Введение
Миастения (myasthenia gravis, МГ) — это аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, возникающее в результате воздействия антител (АТ), блокирующих или разрушающих никотиновые рецепторы ацетилхолина или их компоненты на постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса. Это препятствует нервно-мышечной передаче нервных импульсов, нарушая мышечные сокращения, что в конечном итоге приводит к мышечной слабости и патологической утомляемости.
Современная концепция этиопатогенеза МГ отводит тимусу и при наличии эктопированной в средостение тимической ткани основную роль в развитии заболевания как активному индуктору аутоиммунного процесса. В классическом варианте диагноз МГ устанавливают на основании клинических и характерных биоэлектрических паттернов при электромиографии, положительной фармакологической пробе с введением антихолинэстеразного препарата, повышенной концентрации АТ к ацетилхолиновым рецепторам [1]. В свою очередь спиральная компьютерная томография органов грудной клетки (СКТ ОГК) успешно визуализирует солидные и кистозные новообразования вилочковой железы, оценивает их синтопию с прилежащими анатомическими структурами.
Несмотря на разнообразие и естественную эволюцию медикаментозной терапии МГ, одним из перспективных подходов лечения этого сложного заболевания является моноблочное удаление вилочковой железы с окружающей жировой клетчаткой переднего средостения в так называемом объеме расширенной тимэктомии (ТЭ). В качестве хирургических доступов предложены открытые шейный, грудинный, торакотомный, а также малоинвазивные торакоскопический и субксифоидный с использованием видеоэндоскопических или роботических систем и их различных комбинаций, в том числе с применением специальных устройств для элевации грудины. Многочисленные сообщения указывают на безопасность и эффективность торакоскопической тимэктомии (ТСТЭ), основываясь на известные субъективные и объективные преимуществах [2, 3].
Массовое проведение СКТ ОГК в период пандемии новой коронавирусной инфекции (НКИ) для уточнения характера и объема поражения легочной ткани стало своего рода скринингом на выявление новообразований средостения, в том числе опухолей вилочковой железы. Результаты экспериментальных исследований на лабораторных животных и мировой опыт лечения НКИ убедительно продемонстрировали нейротропность и транссинаптический путь передачи коронавируса SARS-CoV-2, а неврологический синдром определен как неотъемлемая составляющая клинического проявления COVID-19. В отличие от других неврологических и психологических проявлений установлена отчетливая связь МГ с COVID-19 [1]. Большинство сообщений описано в контексте факторов риска тяжелого течения НКИ с ранее установленным диагнозом МГ, и также появились сообщения о ее дебюте после перенесенных лабораторно подтвержденных случаев. Объясняется это структурным сходством рецептора ацетилхолина и SARS-CoV-2, гипериммунным ответом, иммунодефицитом после приема иммунодепрессантов [1]. Подобные случаи манифестации МГ, где пусковым механизмом служит инфекционное заболевание, установлены с вирусами Эпштейна—Барра, ветряной оспы и некоторыми разновидностями острой респираторной вирусной инфекции.
Несмотря на внедрение стратегии опережающего реагирования на распространение НКИ, санитарно-противоэпидемические мероприятия на всех уровнях, специфическую вакцинацию от SARS-CoV-2, казалось, уже имеющийся популяционный иммунитет и как результат заметное снижение заболеваемости, циркулирующие штаммы создают угрозу тяжелого течения ковидной инфекции (КИ), в том числе с инвалидизацией и летальным исходом.
Актуальной проблемой в мировом масштабе является накопление коллективного опыта по определению безопасности и эффективности оперативных вмешательств при различных хирургических заболеваниях во всех возрастных группах после перенесенной COVID-19-пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома, а также установление особенностей их периоперационного ведения [4—9]. В доступной литературе присутствуют единичные сообщения о результатах хирургического лечения болезней вилочковой железы после перенесенной ковид-ассоциированной пневмонии (КАП). Поэтому целесообразно и полезно представить медицинскому сообществу опыт анестезиологического обеспечения и периоперационного ведения пациентов после ТСТЭ при миастении и тимоме после перенесенной тяжелой КИ.
