Патогенетические связи гипогонадизма и депрессии у мужчин

По данным ВОЗ, депрессией в мире страдают около 5% взрослого населения земли (280 млн), и по прогнозам к 2025 г. данное заболевание может выйти на третье место после ожирения и диабета. Депрессия как заболевание имеет сложную синдромальную структуру, включающую аффективные, когнитивные, вегетативные, соматические и другие компоненты. Довольно часто в симптоматике депрессий у пациентов отмечаются симптомы сексуальных нарушений: снижение либидо, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции и оргазма. Эти симптомы могут развиться на фоне депрессии или предшествовать ей. В ряде случаев сексуальные дисфункции сопровождаются снижением концентрации тестостерона, в связи с чем депрессивные расстройства рассматриваются как одна из возможных причин для развития мужского функционального гипогонадизма [1]. Также можно предположить, что и гипогонадизм, который характеризуется специфической симптоматикой, связанной с сексуальными дисфункциями, и неспецифической — в виде повышенной утомляемости, раздражительности, нарушений сна, снижения жизненной энергии, изменений настроения, когнитивных нарушений, может служить предиспозицией для развития расстройств депрессивного спектра [2, 3].

Был проведен поиск научных статей по базам данных PubMed (Medline), PsycINFO и CochraneCENTRAL, eLibrary по ключевым словам «hypogonadism», «depression», «testosterone», «antidepressants, «antipsychotics». Поиск проводился в период с октября по апрель 2023—2024 гг. Исследования исключались, если были представлены в форме писем, рефератов, комментариев, отчетов о случаях заболевания и докладов конференций. Рецензировались только отечественные и англоязычные публикации. Согласно данным критериям, было проанализировано 63 источника информации. Среди отобранных работ за период с 2004 по 2023 г.было 2 метаанализа, 12 обзоров и 42 сравнительных, в том числе лонгитюдных, перекрестных и контролируемых исследования, 7 практических руководств. Все источники литературы соответствовали тематике исследования, включая особенности регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГГГ) оси, психоэндокринные эффекты гормонов и нейропептидов и особенности их влияния на аффективную сферу. Также рассматривались вопросы влияния антидепрессантов и антипсихотиков на состояние мужской репродуктивной системы. Использовались данные экспериментальных моделей исследований на животных и людях.

В эндокринологии диагноз гипогонадизма у мужчин устанавливают на основании данных анамнеза, клинической картины, подтвержденной данными лабораторного и инструментального исследований. Клиническая картина гипогонадизма включает специфичную симптоматику сексуальных нарушений: снижение либидо, эректильную дисфункцию [3] и нарушения фазы оргазма [4].Также имеется ряд неспецифических проявлений, таких как усталость, когнитивные нарушения и подавленное настроение [5, 6]. Согласно рекомендациям по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин [7], диагноз гипогонадизма следует ставить при наличии клинических симптомов, ассоциированных с дефицитом андрогенов, и выявлении стойкого снижения уровня тестостерона как минимум с двукратным подтверждением методом усиленной хемилюминесценции. Пороговым значением, позволяющим разграничить нормальное состояние и потенциальный дефицит тестостерона, следует считать 12,1 нмоль/л для общего тестостерона сыворотки крови (норма 12,1—30 нмоль/л) [8—11]. Гипогонадизм может быть связан с патологическими процессами в гипоталамусе, гипофизе или гонадах при так называемых классических формах гипогонадизма. Наряду с этим существует понятие «функциональный гипогонадизм», которое обозначает синдром андрогенного дефицита и снижения уровня тестостерона при отсутствии врожденных или структурных нарушений в гипоталамо-гипофизарной оси [12—15].

Преоптическая область и нижнечелюстное ядро гипоталамуса содержат нейроны, продуцирующие гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), который секретируется в портальный кровоток и достигает передней доли гипофиза. ГнРГ высвобождается пульсирующим образом и определяет также пульсирующую секрецию гонадотропинов, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в системный кровоток [12]. Наконец, ЛГ действует на яички, где стимулирует клетки Лейдига для выработки тестостерона, уровень которого поддерживается гонадолиберинами и гонадотропинами по принципу отрицательной обратной связи [14].

