Патогенез МГ

Миастения гравис (МГ) — аутоиммунное заболевание, опосредованное антителами, влияющими на нервно-мышечную передачу. У 80% пациентов с МГ имеются аутоантитела к ацетилхолиновому рецептору (АХР) — АХР-позитивная форма МГ. Антитела, связываясь с АХР на мембране мышечного волокна, напрямую блокируют сайт связывания с ацетилхолином, индуцируют интернализацию и деградацию рецептора, а также активируют систему комплемента (С5-компонент), что приводит к образованию мембран-атакующего комплекса (МАК), разрушению структур нервно-мышечной концевой пластинки, включая потерю постсинаптической складчатости, уменьшению АХР в мембране и увеличению межсинаптического расстояния. У 6% пациентов определяются антитела к мышечно-специфической тирозинкиназе (англ.: Muscle Tyrosine Kinase, MuSK) — MuSK-позитивная форма, у 2% — антитела к рецептору липопротеидов низкой плотности 4-го типа (англ.: Low Density Lipoprotein Receptor Type 4, LRP4). Эти антитела нарушают кластеризацию АХР [1]. Остальные пациенты считаются серонегативными, при этом у некоторых из них имеются доказательства наличия аутоантител — иммуноглобулинов класса G1, способных активировать комплемент, и направленных против кластеризованных АХР, что подтверждается отложениями комплемента в ткани тимуса и в волокнах межреберных мышц [2].

Имеются убедительные доказательства ключевой роли тимуса в индуцировании и поддержании продукции аутоантител [3]. В тимусе и в крови пациентов с МГ были обнаружены такие популяции T-клеток, как T-хелперы 1-го типа (Th1), Th17-клетки [4], регуляторные T-клетки (Treg) [5], фолликулярные T-хелперы (TFH) [6], а также Th_GM (GM-CSF-экспрессирующие T-клетки) и Th_CD103 [7]. B-клетки у пациентов с МГ также инфильтрируют тимус, созревают под контролем T-клеток в зародышевых центрах, проникают далее на периферию, превращаются в плазматические клетки, продуцирующие патогенные аутоантитела [8].

На основании классификации Myasthenia Gravis Foundation of America выделяют 5 классов тяжести МГ, где I класс — глазная форма, V класс — необходимость интубации, классы со II по IV делятся на подклассы a и b в зависимости от преимущественного поражения мышц туловища и конечностей (a) либо краниобульбарной мускулатуры (b) [9]. Для оценки влияния миастении на повседневную деятельность используется опросник Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL), который позволяет оценить каждый из клинических доменов (двоение, птоз, речь, жевание, глотание, дыхание, способность вставать со стула, чистить зубы или расчесывать волосы) в баллах от 0 (норма) до 3 (не может выполнить действие). Максимальное значение — 24 балла, минимальное — 0 баллов [10].

Лечение больных с МГ

Целью симптоматического лечения МГ является улучшение нервно-мышечной передачи. Задачей патогенетической иммуномодулирующей терапии является ликвидация аутоиммунного процесса [11]. В настоящее время нет утвержденных российских клинических рекомендаций по лечению миастении гравис, что существенно затрудняет маршрутизацию и лечение пациентов. В Международном консенсусном руководстве 2016 г. по лечению МГ [12] и его обновлении от 2020 г. [13] представлены лекарственные препараты и методы лечения, основные механизмы действия которых направлены на уменьшение пролиферации T- и B-клеток (глюкокортикостероиды (ГКС), азатиоприн, микофенолата мофетил), снижение пролиферации T-клеток (циклоспорин A, такролимус, метотрексат), истощение короткоживущих B-клеток (ритуксимаб), ингибирование комплемента (экулизумаб включен в обновленное руководство в 2020 г.). Внутривенные инфузии иммуноглобулина ингибируют активацию комплемента и патогенные антитела, а экстракорпоральные методы, плазмообмен и иммуноадсорбция, способствуют быстрой элиминации патогенных антител и комплемента из организма пациента. Эндоскопическая тимэктомия является стандартной процедурой для пациентов с АХР-позитивной МГ в возрасте до 65 лет. Тимэктомия при MuSK-положительной МГ, по-видимому, не приводит к клиническому улучшению [14, 15].