Клинический случай 1
Больная Т., 59 лет, по рекомендации невролога и онколога поступила на хирургическое лечение с диагнозом МГ, генерализованная форма, серопозитивная, стационарное течение, средней степени тяжести с неполной компенсацией на фоне антихолинэстеразных препаратов и подозрением на тимому. Количественная оценка тяжести МГ по шкале QMGS составила 8 баллов. В 2000 г. после срочных родов выставлен диагноз генерализованной МГ, неврологом назначены антихолинэстеразные препараты. С 2016 г. выставлен диагноз бронхиальной астмы, легкое течение, и начата тройная базисная терапия, включающая симбикорт 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в сут и спирива респимат 2,5 мг по 2 дозы в сут, на фоне терапии никаких изменений не отмечает. Из сопутствующих заболеваний также установлен диагноз диффузно-узлового зоба с узлом до 5 мм в левой доле щитовидной железы. В январе 2022 г. перенесла НКИ, осложненную двусторонней пневмонией (КТ-3), проходила лечение в ковидном госпитале. При СКТ ОГК обнаружено в передневерхнем средостении в проекции вилочковой железы новообразование размерами 19×10×24 мм. Спирографические показатели жизненной емкости легких (ЖЕЛ) — 107%, форсированной ЖЕЛ (ФЖЕЛ) — 101%, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) — 106%, ОФВ1/ФЖЕЛ — 1,04, положительный тест на обратимость. На момент поступления компенсирована на фоне принимаемых препаратов. Выявлены АТ к ацетилхолину 10,44 нмоль/л (референсные значения <0,45), АТ к мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK), IgG — 0,03 Ед/мл (референсные значения 0—0,4), АТ к скелетным мышцам, IgG — 20 (референсные значения <20). При эхокардиографии (ЭхоКГ) зарегистрировано повышение систолического давления в правом желудочке (СДПЖ) — 36 мм рт.ст. Через 7 мес после перенесенной НКИ выполнена трехпортовая ТСТЭ правосторонним доступом в условиях карбокситоракса. Анестезиологическое пособие было представлено эндотрахеальной комбинированной анестезией. Премедикация фентанилом 0,1 мг и атропином 0,5 мг выполнена на операционном столе. В качестве индукционного агента применили севофлуран (пациент делал 3 глубоких вдоха через предварительно заполненный контур) и пропофол (повторные болюсы по 40 мг). По достижении угнетения сознания, отсутствия ресничных рефлексов интубировали трахею двухпросветной левосторонней трубкой диаметром 35 Fr. ТСТЭ проведена на фоне спонтанной однолегочной левосторонней вентиляции с поддержкой давлением и достижением инспираторных объемов (Vt) 5—6 мл/кг, пикового давления (PiP) до 20 см вод. ст., положительного давления в конце выдоха (PEEP) 5 см вод. ст. и инспираторной фракции кислорода (FiO2) от 40 до 60% с дозированием по сатурации. Анестезию поддерживали севофлураном, внутривенным дробным введением фентанила. Течение анестезии гладкое, после операции экстубация на операционном столе. Переведена на сутки под наблюдение в отделение реанимации. Назначена мультимодальная комбинированная анестезия нестероидных анальгетиков (кеторолак по 1 мл внутримышечно 3 раза в сут и парацетамол по 1 г внутривенно 2 раза в сут). К базисной терапии МГ добавлено внутривенное капельное введение метилпреднизолона в дозе 500 мг 1 раз в сут на 5 дней. Через сутки после операции переведена в хирургическое торакальное отделение. Проводилась тромбопрофилактика профилактическими дозами эноксапарина. Послеоперационный период без особенностей. На фоне выраженного улучшения после операции пациентка выписана на амбулаторный этап с рекомендациями по продленной антикоагулянтной терапии ривароксабаном по 10 мг 1 раз в сут в течение 35 дней. По результатам морфологического исследования пациентке установлен диагноз тимолипомы I стадии, T1aN0M0.