Несмотря на то что нейроны, продуцирующие ГнРГ, обладают внутренней автономной пульсацией, их активность синхронизируется внешним гипоталамическим генератором импульсов, который охватывает главным образом путь кисспептин-нейрокинин B-динорфин [16]. Кисспептин относится к семейству биоактивных пептидов, кодируемых геном KISS1. В кровообращении человека существуют четыре изоформы: кисспептин-54, кисспептин-14, кисспептин-13 и кисспептин-10. Нейроны, содержащие кисспептин, расположены в преоптической области и нижнечелюстном ядре гипоталамуса. Кроме того, нейронные волокна, в которых присутствовал кисспептин, обнаружены не только в гипоталамусе, но также в миндалине, гиппокампе, хабенуле, периакведуктальной и вентральной тегментальной областях у млекопитающих [17]. Нейроны, содержащие кисспептин, совместно экспрессируют нейрокинин B и динорфин и называются нейронами KNDy. Через стимулирующий рецептор нейрокинина B и (ингибирующий) рецептор каппа-опиоидного пептида нейроны KNDy регулируют секрецию кисспептина аутологичным образом [16]. Кисспептин является наиболее мощным из известных в настоящее время стимуляторов секреции ГнРГ [18].

Можно предположить, что данный пептид имеет прямое или опосредованное психотропное действие. На экспериментальной модели было обнаружено, что у рыбок данио кисспептин-10 взаимодействует с серотонинергической системой, в частности с рецепторами 5-HT_1A и 5-HT₂, проявляя при этом анксиолитический эффект. Во время эксперимента с обонятельным веществом, вызывающим страх, кисспептин-10 оказывал модулирующий анксиолитический эффект. При введении метизергида, антагониста рецепторов 5-HT₁ и 5-HT₂, анксиолитический эффект нивелировался [17]. Введение кисспептина самцам мышей во время теста с принудительным плаванием приводило к антидепрессивноподобным эффектам, которые были по меньшей мере частично опосредованы взаимодействием с α₂-адренергическими и серотонинергическими рецепторами 2-го типа (5-HT₂) [18, 19]. У грызунов введение агониста ГнРГ оказывает антидепрессивный, а также анксиолитический эффект, сравнимый с диазепамом, тогда как антагонист ГнРГ повышает уровень тревожности [18]. Эти наблюдения были подтверждены на кастрированных животных, что исключает участие периферических половых гормонов в анксиолитическом и антидепрессивном действии ГнРГ [19]. A. Comninos и соавт. [20] провели рандомизированое двойное слепое исследование, в котором использовали комбинацию функциональных исследований и психометрического анализа для оценки эффектов кисспептина у 29 здоровых молодых мужчин. Введение кисспептина усиливало активность мозга в лимбических областях в ответ на сексуальные стимулы, и это коррелировало с психометрическими показателями вознаграждения, сексуального влечения и улучшения настроения. Когда участникам показывали визуальные стимулы, вызванные негативной информацией, такие как изображения автомобильных аварий или неизлечимых пациентов, кисспептин усиливал активность префронтальной коры, которая играет роль в снижении уровней страха и тревожности в ответ на негативные стимулы.

Кроме вышеперечисленных нейроактивных медиаторов, на участок оси ГнРГ-гонадотропин влияют другие медиаторы, включая гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), вазоактивный кишечный полипептид, вазопрессин, катехоламины, оксид азота, нейротензин, гонадотропин-ингибирующий гормон (ГнИГ), связанный с орексигенным пептидом R Famide (RFRP-3). У млекопитающих нейроны RFRP-3 были идентифицированы в дорсомедиальном ядре гипоталамуса, они действуют путем ингибирования клеток, секретирующих ГнРГ и кисспептин. Благодаря этим сложным взаимодействиям множество стимулов может модулировать ГГГ-ось, включая стресс, депрессию, воспаление, применение опиоидных препаратов [16]. Гормоны ГГГ-оси — кисспептин, ГнИГ/RFRP-3, ГнРГ, гонадотропины, тестостерон и эстрадиол — воздействуют на отдельные области головного мозга: гиппокамп, лимбическую систему, миндалину, которые участвуют в патогенезе расстройств настроения [17, 21].

