективной в отношении ведущих симптомов, может оказывать негативное действие на второстепенные компоненты клинической картины.

Терапия депрессий в каждом конкретном случае остается сложной задачей, несмотря на наличие большого количества средств с доказанной в многоцентровых и мета-аналитических исследованиях эффективностью. Возможно, это связано с тем, что главной точкой, определяющей положительный эффект терапии, является только депрессивный синдром, измеренный психометрическим способом. Большинство исследований доказывает эффективность антидепрессантов именно таким способом и в условиях монотерапии [1, 2]. Если речь заходит об аугментации терапии, то имеется в виду ситуация либо неполного терапевтического ответа [3], либо резистентных состояний [4]. Однако в последние годы исследователи обращают внимание на другие аспекты депрессий, расценивая их как также важные терапевтические мишени. Примером этому являются когнитивные нарушения у таких больных [5—7]. В обзоре J. Vanek и соавт. [8] рассматривается вопрос об особых случаях сочетания депрессивных, тревожных и когнитивных нарушений у больных с апноэ. Исследователи указывают на специфические нарушения когнитивного функционирования, характерные для таких пациентов, которые заключаются в ухудшении внимания, рабочей памяти, исполнительных функций при сохранности вербальной функции и психомоторной скорости. В работе A. Czerwińska и соавт. [9] также исследуется нарушение когнитивного функционирования при депрессивном синдроме. Авторы приводят аргументы в пользу того, что когнитивные нарушения могут сохраняться и после редукции депрессивных симптомов, снижая как социальное функционирование, так и качество жизни больных, а также ухудшая прогноз течения заболевания. Кроме того, они обращают внимание на противоречивые данные об эффектах антидепрессивной терапии на показатели когнитивного функционирования у больных с удовлетворительным ответом в отношении аффективного симптомокомплекса. A. Nagane и соавт. [10] показали, что у пациентов с депрессией отмечается снижение когнитивного функционирования по сравнению с контрольной группой. Более того, больные, получавшие антидепрессивную терапию в ремиссии, показывали более низкий уровень когнитивного функционирования, чем пациенты, не получавшие терапии, но также на момент обследования не имеющие депрессивных симптомов. Авторы обнаружили, что последняя группа пациентов не отличалась по показателям когнитивного функционирования от здоровых добровольцев. Помимо когнитивного функционирования в целом, у больных с депрессивными нарушениями были выявлены особенности социальной когниции. В исследовании S. Senna и соавт. [11] обнаружилось, что нарушение этого аспекта когниции было связано с повышенным риском суициадального или самоповреждающего поведения. Другое исследование показало и обратное — дефицит социальной когниции оказался связан с повышенным риском развития депрессивных нарушений в будущем [12]. Некоторые исследователи в качестве важной цели будущих исследований определяют связь нарушений социальной когниции, клинических признаков и качества жизни. В исследовании U. Tekin и соавт. [13] было получено два важных результата, отчасти противоречащих полученным в некоторых других исследованиях: тесты на социальную когницию исследуемые пациенты выполняли не хуже, чем контрольная группа, а также показатели этих тестов не были связаны с какими-либо клиническими проявлениями депрессии. Это исследование было проведено с участием пациентов подросткового возраста с первым эпизодом депрессии. Можно предположить, что нарушение социальной когниции формируется с течением заболевания. Известно, что многие антидепрессанты обладают центральным холинолитическим действием, которое может негативно сказываться на когнитивном функционировании пациентов [14]. Некоторые авторы высказывают предположение, что этот эффект может обусловливать различные реакции на антидепрессивную терапию в разных исследованиях [15, 16].

Таким образом, проблема положительного и отрицательного влияния психофармакотерапии на различные аспекты психопатологического состояния и когнитивного функционирования больных с депрессивным синдромом остается неясной.

Цель настоящего исследования — оценка влияния общей психофармакологической нагрузки, которые больные получали в условиях рутинной клинической практики, как на клиническую картину, так и на уровень когнитивного функционирования, а также на такой элемент социальной когниции, как атрибуция эмоций в социальном контексте.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе дневного стационара психоневрологического диспансера №16 филиал ГБУЗ «ПКБ №4 ДЗМ».

Обследованы 36 пациентов обоих полов (17 (47%) женщин и 19 мужчин), поступивших на лечение в дневной стационар, у которых лечащим врачом диагностировался депрессивный синдром в рамках непсихотических форм аффективных расстройств. Средний возраст составил 31±16,8 года.

Критерии включения: возраст от 18 до 70 лет; наличие при поступлении тревожно-депрессивной симптоматики в качестве определяющей клиническую картину расстройства, которое возникло в рамках любого расстройства аффективного круга (F41, F43, F45, F48, F32, F31, F3) и требовало назначения психофармакотерапии.