Клинический случай 2
Пациент И., 67 лет, поступил 08.08.22 с диагнозом новообразования вилочковой железы. Тимома? Субкомпенсированный миастенический синдром с вовлечением глазных, дыхательных и бульбарной групп мышц. При поступлении неврологический статус расценен по шкале QMGS — 9 баллов. В январе 2022 г. отметил птоз, одышку, назолалию, неврологом установлен диагноз миастении и назначен пиридостигмин по 240 мг в сут с положительным эффектом. Из сопутствующих заболеваний страдал хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), ожирением I степени. С 23.06.22 по 11.07.22 находился на лечении в неврологическом отделении с миастеническим кризом с вовлечением глазных, дыхательных, бульбарной группы мышц. QMGS — 18 баллов. В период госпитализации инфицировался SARS-CoV-2 с развитием двухсторонней пневмонии. Согласно оценочной шкале по степени поражения легочной ткани КТ-2. Кроме того, при СКТ ОГК обнаружено в передневерхнем средостении мягкотканое новообразование с четкими неровными контурами размерами 16×30×29 мм. Выявлены АТ к ацетилхолину больше 20 нмоль/л, АТ анти-MuSK, IgG — 0,01 Ед/мл, АТ к скелетным мышцам — 1:160 титр. По данным спирометрии ЖЕЛ — 90%, ФЖЕЛ — 103%, ОФВ1 — 56%, ОФВ1/ЖЕЛ — 0,62, отрицательный тест на обратимость. По ЭхоКГ определено повышение СДПЖ до 37 мм рт.ст.
Через 2 нед после компенсации спирометрических показателей и миастении до QMGS 9 баллов госпитализирован в удовлетворительном состоянии в хирургическое торакальное отделение. В предоперационном периоде через сутки проведено 5 сеансов плазмафереза с эксфузией по 600 мл плазмы. Под общей анестезией выполнена ТСТЭ правосторонним доступом с билатеральной резекцией медиастинальной плевры. Анестезиологическое и периоперационное ведение соответствовали описанным в предыдущем клиническом случае. На 10-е сутки после ТЭ выписан на амбулаторный этап с аналогичными рекомендациями по антикоагулянтной терапии. По результатам морфологического исследования установлен диагноз Тимома I стадии, T1aN0M0. Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) указывало на тимому типа B2.
Клинический случай 3
Пациентка Л., 33 лет, поступила в плановом порядке 17.05.21 на хирургическое лечение с диагнозом генерализованной МГ с вовлечением жевательной и бульбарной мускулатуры, мышц конечностей, серонегативная, средней степени тяжести с плохой компенсацией на фоне антихолинэстеразных препаратов, кризовое течение (предкризовое состояние 02.05.21). В октябре 2020 г. установлен контакт с больным COVID-19, после чего появились субфебрилитет, общая слабость, нарушение обоняния. С ноября 2020 г. отметила нарушение глотания и дизартрию. Консультирована неврологом, проведена прозериновая проба с положительным результатом. Спирография в норме. АТ к ацетилхолину — 0,35 нмоль/л; анти-MuSK — 0,01 Ед/мл; AStMa — <1:20. По имеющимся результатам исследований установлен впервые возникший миастенический синдром с поражением бульбарных и жевательных мышц легкой степени тяжести, назначен пиридостигмин до 300 мг в сут. Кроме того, зафиксирован положительный результат, подтвержденный методом полимеразной цепной реакции, на наличие рибонуклеиновой кислоты возбудителя SARS-CoV-2, переболела НКИ в легкой форме. По СКТ ОГК — очаги снижения пневматизации по типу матового стекла в нижней доле правого легкого (КТ-1), дополнительных новообразований в переднем средостении не обнаружено. На фоне относительной компенсации направлена на амбулаторное лечение КАП с рекомендацией дальнейшей госпитализации для дообследования. В дальнейшем было 4 госпитализации с декомпенсацией, тяжесть МГ по шкале QMGS достигала 17 баллов, отметили прогрессирование заболевания с увеличением дозы пиридостигмина до 360 мг в сут. Для коррекции МГ использовали сеансы плазмафереза по 600 мл эксфузии по 5 процедур, был назначен внутривенно метилпреднизолон по 500 мг 1 раз в сут на 5 дней. На ЭхоКГ зарегистрировано повышение СДПЖ до 36 мм рт.ст. Учитывая отсутствие достаточного эффекта от лекарственной и эфферентной терапии, междисциплинарный консилиум выставил показания для проведения ТЭ. После курса глюкокортикоидов и плазмафереза, достижения неврологического статуса QMGS 9 баллов выполнена 18.05.23 ТСТЭ. Анестезиологическое пособие и периоперационное ведение пациентки аналогично вышеописанному. Экстубация на операционном столе. Дренаж удален на 1-е сутки после операции, выписка на 3-и сутки после операции. После хирургического лечения достигнута компенсация МГ. Патоморфологическое исследование выявило гиперплазию вилочковой железы.