Механизм регуляции составных частей ГГГ-оси не носит характер замкнутого цикла, а взаимодействует с другими нейроэндокринными осями и отдельными биологически активными факторами. К примеру, у ряда пациентов депрессия влечет за собой потерю аппетита, что приводит к недостаточному потреблению энергии и потере веса. В этих условиях дисфункция ГГГ-оси, по крайней мере частично, обусловлена снижением циркулирующих уровней лептина [22]. Лептин является анорексигенным адипокином, уровни которого снижаются в ответ на голодание. Он действует в различных областях мозга, включая гипоталамус [23], где 40% нейронов кисспептина экспрессируют рецептор лептина [16]. Потеря пульсации ГнРГ при голодании является результатом отсутствия стимуляции лептином нейронов кисспептина, что в конечном итоге приводит к снижению выработки тестостерона [22]. Противоположная голоданию проблема ожирения также сопряжена с проблемой гипогонадизма. В.В. Салухов и соавт. [24] в своей обзорной статье относят ожирение к эндогенно модифицирующему фактору, который реализует себя различными патогенетическими механизмами, при этом частота развития гипогонадизма достигает 75% у пациентов с морбидным ожирением и ИМТ >40 кг/м². Жировая ткань у пациентов с ожирением способна в большей степени, чем у людей с нормальной массой тела, депонировать в адипоцитах тестостерон, а за счет экспрессии ароматазы усиленно трансформировать его в эстрогены и, таким образом, снижать его концентрацию в сосудистом русле [25]. Также при ожирении происходят увеличение секреции лептина и снижение уровня адипонектина. Повышенный уровень лептина способен подавлять экспрессию гена кисспептина-1 и его рецепторов в дугообразных ядрах гипоталамуса, что снижает продукцию кисспептина и приводит к ингибированию секреции ГнРГ с последующими снижением стероидогенеза на уровне яичка и развитием гипогонадного состояния [26, 27]. Снижение адипонектина при ожирении угнетает стероидогенез на уровне гонад. Таким образом, баланс лептина и адипонектина поддерживает эугонадное состояние [28].

Подобные межсистемные взаимодействия можно наблюдать на примере пациентов с депрессивными расстройствами, когда отмечается гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГА) с повышением концентрации кортизола в сыворотке крови [22, 29]. Кортизол, кортикотропин-рилизинг-гормон и вазопрессин оказывают негативное воздействие как на гипофизарном, так и на гипоталамическом уровнях [16]. В опытах на животных введение кортизола снижало пульсаторную частоту ГнРГ, измерявшегося в крови воротной вены гипофиза овец [30]. Как гипоталамический кортикотропин-рилизинг-гормон, так и кортикостерон снижали экспрессию гена кисспептина у крыс [31]. Введение гидрокортизона женщинам с эуменореей снижало частоту пульса ЛГ, что, скорее всего, было результатом нарушения пульсирующего выброса ГнРГ [32]. У пациентов, страдающих синдромом Кушинга, отмечалось снижение реакции гонадотропинов на экзогенное введение ГнРГ, что указывает на прямое ингибирующее действие избытка кортизола на уровне гипофиза [33].

Представляют интерес и генетические исследования, изучающие полиморфизм андрогеновых рецепторов. В исследовании, проведенном J. Beilin и соавт. [34], показано, что в рецепторе андрогенов есть полиморфный участок CAG, который может повторяться от 9 до 37 раз, и количество их повторов модулирует чувствительность андрогеновых рецепторов, чем больше повторов, тем меньше чувствительность рецептора. Значимую роль этого фактора подтверждает и другое исследование, проведенное G. Schneider с соавт. [35], в котором изучена связь уровня тестостерона и выраженности симптомов депрессии у пациентов с различными вариантами структуры андрогеновых рецепторов. Было выявлено, что самая высокая частота депрессии (75—80%) отмечалась у пациентов с уровнем тестостерона 10—12 нмоль/л и самым большим количеством повторов CAG в структуре андрогенового рецептора (больше 24), а самая низкая (около 15%) — в группе пациентов с уровнем тестостерона выше 12 нмоль/л и минимальным количеством повторов CAG (меньше 19).

Определенная роль в патогенезе гипогонадизма и депрессий отводится и провоспалительному действию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), которые снижают чувствительность нейронов гипоталамуса к кисспептину через подавление экспрессии генов рецепторов кисспептина (KISS1R). Как следствие этого, возникает резистентность к кисспептину, приводящая к уменьшению продукции ГнРГ [36].

Сочетание мужского гипогонадизма и депрессии обусловлено также возрастом, поскольку оба эти заболевания чаще встречаются у пожилых мужчин [37, 38] и могут иметь взаимное влияние.