Критерии невключения: отказ или невозможность выполнять тесты.

Назначение психофармакотерапии осуществлялось лечащим врачом. Больные обследовались в период становления ремиссии после депрессивного эпизода при условии, что они получали стабильную терапевтическую схему не менее 2 нед. Психометрическая оценка состояния и тестирование осуществлялись исследователями, прошедшими специальный тренинг для использования соответствующих инструментов.

Для психометрической оценки депрессии и тревоги были использованы два классических психометрических инструмента — шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D) [17] и шкала Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A) [18]. Чем больше был балл при оценке симптома, тем более выраженным был симптом. Для исследования когнитивных нарушений использовалась батарея Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) [19]. Хотя батарея создана для оценки когнитивной дисфункции при шизофрении, она была использована, так как все тесты были взяты из общей и дифференциальной психологии и охватывали основные домены когнитивных функций: вербальную и рабочую память, моторные функции, вербальную беглость, скорость обработки информации и проблемно-решающее поведение (регуляторные функции). Именно эти аспекты когнитивного функционирования представляли интерес. Кроме того, методика имеет российские нормы [19] и была апробирована на пациентах с пограничными психическими расстройствами (соматоформные расстройства) [20]. Чем больше был балл, полученный больным при тестировании, тем лучше было его когнитивное функционирование.

Для оценки особенности атрибуции эмоций в социальном контексте была использована авторская методика — тест атрибуции эмоций (ТАЭ), который позволял оценивать как общую адекватность атрибуции эмоций в социальном контексте, так и два ее компонента: эмоциональный и когнитивный. Чем больше был показатель теста, тем более адекватной была оценка социальной атрибуции [21]. Для оценки психофармакологической нагрузки были рассчитаны эквиваленты: для антидепрессантов — флуоксетиновый эквивалент [22], для антипсихотических препаратов — хлорпромазиновый эквивалент [23, 24], нормотимические эквиваленты — для нормотимиков, для транквилизаторов — алпразоламовый эквивалент, также оценивалась холинолитическая нагрузка [25].

Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ, разрешение этического комитета от 21.11.2022, протокол №914. Все участники исследования подписали информированное согласие.

Статистический анализ. Количественные показатели представлены в виде средних значений и стандартных отклонений. Сравнительный анализ количественных показателей с ненормальным распределением проводился с использованием непараметрического U-критерия Манна—Уитни. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Уровень значимости был установлен на уровне 0,05. Статистический анализ выполнен в программе Statistica 6.0.

Результаты

Возраст начала заболевания в среднем был 26±13,2 года, длительность заболевания в среднем равнялась 5,6±9,4 года. Среди всей группы больных не было ни одного случая инвалидности. Уровень образования равнялся 13±1,9 года. Семнадцать (47%) пациентов имели постоянную работу с полным рабочим днем. Включенные в исследование больные получали стабильную терапию не менее 2 нед и находились по оценке лечащего врача в периоде становления ремиссии после перенесенного депрессивного эпизода в рамках указанных нозологических категорий. В табл. 1 представлены психометрические показатели и показатели когнитивных тестов в момент обследования.

Таблица 1. Результаты психометрической оценки и когнитивного тестирования

В целом группа характеризовалась легкой выраженностью тревожных и депрессивных расстройств, а также отсутствием нарушения познавательных функций. Общие баллы по шкалам тревоги и депрессии коррелировали между собой (r=0,71). По общему баллу HAM-A 4 человека имели среднюю степень тяжести тревоги (по шкале Гамильтона для тревоги выше 17 баллов). По шкале HAM-D умеренную выраженность депрессии имели 10 больных (более 13 баллов). Те пациенты, которые имели умеренный уровень тревоги, обнаруживали и умеренную выраженность депрессии.

Психофармакологическая нагрузка определялась следующими особенностями. Все пациенты, за исключением 2, получали антидепрессанты. Антипсихотики получали 10 (28%) пациентов, нормотимики — 6 (17%), бензодиазепиновые транквилизаторы — 8 (22%), гистаминергические седативные средства — 15 (42%). Монотерапию получали только 2 пациента: 1 — антидепрессант (пароксетин), 1 — бензодиазепиновый транквилизатор (бромдигидрофенилбензодиазепин).

Уровень холинолитической нагрузки был низким (<3 или отсутствовал) у 20 (56%) пациентов и умеренно высоким (≥3) у 16 (44%). В табл. 2 представлены показатели психофармакологической нагрузки по разным фармакологическим группам в эквивалентных дозах.

Таблица 2. Психофармакологическая нагрузка в эквивалентных дозах

Средние по группе показатели шкал HAM-A и HAM-D свидетельствуют в пользу того, что проводимая терапия была эффективной.