Пациент К., 67 лет, поступил в июне 2023 г. для хирургического лечения с диагнозом новообразования вилочковой железы (тимома), реконвалесцента НКИ. В апреле 2023 г. стационарное лечение по поводу лабораторно подтвержденной, среднетяжелой НКИ, осложненной двухсторонней полисегментарной пневмонией (КТ-3). При СКТ ОГК с внутривенным контрастированием от 26.04.23 выявлено в средненижнем этаже переднего средостения солидное новообразование с четкими полицикличными контурами, неравномерно накапливающее контраст размерами 120×77×80 мм, расположенное преимущественно вправо от срединной линии тела наряду с неравномерным снижением пневматизации обоих легких по типу «матового стекла», ретикулярные изменения и участки консолидации в нижних долях обоих легких и средней доли правого легкого, утолщение задней костальной плевры с плевральным выпотом в пределах синуса (рис. 1, 2). ЭхоКГ определило повышение СДПЖ до 37 мм рт.ст. АТ к ацетилхолину не выявлены, АТ анти-MuSK, IgG — 0,02 Ед/мл, АТ к скелетным мышцам (AStMa), IgG — 1:160 титр. По спирометрии ЖЕЛ — 109%, ФЖЕЛ — 100%, ОФВ1 — 100%, ОФВ1/ЖЕЛ — 0,85, положительный тест на обратимость с приростом ОФВ1 на 16%. Через 4 нед после перенесенной КАП на фоне спирометрически подтвержденной компенсации респираторной функции выполнена ТСТЭ. Анестезиологическое пособие проводилось с применением миорелаксации рокуронием по 40 мг в начале и 10 мг 1 раз во время операции для поддержания миорелаксации. Экстубирован на операционном столе и переведен в профильное отделение. Для обезболивания назначена мультимодальная комбинированная анальгезия нестероидными анальгетиками. Плевральный дренаж удален на 3-и сутки. На 10-е сутки выписан на амбулаторный этап, назначена антикоагулянтная терапия по схеме. С учетом полученных результатов гистологического и иммуногистохимического исследований, установлен диагноз тимомы типа А, I стадии, T1aN0M0.
Рис. 1. Спиральные компьютерные томограммы органов грудной клетки с контрастным усилением в легочном окне: неравномерное снижение пневматизации обоих легких по типу «матового стекла» с участками консолидации, плевральный выпот в пределах заднего синуса.
а — аксиальная; б — фронтальная; в — сагиттальная проекции.
Рис. 2. Спиральные компьютерные томограммы органов грудной клетки с контрастным усилением в мягкотканом окне.
В переднем средостении солидное новообразование с четкими полицикличными контурами, расположенное преимущественно вправо от срединной линии: а — аксиальная; б — фронтальная; в — сагиттальная проекции.