Исследование, проведенное G. Corona и соавт. [39], убедительно показало роль влияния психологических расстройств, включая депрессию, на сексуальное мышление у пожилых мужчин. Несколькими годами позже E. Giltay и соавт. [40] также исследовали пациентов-мужчин из старшей возрастной группы с большим депрессивным расстройством (DSM-IV), которым в течение 2 лет проводили измерения уровней тестостерона и сравнивали с контрольной группой соответствующего возраста (средний возраст исследуемых составил 70,5±7,3 года). Исследование показало, что в группе с депрессией средние уровни тестостерона были ниже, чем в контрольной группе без депрессии. Из 5,4% (n=9) испытуемых с уровнем общего тестостерона ниже 8 нмоль/л 90% (n=8) соответствовали критериям большого депрессивного расстройства. Наконец, в исследовании, проведенном E. Barrett-Connor и соавт. [41], 856 взрослых жителей калифорнийского сообщества в возрасте 50—89 лет были включены в 10-летнее дополняемое (follow-up) исследование. Испытуемые тестировались по опроснику проявлений депрессии Бека, также им проводился утренний забор крови для гормонального анализа. Исследование показало значительную обратную корреляцию между оценкой шкалы депрессии Бека и биодоступным, но не общим уровнем тестостерона, указывая на то, что мужчины с более низким уровнем свободного тестостерона обнаруживали более тяжелые симптомы депрессии [41, 42]. Таким образом, большинство авторов исследований возрастного гипогонадизма у мужчин поддерживают позицию, считающую уровень тестостерона ниже 8 нмоль/л патологическим для большинства пожилых мужчин. Это, прежде всего, связано с тем, что такой уровень ассоциирован с высоким риском смерти и поддержание уровня тестостерона у стареющих мужчин в диапазоне 12—15 нмоль/л может минимизировать у них риск смерти и улучшить состояние соматического и психического здоровья [43].

Психомоторная заторможенность является одним из основных признаков депрессивных расстройств, включая изменения в индивидуальной моторике, умственной деятельности и речи, в движениях глаз и мимике [44—46]. Вместе с другими проявлениями депрессии, такими как потеря интереса к большинству видов деятельности и низкий уровень энергии, как на это указывают B. Roshanaei-Moghaddam и соавт. [47], у пациентов с этим заболеванием психомоторная заторможенность способствует прогрессированию гиподинамии.

Данные о влиянии физических упражнений на уровень тестостерона на сегодняшний день остаются противоречивыми. Хотя считается общепринятым, что уровень тестостерона после тренировки резко повышается, R. Riachy и соавт. [48], наоборот, сообщали о снижении и отсутствии изменений уровня тестостерона в связи с физическими упражнениями. Эту вариабельность они объяснили многочисленными факторами, которые влияют на связь между физической активностью и выработкой тестостерона, такими как тип упражнений (например, на выносливость или мышечную резистентность), интенсивность и продолжительность тренировок, особенности субъектов (возраст, масса тела, малоподвижный образ жизни).

В ряде исследований была продемонстрирована связь между депрессией и сексуальными дисфункциями. С этой точки зрения препараты, применяемые для терапии депрессивных расстройств, могут также привести и к нормализации сексуальных функций. Однако психотропные препараты могут и отрицательно влиять на половую функцию и связанное с ней поведение. Знание физиологических основ сексуальной реакции у человека имеет решающее значение для понимания потенциальных эффектов этих препаратов. Сексуальная реакция включает в себя 3 фазы: повышение либидо или желание, возбуждение, приводящее к эрекции у мужчин и выделению смазки и набуханию гениталий у женщин, а также оргазм [49, 50]. Многие нейромедиаторы (например, дофамин, серотонин, ацетилхолин, норадреналин), а также гормоны (пролактин, тестостерон, эстрадиол, ЛГ и ФСГ) участвуют в этом процессе на разных уровнях [51, 52].

Антидепрессанты как основная группа препаратов, используемых при лечении депрессий, могут влиять на все три фазы нормальной сексуальной реакции у мужчин, снижая либидо, вызывая нарушение возбуждения и задержку оргазма. Однако, как это, например, показали A. Bakr и соавт. [53], частота и тяжесть сексуальных нарушений варьируются в зависимости от центрального и периферического действия антидепрессантов.

Метаанализ, проведенный A. Serretti и соавт. [54] и включавший двойные слепые, одинарные слепые, открытые, перекрестные и ретроспективные исследования, показал, что частота развития сексуальных нарушений, возникающих во время лечения, варьирует от 25 до 80%, при этом самый высокий риск наблюдается при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и норадреналина (СИОЗСиН): циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина и венлафаксина (из группы СИОЗСиН).