В среднем по группе больные показывали нормальный уровень когнитивного функционирования. Корреляций с полом, возрастом, образованием или общим баллом по шкалам Гамильтона не обнаружилось. У 12 (33%) пациентов этот уровень был ниже нормы. Эти пациенты не отличались от группы в целом по клиническим или демографическим показателям. По показателям психофармакологической нагрузки эти больные отличались от общей группы только несколько более высоким показателем хлорпромазинового эквивалента (200 мг против 151 мг в общей группе).

Анализ связи клинических и когнитивных показателей, а также психофармакологической нагрузки

В табл. 3 и 4 представлены данные корреляционного анализа между показателями тестирования, психофармакологической нагрузки и психометрической оценкой.

Таблица 3. Влияние когнитивных показателей на показатели психометрических тестов

Таблица 4. Влияние показателей психофармакологической нагрузки на когнитивные и психометрические показатели

При анализе влияния психофармакологической нагрузки на клинические и когнитивные показатели обнаружилось следующее (см. табл. 4).

Какой-либо связи между величиной антидепрессивной нагрузки и клиническими показателями или показателями когнитивного функционирования не обнаружилось.

Холинолитическая нагрузка не влияла на показатели когнитивных тестов. Пациенты с умеренно высокой и низкой холинолитической нагрузкой различались между собой по клиническим проявлениям: мочеполовым симптомам (p=0,01) (мочеполовые симптомы вообще не встречались в группе с высокой нагрузкой), депрессивному настроению (p=0,03) (при низкой нагрузке депрессивное настроение было более выражено).

Так как комбинация антидепрессантов и антипсихотиков оценивалась как 1, а отсутствие антипсихотиков в схеме — как 2, связь показателей указывает на то, что при приеме комбинированной терапии показатели перечисленных когнитивных тестов были лучше и общая оценка когнитивного функционирования была выше.

Обсуждение

Установлено, что, несмотря на отсутствие признаков резистентности или психотических симптомов у включенных в исследование больных, лечащие врачи крайне редко достигали желаемого результата при применении монотерапии антидепрессантами. В подавляющем большинстве случаев хороший терапевтический ответ получался при использовании комбинированной терапии.

Наиболее часто необходимо было использовать седативное средство с антигистаминовым механизмом действия, так как, по-видимому, несмотря на достаточно высокую дозу антидепрессантов, адекватной коррекции некоторого напряжения и нарушений сна достичь не удавалось. Дозы таких дополнительных препаратов, как антипсихотики и нормотимики, оказались достаточными, хотя были ниже, чем средние терапевтические.

Нарушений когнитивного функционирования больных на получаемой терапии не обнаружилось.

Обращает на себя внимание, что тест ТЭА, выявляющий нарушение идентификации эмоционального состояния в процессе социального взаимодействия, показал более низкую в сравнении со здоровыми способность этих пациентов атрибутировать эмоции. Хуже больные справлялись и с эмоциональной оценкой участников социального взаимодействия, в то время как понимание контекста взаимодействия (когнитивный компонент) было сохранным. У людей с выраженной тревожно-депрессивной симптоматикой нередко наблюдается характерная гиперфиксация на деталях окружения и эмоциях собеседников, особенно в социальном взаимодействии, что связано с особенностями функционирования префронтальной коры и ее взаимодействия с миндалевидным телом [26]. Несмотря на то что современные фармакологические средства эффективно снижают физиологические проявления тревоги, они не устраняют предрасположенность к усиленному фокусированию на потенциальных угрозах.

При исследовании связи клинических, когнитивных показателей и показателей оценки эмоционального состояния в ситуации социального взаимодействия установлено, что общий балл по обеим психометрическим шкалам не коррелировал ни с композитным баллом когнитивных тестов, ни с показателями теста ТЭА.

Обнаружилось, что у исследуемой категории больных связи имеют только отдельные показатели клинического состояния и отдельные показатели когнитивных тестов, причем это влияние было в некоторых случаях разнонаправленно. Так, например, рабочая память была лучше у тех пациентов, у которых психическая тревога была несколько больше, при учете того, что она была выражена у всех больных незначительно. Бессонница имела негативное влияние на такой аспект рабочей памяти, который исследовался при помощи теста «последовательность чисел», а соматический аспект тревоги — напротив, позитивное. Различные аспекты психического состояния по-разному взаимно влияли на скорость когнитивных процессов: если соматические проявления тревоги, включая вегетативную дисфункцию, оказывали негативное влияние, то ипохондрические симптомы, напротив, были связаны с ускорением когнитивных процессов. Только негативное влияние было обнаружено между клиническими проявлениями и тестом «шифровка», отражающим состояние внимания пациентов. Наиболее единообразные связи были выявлены между клиническими симптомами и показателями теста ТЭА: несколько повышенный уровень тревоги улучшал восприятие эмоционального состояния при социальном взаимодействии. Только повышенное чувство вины негативно сказывалось на показателе когнитивного компонента теста ТЭА. Таким образом, некоторые из остаточных элементов клинической картины депрессивного эпизода у больных, находящихся на этапе становления ремиссии, не оказывают, по крайней мере, негативного воздействия на большинство из аспектов когнитивного функционирования, а возможно, имеют и некоторое адаптивное значение.