Традиционные методы лечения вызывают ремиссию у 70—80% пациентов с МГ. Около 10—15% пациентов имеют устойчивую или рефрактерную к терапии форму МГ [16, 17]. Критерии рефрактерной МГ в настоящее время активно обсуждаются. Так, в Международном консенсусном руководстве 2016 г. рефрактерная МГ определяется как состояние, которое не меняется или ухудшается после приема ГКС и, по крайней мере, 2 других иммуносупрессивных препаратов, применяемых в адекватных дозах в течение адекватного периода времени, с постоянными симптомами или побочными эффектами, которые ограничивают функционирование, что определяется врачом и пациентом [12]. R. Mantegazza и соавт. определили рефрактерность МГ как, по крайней мере, наличие одного из пяти критериев: 1) неадекватный ответ на стандартную иммунотерапию, 2) невозможность сократить иммуносупрессивную терапию без клинического рецидива или необходимость постоянной терапии (внутривенное введение иммуноглобулина G или плазмообмен), 3) тяжелые или непереносимые побочные эффекты иммуносупрессивной терапии, 4) сопутствующие заболевания, которые ограничивают использование традиционных методов лечения, 5) частые миастенические кризы на фоне проводимой терапии [18]. В руководстве по лечению миастенических синдромов в Германии миастению предлагается считать рефрактерной, если отмечаются: 1) стойкие симптомы, связанные с повседневной жизнью (≥MGFA IIb) и/или, по крайней мере, два повторяющихся тяжелых обострения/миастенических криза с необходимостью терапевтического вмешательства (внутривенное введение иммуноглобулина, плазмаферез) в течение 1 года после постановки диагноза, несмотря на адекватную болезнь-модифицирующую и симптоматическую терапию; или 2) постоянные симптомы, связанные с повседневной жизнью (≥MGFA IIa), и тяжелое обострение/миастенический криз в течение последнего года, несмотря на адекватную болезнь-модифицирующую и симптоматическую терапию; или 3) стойкие легкие/умеренные симптомы, связанные с повседневной жизнью (≥MGFA IIa) более 2 лет, несмотря на адекватную болезнь-модифицирующую и симптоматическую терапию, при этом в определение рефрактерной МГ также включается прекращение терапии из-за побочных эффектов лекарственных препаратов [12, 15].

Наличие рефрактерных форм МГ стимулирует развитие современной иммунотропной терапии, направленной как на известные, так и на новые иммунные мишени: компоненты системы комплемента, B-клетки, T-клетки, фетальные рецепторы иммуноглобулина FcRn, хемокины и цитокины.

Компоненты системы комплемента

АХР-антитела IgG1 и IgG3А активируют систему комплемента по классическому пути, связываясь с белком комплемента C1q, который запускает каскад ферментативных реакций, приводящих к образованию молекулы C5b6789 (МАК). МАК встраивается в постсинаптическую мембрану, вызывая ее перфорацию и лизис. Лекарственные препараты, ингибирующие C5 компонент системы комплемента (экулизумаб, равулизумаб и зилукоплан) оказались наиболее эффективными в клинических испытаниях, одобрены FDA (США).

Экулизумаб представляет гуманизированное моноклональное антитело, направленное против белка комплемента C5. Связывание экулизумаба с C5 предотвращает его расщепление до C5a и C5b и дополнительно предотвращает C5a-индуцированный хемотаксис воспалительных клеток и образование МАК. Ранее препарат был зарегистрирован для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитико-уремического синдрома, затем — для лечения заболевания спектра оптиконевромиелита с IgG к аквапорину и рецидивирующим течением, в 2019 г. был одобрен FDA для терапии генерализованной рефрактерной МГ. В России экулизумаб (Элизария, АО Генериум) одобрен в 2019 году, а для применения по показанию генерализованная рефрактерная МГ с положительными антителами к ацетилхолиновым рецепторам — в 2022 г. [19].