Обсуждение
Масштабность распространения коронавируса SARS-CoV-2 и вызванная им заболеваемость позволили Всемирной организации здравоохранения с 11 марта 2020 г. присвоить ей статус пандемии. По сообщению L. Wang к 2022 г. 80,1% пациентов торакального профиля уже перенесли НКИ [10]. По состоянию на 2 декабря 2023 г. зарегистрировано свыше 772 млн случаев заболевания по всему миру, из них умерли почти 7 млн человек, что делает пандемию COVID-19 одной из самых смертоносных в истории человечества. НКИ оказывает мультисистемное действие на организм пациента, а понимание патогенеза важно в контексте периоперационного сопровождения пациентов. Сроки проведения оперативного вмешательства и продолжительность постковидной реабилитации до сих пор убедительно не определены и активно обсуждаются на многочисленных экспертных форматах. Действующая на момент принятия решений по описываемым случаям редакция общих рекомендаций по оказании хирургической помощи в пандемию НКИ предостерегала от хирургического лечения в течение 10 дней после среднетяжелой НКИ и 20 дней после тяжелой формы заболевания. Как предыдущая, так и актуальная версия, отмечают повышенные риски осложнений в течение 7 нед от момента заболевания [11]. В рекомендациях Европейской ассоциации кардиоторакальной анестезиологии и интенсивной терапии пациентов стратифицируют, и предоперационный реабилитационный период может варьировать от 4 до 12 нед [12]. Регламентирующая медицинская документация указывает на необходимость коллегиального принятия решения о возможности и сроках оперативного вмешательства [11]. Нами применена минимально необходимая отсрочка от хирургического лечения и выбран персонализированный лечебный подход мультидисциплинарной бригадой врачей, включающий комбинацию лекарственного, экстракорпорального и хирургического методов лечения миастении. При неинвазивной тимоме, ассоциированной с миастеническим синдромом, хирургический этап становится обязательной опцией противоопухолевого лечения. В период пандемии COVID-19 и связанные с ней противоэпидемические мероприятия препятствовали и увеличивали сроки ожидания проведения специального лечения при любых онкологических заболеваниях, что закономерно приводило к увеличению летальности, в том числе среди пациентов, не страдавших НКИ [13]. С другой стороны, имеется ряд примеров, подтверждающих успешность другой тактики. В сообщении R. Bilkhu и A. Bille представлен опыт хирургического лечения рецидивных тимом, осложненных миастеническим синдромом в период пандемии COVID-19 [14]. S. Lampridis и соавт. опубликовали результат успешного комбинированного лечения инвазивной тимомы посредством выполнения ТЭ и правосторонней расширенной пневмонэктомии с реконструкцией магистральных сосудов после неоадъюватной химиотерапии и перенесенной НКИ [15]. С учетом безопасности и эффективности более травматичных вмешательств, ТСТЭ выбрана нами как оптимальный метод лечения, позволяющая минимизировать хирургическую агрессию и операционно-анестезиологический риск, что критически важно в условиях респираторной пандемии. Эта оперативная технология позволяет в полном объеме использовать программу ускоренного выздоровления для пациентов торакального профиля.
В медицинском сообществе дискутируется ситуация, что не только инфицирование SARS-CoV-2 выступает триггером миастении, но и введение противоковидной вакцины. P. Dharmasaroja сообщил, что выполнил ТСТЭ на 8-е сутки после вакцинации от SARS-CoV-2 и отметил декомпенсацию миастении после выписки [16]. Уточнение лечебной тактики у этой категории пациентов требует дальнейшего подробного изучения.
Анестезиологическое обеспечение при МГ всегда является вызовом для врача-анестезиолога. Федерация анестезиологов-реаниматологов (ФАР) рекомендует применять прерываемый нервно-мышечный блок, используя рокуроний в сочетании с сугаммадексом, однако доступность последнего в РФ ограничена [17]. При проведении анестезии в нашей серии клинических случаев мы не использовали миорелаксанты, учитывая непредсказуемость нервно-мышечного блока. Индукцию анестезии осуществили севофлураном в сочетании с внутривенным введением фентанила и пропофола по требованию. Такая стратегия является выигрышной по ряду параметров: во-первых, удается достичь адекватной релаксации нижней челюсти с достаточной визуализацией голосовой щели до уровня градации 1—2 по классификации Кормака—Лехана, а во-вторых, голосовые складки остаются разведенными и ареактивными. Преимущества такой комбинации анестетиков не исчерпываются созданием пролонгированного нервно-мышечного блока. Другим аспектом приоритетного выбора является бронходилатирующий эффект севофлурана, что весьма актуально для его использования при МГ в сочетании с бронхиальной астмой или ХОБЛ, как и в наших случаях [18]. Кроме того, интубация трахеи ассоциирована с раздражением парасимпатических терминалей, что нередко провоцирует выраженную бронхообструкцию. Кроме того, нарушение функции скелетной мускулатуры приводит к ослаблению кашлевого рефлекса, что отрицательно отражается на полноценности очищения дыхательных путей от секрета, выделение которого на фоне приема антихолинэстеразных препаратов при МГ повышено.