Антидепрессанты первого поколения (трициклические и ингибиторы моноаминооксидазы) повышают центральную доступность серотонина и норадреналина и оказывают антихолинергическое действие. Серотонинергическая активность, на что, в частности, указывают V. Voicu и соавт. [55] и J. Winter и соавт. [56], в свою очередь мешает дофаминергическому сигналу в мезолимбической системе и также может приводить к повышению уровня пролактина с последующим формированием гипогонадотропного гипогонадизма.

СИОЗС и СИОЗСиН могут вызывать сексуальные дисфункции посредством нескольких механизмов. Активация 5-HT₂-рецепторов приводит к центральному торможению половых цепей, вероятно, из-за снижения дофаминергической передачи [54]. Угнетение периферической вегетативной симпатической и парасимпатической нервной системы также может способствовать возникновению побочных эффектов со стороны сексуальной сферы. Наконец, СИОЗС могут снижать выработку оксида азота, вмешиваясь в работу синтетазы оксида азота [53, 57, 58]. Препараты СИОЗСиН, имеющие определенный баланс между степенью ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина, влияют на сексуальную функцию по принципу: чем сильнее ингибирование обратного захвата серотонина, тем выше частота сексуальных нарушений.

Антипсихотики второго поколения (АВП) часто назначаются в качестве аугментации пациентам с большой депрессией в случае неполного клинического ответа на монотерапию антидепрессантами [59], которые, наподобие последних, также могут вызывать сексуальные расстройства, в частности эректильную дисфункцию, нарушения эякуляции и снижение интенсивности оргазма, показывая общую распространенность порядка 54% [60]. Сексуальная дисфункция, вызванная АВП, главным образом связана с антагонизмом этих препаратов к D₂- и 5-HT_2A-рецепторам в головном мозге.

Помимо негативного влияния на ранее описанный прямой центральный эффект дофамина в мезолимбической области, блокирование D₂-рецепторов в тубероинфундибулярном пути вызывает повышение уровня пролактина, что приводит к увеличению уровней опиоидов и ГАМК, а также к снижению уровня тестостерона, что приводит к гипогонадотропному развитию гипогонадизма. Другие возможные механизмы действия АВП включают центральные альфа-адренергические, антихолинергические и антигистаминергические эффекты, которые могут вызывать седативный эффект и уменьшать периферическую вазодилатацию [60, 61]. Метааналитические исследования показали, что среди антипсихотиков первого, второго и третьего поколений те препараты, которые больше всего влияют на секрецию пролактина, такие как рисперидон, оланзапин, тиоридазин, были связаны с более высоким риском побочных эффектов со стороны половой сферы (40—60%), тогда как кветиапин, арипипразол, зипразидон и перфеназин — с их более низким риском (16—27%) [62, 63].

Депрессивные расстройства достаточно часто включают проявления функционального гипогонадизма, который в свою очередь сопровождается симптоматикой, схожей с депрессией. В данных представленных выше исследований отражены сложное, многоуровневое взаимодействие патогенетических механизмов регуляции ГГГ-оси, ее заинтересованность в аффективной сфере, в том числе депрессии. Имеющиеся противоречия и малое количество исследований по данной тематике диктуют необходимость масштабных лонгитюдных исследований для изучения соотношения изменений в функционировании ГГГ-оси и симптомов сексуальных дисфункций у мужчин во время депрессивных эпизодов и фаз ремиссии с целью рассмотрения возможной связи мужского гипогонадизма с некоторыми патофизиологическими аспектами, такими как нарушение сна, гиперактивность ГГА-оси, потеря веса и психомоторная заторможенность, и, наконец, для лучшего понимания клинической значимости мужского гипогонадизма при глубокой депрессии и связанных с ней резистентных к терапии состояниях.

В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что низкий уровень тестостерона может вызывать подавленное настроение, по крайней мере, у части мужчин с гипогонадизмом. В связи с этим в рамках поиска биологических маркеров депрессивных состояний становится актуальным исследование уровня тестостерона как варианта стандартного скрининга и важного момента для проведения дифференциальной диагностики и выработки новых терапевтических подходов в терапии депрессивных расстройств.

Исследование выполнено в рамках Госзадания «Разработка клинических инструментов и алгоритмов для поддержки принятия решений при диагностике, терапии и реабилитации пациентов с непсихотическими депрессивными расстройствами», регистрационный номер: CMGE-2024-0010.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.