Интересно, что довольно высокая доза ведущей, антидепрессивной, терапии вообще не имела связей с какими-либо клиническими или когнитивными параметрами, как бы в равной степени оказывая влияние на все проявления, которые учитывались в этом исследовании. Использование низких доз антипсихотиков и нормотимиков снижало многие клинические проявления и не оказывало негативного влияния на когнитивное функционирование больных, а низкие дозы бензодиазепиновых транквилизаторов улучшали некоторые аспекты когнитивного функционирования. Положительным оказалось и влияние комбинации антидепрессантов и антипсихотиков на показатели когнитивных тестов. Таким образом, установлено, что сбалансированная комбинация небольших доз препаратов других групп и довольно высоких доз антидепрессивной терапии оказывала многостороннее положительное влияние на различные аспекты состояния пациентов.

В доступных исследованиях комбинированная терапия депрессий по большей части рассматривается в рамках стратегии аугментации в случаях резистентности [27, 28].

G. Vázquez и соавт. [27] показали, что многие из современных антипсихотиков, таких как рисперидон, зипразидон, арипипразол, кветиапин, карипразин, брекспипразол, могут оказывать дополнительный положительный эффект при присоединении их к антидепрессивной терапии.

При этом часть исследователей, соглашаясь с эффективностью этой терапевтической стратегии, призывали относиться к использованию антипсихотиков в этих случаях с осторожностью, привлекая внимание к нарастанию случаев побочных эффектов, таких как акатизия, седация, метаболические нарушения, а также к тому, что такая стратегия не приводит к улучшению качества жизни или уровня функционирования [29].

В обширном исследовании M. Sinyor и соавт. [30] изучали эффективность различных терапевтических стратегий и не обнаружили различий в эффективности моно- и комбинированной фармакотерапии, включая и комбинацию антидепрессантов с литием.

Неожиданным результатом исследования оказалось влияние холинолитической нагрузки у включенных в исследование больных. В отличие от ожидаемого, более высокая холинолитическая нагрузка была ассоциирована с лучшими результатами некоторых психометрических шкал, при этом ни по одному показателю не было обнаружено негативной связи. При этом эти результаты согласуются с представлением некоторых исследователей о гиперактивности холинрегической системы при депрессии [31] и данными, которые были получены исследователями, об эффектах скополамина, антагониста м-холинергических рецепторов, указывающими на быстрый антидепрессивный эффект этого агента [32].

Нужно отметить, что в данном случае речь идет о том антихолинергическом эффекте, который обусловлен особенностями рецепторного профиля антидепрессантов и антипсихотиков, но не таких холинолитиков, как бипериден и тригексифенидил. Ни один из пациентов не получал этих препаратов.

При этом интересно отметить, что связь холинолитической нагрузки и показателей теста ТЭА формировалась обратным образом: больные с более высокой нагрузкой хуже оценивали эмоции в социальном контексте. Этот результат пока не находит объяснения и требует дальнейших исследований.

Ограничение исследования

В исследование было включено относительно небольшое число пациентов в одном лечебном учреждении. Несмотря на то что все пациенты находились в состоянии становления ремиссии после перенесенного депрессивного эпизода, часть из них имели признаки депрессии умеренной степени выраженности. С диагностической точки зрения включенная в исследование популяция больных разнообразна, хотя все диагнозы соответствуют определению эмоциональных нарушений. Хотя статистический анализ не показал значимого влияния возраста на изучаемые показатели, нужно отметить, что возрастное разнообразие также было характерно для данной выборки.

Используемые методики хоть и валидны, но не дают полной картины социальной когниции, особенно в реальных социальных ситуациях.

Заключение

В рутинной клинической практике в условиях дневного стационара психофармакотерапевтическим воздействием удается достичь многообразных эффектов у пациентов в период становления ремиссии после перенесенного депрессивного эпизода. Эффекты достигались в отношении не только психопатологических расстройств, но и когнитивного функционирования. Комбинация относительно высоких доз антидепрессантов с субтерапевтическими дозами антипсихотиков оказывала наиболее многоплановый эффект. Умеренная холинолитическая нагрузка не влияла негативно на когнитивное функционирование пациентов, однако снижала их социальную когницию в аспекте атрибуции эмоций в условиях социального взаимодействия.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.