В представленных случаях для коррекции неврологического статуса до приемлемого перед операцией применен эфферентный метод в виде лечебного плазмафереза. Применение этого метода гемокоррекции у пациентов с МГ четко не регламентировано, дозы и кратность процедуры обсуждаются [17]. Однако последние научные результаты позволили нам обосновано его использовать у пациентов с МГ и перенесенной НКИ. С одной стороны, доказана его кратковременная эффективность при МГ, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания за счет уменьшения концентрацию АТ и других патологических метаболитов, ассоциированных с аутоиммунным заболеванием. В то же время S. Balagholi и соавт. указывают на эффективность плазмафереза для купирования гиперэргического ответа на НКИ со снижением летальности [19]. С учетом имеющихся исследований, было целесообразно применить этот вариант экстракорпорального лечения у пациентов с МГ и перенесенной НКИ в предоперационном периоде. Однако рандомизированных исследований по этой тематике пока не представлено, и требуется дальнейшее накопление опыта в данной области.
У всех представленных пациентов выявлена легочная гипертензия (ЛГ), которая, вероятно, имеет постокклюзионную этиологию и объясняется патогенезом КИ. В метаанализе S.H. Barberato и соавт. указывают, что у 23% пациентов с НКИ регистрировано повышенное давление в малом круге кровообращения вследствие окклюзии сосудов малого круга кровообращения [20]. Однако постковидная ЛГ описана в клинических рекомендациях в виде небольшого проблемного раздела [21]. При этом последняя редакция методических рекомендаций по НКИ предлагает модифицированную шкалу оценки пациентов на предмет возникновения тромботических осложнений. Сочетание злокачественного новообразования средостения (тимомы) и персистирующей ЛГ, предполагаемой из-за тромбоза легочной артерии, стратифицирует эту категорию пациентов до 5 баллов по шкале IMPROVE VTE (International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) и как высокий периоперационный риск, что предполагает назначение антикоагулянтной терапии в течение 35 дней.
Немаловажен факт, что однолегочная вентиляция как необходимый стандарт для проведения любых ТС-вмешательств на органах грудной полости в 5—10% случаев приводит к клинически значимой гипоксемии вследствие нарушения вентиляционно-перфузионных отношений с потенциальным риском усугубления ЛГ [22]. Кроме того, любой избыток давления в трахеобронхиальном дереве чреват повышением давления в системе легочной артерии. Поэтому мы избрали тактику ограничения пикового давления до 20 см вод. ст., что достигали сочетанием ограничения PEEP при поддержании пикового давления, достаточного для достижения Vi около 5—6 мл/кг под контролем капнографии.
Кроме того, приобретенный к тому периоду хирургический опыт выполнения ТСТЭ в условиях карбокситоракса позволил сократить продолжительность основного этапа вмешательства до 60 мин, тем самым минимизировать суммарное время однолегочной вентиляции как критического фактора для организма.
Заключение
Таким образом, пациенты с МГ после КАП нередко имеют в коморбидном фоне бронхообструктивный синдром наряду с ЛГ, что объясняет высокий периоперационный риск вторичных тромбоэмболических осложнений. Решающим аргументом в пользу проведения оперативного вмешательства является потенциальная опухолевая этиология заболеваний вилочковой железы или миастенический синдром, требующие активной хирургической тактики. Минимизация предоперационного периода является основным гарантом клинического успеха не только с онкологических позиций, но и с учетом прогредиентного течения. В случае с МГ оптимальным методом является балансировка лекарственной терапии и применение экстракорпоральных методов гемокоррекции. Коморбидный фон с бронхообструктивными состояниями требует тщательного подбора базисной терапии основных заболеваний с участием мультидисциплинарной команды.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Топольницкий Е.Б.
Сбор и обработка материала — Топольницкий Е.Б., Гусаков В.В.
Написание текста — Топольницкий Е.Б., Гусаков В.В.
Редактирование — Топольницкий Е.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.