Пилотное исследование 2-й фазы применения экулизумаба при АХР-позитивной МГ показало позитивные результаты с быстрым и клинически значимым улучшением в группе лечения. В плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) 3-й фазы REGAIN (безопасность и эффективность экулизумаба при генерализованной АХР-положительной рефрактерной МГ) продолжительностью 26 нед были достигнуты значительные различия по всем показателям клинических шкал (в том числе MG-ADL) в пользу экулизумаба с 1-й и до 26-й нед включительно. Участники исследования REGAIN были зачислены в фазу открытого продления (OLE) на 4 года. Промежуточный анализ показал снижение риска развития обострения миастении на 94% при терапии экулизумабом по сравнению с плацебо. Инфекции, представляющие особый интерес, имелись менее чем у пятой части пациентов исследуемой группы, при этом не было зафиксировано ни одного случая менингококковой инфекции. Последующие анализы результатов исследований REGAIN и OLE показали эффективность экулизумаба и стойкое улучшение показателей миастении и качества жизни. Согласно данным опубликованного в 2024 г. систематизированного обзора и байесовского сетевого метаанализа, экулизумаб является одним из наиболее эффективных препаратов нового ряда для терапии МГ. Его применение сопровождается существенным снижением значений по шкале количественной оценки тяжести клинических проявлений (англ.: Quantitative Scale for Assessment of the Severity of Clinical Symptoms Of Myasthenia, QMGS) у пациентов с генерализованной МГ (стандартизированная средняя разница (SMD) — 0,67; 95% ДИ 1,43—0,01). Результаты РКИ и метаанализа показали роль экулизумаба в качестве терапии «спасения» при рефрактерной МГ [20, 21]. Дальнейшие исследования должны оценить эффективность экулизумаба на других стадиях заболевания (кризы МГ, обострения и ранняя терапия нерефрактерной АХР-позитивной МГ) [13]. В 2024 г. опубликовано Скандинавское руководство по лечению МГ, согласно которому ингибиторы системы комплемента и ингибиторы неонатального рецептора могут применяться при неэффективности терапии ГКС и азатиоприна/ритуксимаба — как альтернатива 2-й линии терапии. Это позволит раньше назначить таргетное лечение без предварительтного применения второго цитостатика [12, 22]. Важно отметить, что необходимым условием применения экулизумаба является вакцинация против менингококковой инфекции, связанная с риском ее развития вследствие угнетения системы комплемента. При этом, согласно Резолюции Междисциплинарного совета экспертов по профилактике тяжелых инфекций у пациентов с генетическими нарушениями регуляции системы комплемента, получающих терапию экулизумабом, и Консенсусному мнению по ведению пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита, вакцинация конъюгированной четырехвалентной менингококковой вакциной должна осуществляться двумя дозами с интервалом не менее 3 мес, а далее раз в 5 лет [23, 24].

Эффективность и безопасность равулизумаба оценивалась в РКИ CHAMPION-MG 3-й фазы: несмотря на положительные результаты в отношении эффективности препарата, у 2 пациентов, принимавших равулизумаб, развилась менингококковая инфекция, при этом все пациенты были вакцинированы против менингококковой инфекции за 2 недели до начала лечения. Равулизумаб был зарегистрирован в России по показанию: «генерализованная МГ» в 2023 г. [25, 26]. РКИ 3-й фазы RAISE подтвердило эффективность и безопасность зилукоплана, однако в России клинические исследования препараты прекращены [27, 28].

Неонатальный рецептор иммуноглобулина FcRn и МГ

Неонатальный (фетальный) Fc-рецептор (FcRn) играет важную роль в распределении, транспорте и персистенции IgG. Экспрессируется в печени, почках, мышцах и эндотелиальных тканях сосудов на протяжении всей жизни. FcRn (рецептор Брамбелла), является основным рецептором, связанным с комплексом гистосовместимости (MHC), способен опосредовать перенос IgG от матери к плоду. FcRn связывает IgG в эндотелиальных клетках сосудов и защищает IgG от лизосомальной деградации [26]. Игибитор FcRn эфгартигимод одобрен FDA на основании результатов РКИ 3-й фазы ADAPT.

Розаноликсизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к FcRn, продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость в РКИ 3-й фазы [30]. Препарат батоклимаб, моноклональное антитело к FcRn, исследован в РКИ 2 фазы [31]. Ожидается завершение РКИ других моноклональных антител (нипокалимаб и батоклимаб) [29].

B-клетки

Ритуксимаб представляет собой моноклональное антитело против CD20 антигена, расположенного на мембране B-клеток. Выполнено одно РКИ 2-й фазы, получены обширные данные класса IV. Применяется для лечения миастении гравис как off-label терапия. Инебилизумаб является моноклональным антителом против CD19, РКИ 3-й фазы проводится в настоящее время. Препарат бортезомиб, истощающий долгоживущие B-клетки (плазмоциты), по механизму действия является ингибитором протеасом 26S, его изучению было посвящено РКИ 2-й фазы, которое было прекращено. Толебрутиниб, ингибитор тирозинкиназы Брутона, исследуется в РКИ 3-й фазы [16].

T-клетки

T-клеточная терапия рецептором химерного антигена CAR (англ.: Chimeric Antigen Receptor) вызывает целенаправленное истощение аутоиммунных клеток генетически модифицированными T-клетками; исследование 2-й фазы продолжается. Аналогичный механизм действия у рецептора химерного аутоантитела CAAR (англ.: Chimeric Autoantibody Receptor), проводится 1-я фаза открытого исследования при MuSK-позитивной МГ [16].

Хемокиновые и цитокиновые пути

Белимумаб — моноклональное антитело против фактора активации B-клеток BAFF (англ.: B-Cell Activating Factor), завершена 2-я фаза исследования. Телитацицепт ингибирует BAFF и лиганд, индуцирующий пролиферацию APRIL (англ.: A Proliferation-Inducing Ligand), продолжается исследование 2-й фазы. Искалимаб — моноклональное антитело против CD40, завершена 2-я фаза исследования. Тоцилизумаб и сатрализумаб — моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6, продолжаются исследования 2-й и 3-й фаз соответственно. Тофацитиниб вызывает нарушение внутриклеточной передачи сигналов путем ингибирования Janus-киназ, проводится ранняя 1-я фаза исследования [16].

Другие мишени

Завершено проспективное открытое исследование подкожного иммуноглобулина, иммуномодулятора широкого спектра действия, проводится исследование 2-й фазы [16].

Клиническое наблюдение

Пациентка Г., 26 лет, учитель начальных классов. Дебют заболевания — в 18 лет (2017 г) — со следующими клиническими проявлениями: слабость в ногах, далее — птоз, тетрапарез, бульбарные нарушения. При КТ средостения с контрастным усилением: вилочковая железа размерами 35´14´27 мм, без признаков тимомы, заключение — персистирующий тимус. Установлен диагноз: «G70.0 Миастения с ранним дебютом, генерализованная форма, IIIa-класс тяжести по MGFA». Начат прием пиридостигмина бромида внутрь в дозе 180 мг/сут. Спустя 12 мес от клинической манифестации в связи с неэффективностью пиридостигмина к лечению добавлен преднизолон внутрь с постепенным увеличением дозы до 1 мг/кг/сут внутрь через день в течение 6 мес. Это позволило уменьшить класс тяжести до IIa и подготовить пациентку к тимэктомии, которая была проведена через 18 мес от дебюта (гистологическое заключение — лимфоцитарная тимома тип B1). После операции пациентка постепенно снизила дозу преднизолона до 10 мг/сут через день, продолжая прием пиридостигмина бромида внутрь в дозе 180 мг/сут. На фоне такой терапии отмечалось ухудшение состояния до класса IIb: регрессировал бульбарный синдром, но сохранялись полуптоз и слабость мимической мускулатуры. Через год после операции (2019 г.) зафиксировано ухудшение до IIIa класса тяжести: усилился парез верхних конечностей, к преднизолону 10 мг/сут через день был добавлен азатиоприн в дозе 2 мг/кг/сут ежедневно. Несмотря на это, в течение 6 мес наблюдалась отрицательная динамика: присоединились птоз век, слабость мышц шеи, в связи с чем пациентка самостоятельно отменила азатиоприн и повысила дозу преднизолона до 1 мг/кг/сут через день. На фоне этой терапии состояние пациентки компенсировалось неполностью.

Через 4 года от дебюта, в октябре 2021 г., пациентка была взята на учет в консультативно-диагностический кабинет для оказания медицинской помощи пациентам с миастенией в Челябинской области. Выполнен анализ крови на антитела к АХР: 19,15 нмоль/л (референсные значения <0,45 нмоль/л), установлен IIIa класс тяжести, лекарственный гиперкортицизм, синдром Иценко—Кушинга. Назначение циклоспорина 2,5 мг/кг/сут на фоне продолжающегося приема преднизолона 1 мг/кг/сут через день не привело к клиническому улучшению в течение 8 мес: сохранялись птоз век, слабость в руках и ногах, слабость мышц шеи, пациентка испытывала существенные трудности в работе. Кроме того, в июне 2023 г. остро развился тромбофлебит вен обеих голеней, ассоциированный с лекарственным гиперкотицизмом, в связи с чем было принято решение об отмене преднизолона. Пациентка получала консервативное лечение, был рекомендован длительный прием ривароксабана 10 мг в сутки. Учитывая значительную тяжесть МГ и высокий уровень связанной с заболеванием дезадаптации, отсутствие эффекта тимэктомии, ГКС и двух иммуносупрессивных препаратов (азатиоприн, циклоспорин), использованных в адекватных дозах длительными курсами, а также наличие осложнений лекарственной терапии, было принято решение о квалификации данного случая как рефрактерного к традиционной терапии и определены показания для назначения экулизумаба.

Было получено согласие пациентки. Перед стартом терапии исключены признаки активной инфекции, вызванной Neisseria meningitidis, исключены очаги хронической инфекции (туберкулез и др.), проведена вакцинация против Neisseria meningitidis (за 14 дней до начала терапии). В неврологическом статусе до начала терапии: двусторонний полуптоз, усиливающийся при нагрузке, патологическая утомляемость мышц шеи с развитием пареза задней группы мышц шеи до 4 баллов при нагрузке, тетрапарез до 4 баллов, нарастающий при нагрузке до 3 баллов. Класс тяжести IIIa по MGFA, оценка влияния миастении на повседневную деятельность по MG-ADL 5 баллов.

С 03.11.2023 пациентке начата терапия препаратом экулизумаб (Элизария, АО «Генериум») по рекомендованной схеме, согласно инструкции по применению. Начало терапии (4 нед): 900 мг внутривенно капельно 1 раз в нед, поддерживающая терапия (начиная с 5 нед — каждые 2 нед): 1200 мг внутривенно капельно 1 раз в 2 нед ± 2 дня. Специфической премедикации не требуется [21]. Пациентке была выдана памятка о необходимости соблюдения режима терапии и контрацепции на протяжении терапии и 5 мес после нее. Согласно стратификации рисков, мониторинг состояния пациентки проводится 1 раз в 6 мес, начиная с 5 нед: контроль наличия симптомов менингококковой инфекции (головная боль, лихорадка, скованность в шее, свето- и звукобоязнь, геморрагическая сыпь), клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи 1 раз в 6 мес, начиная с 5 нед, наблюдение невролога 1 раз в 6 мес или при клинической необходимости. Рентгенография грудной клетки должна выполняться 2 раза в год.

Инфузии экулизумаба выполнялись в условиях дневного стационара поликлиники: на сегодняшний день проведено 17 введений препарата. В течение первого месяца терапии отмечалось постепенное улучшение: было предложено отменить преднизолон, однако пациентка согласилась на отмену только через 6 мес после начала таргетной терапии. При объективной оценке неврологического статуса через 6 мес: регрессировала слабость мышц шеи и конечностей, оценка по шкале MG-ADL 2 балла (ежедневный, но непостоянный птоз), класс тяжести I. В настоящее время пациентка продолжает работать в школе учителем начальных классов с полной занятостью, подрабатывает массажистом и ведет занятия в театральном кружке при школьном лагере. Инфузии препарата переносит хорошо, нежелательных явлений зафиксировано не было. Следует особо отметить высокую приверженность пациентки проводимой терапии.

Обсуждение

Описанный случай демонстрирует вариант труднокурабельного течения МГ у молодой работающей женщины. Несмотря на применение симптоматических препаратов и традиционной иммунотропной терапии, не были достигнуты регресс миастенических проявлений, стабилизация состояния, снижение уровня дезадаптации. Необходимо отметить, что пациентка получила несколько вариантов терапии, имеющих доказанную эффективность: на втором году заболевания проведена тимэктомия, ГКС применялись в адекватных дозах и длительным курсом, далее последовательно назначались цитостатические препараты азатиоприн и циклоспорин более, чем в течение года. Терапия цитостатиками не привела к клиническому улучшению и не позволила отказаться от приема преднизолона, в связи с чем у пациентки развились осложнения терапии ГКС. Хотя в настоящее время нет единого взгляда на критерии рефрактерности МГ, данный случай решено было считать рефрактерным ввиду устойчивости к терапии на протяжении 7 лет заболевания при наличии осложнений лечения. Данное наблюдение соответствует всем из предложенных критериев рефрактерности МГ [12, 15, 18]. В подобной ситуации является обоснованным назначение экулизумаба как метода таргетной терапии с механизмом действия, принципиально отличающимся от использованных ранее препаратов, имеющего высокую эффективность, доказанную в РКИ. По показанию для лечения рефрактерной генерализованной МГ препарат экулизумаб (Эдизария, АО Генериум) был зарегистрирован в 2022 г. и уже показал положительные результаты применения в реальной клинической практике.

Заключение

Таким образом, разработка и внедрение новых методов таргетной терапии МГ, в частности, экулизумаба, создает перспективу для успешной терапии пациентов с тяжелым течением заболевания и рефрактерностью к традиционной терапии. Представленное клиническое наблюдение показало высокую эффективность экулизумаба (Элизария) у молодой женщины, что выражалось в быстром снижении выраженности симптомов до минимального уровня и восстановлении трудоспособности, отсутствии нежелательных явлений в течение 6 мес терапии. Применение экулизумаба может быть перспективно и на других стадиях заболевания (кризы МГ, обострения и ранняя терапия нерефрактерной АХР-позитивной МГ), однако для доказательства эффективности необходимо проведение клинических исследований.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.