Миастения gravis (МГ) — иммуноопосредованное заболевание, в основе которого лежат снижение функциональной активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (АХР) скелетных мышц и структурное изменение концевой пластинки синапса вследствие воздействия различных аутоантител [1]. МГ относится к группе хронических заболеваний с вариабельным клиническим течением. В 85% случаев антитела вырабатываются к АХР, реже выявляются антитела к мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK), белку 4, связанному с рецептором липопротеинов низкой плотности (Lrp4), агрину, участвующим в кластеризации АХР в постсинаптической мембране и структурном поддержании периферического нейромоторного аппарата [2].

Нарушение нервно-мышечной передачи приводит к возникновению флюктуирующей слабости. Поражаться могут любые поперечнополосатые мышцы, чаще вовлекаются экстраокулярные, бульбарные, аксиальные мышцы и мышцы конечностей. В связи с этим считается, что МГ имеет множество «лиц», ее клинические проявления варьируют от легкого птоза или диплопии до тяжелого бульбарного синдрома, требующего реанимационного пособия. Вовлечение в патологический процесс разных групп мышц индивидуально у каждого пациента, тем не менее у части пациентов преимущественно поражается бульбарная группа мышц, у части — скелетная. На этом распределении основана шкала оценки тяжести заболевания MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) [3]. В большинстве случаев первыми в патологический процесс вовлекаются наружные мышцы глаз, давая клинические проявления в виде диплопии, одно- или двустороннего птоза, офтальмопареза, у 80—90% пациентов в течение 2 лет симптомы распространяются на другие мышечные группы. Бульбарный синдром в дебюте заболевания встречается в 15% случаев, чаше у пациентов пожилого возраста [4, 5].

До 1934 г. распространенность МГ в мире составляла 1 случай на 200 тыс. населения. В настоящее время частота встречаемости МГ в мире колеблется от 1,5 до 17,9 или от 2,19 до 36,71 случаев на 100 тыс. населения, имеются отличия в зависимости от географического расположения. В последние годы отмечается устойчивый рост распространенности миастении. Так, по данным эпидемиологического исследования, проведенного в Америке, в 2017 г. распространенность миастении оценивалась как 20,3 случая на 100 тыс. населения, а в 2021 г. — как 32 случая на 100 тыс. населения [1, 6].

Миастения развивается у людей обоих полов, в любом возрасте, различной этнической принадлежности. Самый ранний возраст дебюта, зарегистрированный в мире, — 1 год, самый поздний — 98 лет. В последние десятилетия утвердилось распределение МГ по возрасту дебюта на миастению с ранним (до 45—50 лет) и поздним (после 45—50 лет) началом [7]. Во многих популяциях представлена бимодальная модель гендерного распределения МГ с преобладанием женщин в возрасте 20—40 лет и преобладанием мужчин в возрасте 50—70 лет. Причина такого распределения до сих пор вызывает дискуссию. Известно, что аутоиммунными заболеваниями чаще болеют женщины, чем мужчины. И такая разница в заболеваемости наводит на мысль о половых гормонах как медиаторах аутоиммунных процессов. Показано, что у пациентов с МГ повышена экспрессия рецепторов эстрогена на тимоцитах и мононуклеарах T-лимфоцитов. Принимая во внимание, что андрогены обладают подавляющим воздействием на T- и B-клеточный иммунитет, возможно, преобладание мужчин во втором пике заболеваемости связано с возрастным снижением тестостерона [8, 9]. За последние десятилетия отмечается увеличение случаев заболевания с поздним дебютом. Показано, что число пациентов с дебютом миастении в возрасте старше 50 лет увеличилось в 1,5 раза, а в возрасте старше 65 лет — в 2,3 раза. Более вероятно, что увеличение распространенности МГ с поздним дебютом может свидетельствовать об изменении иммунного статуса пожилых людей [1].

Не вызывает сомнения роль тимуса в патогенезе некоторых форм миастении. И хотя известно, что тимус является основным местом аутосенсибилизации антител к АХР, точные молекулярные механизмы не расшифрованы. У 80% пациентов с миастенией, ассоциированной с антителами к АХР, выявляется патология тимуса. Более чем у ¹/₂ этих пациентов выявляется гиперплазия тимуса, в основном у женщин с ранним дебютом миастении. В 20% случаев миастения ассоциирована с тимомой, тогда как у каждого 3-го пациента с тимомой выявляется миастения. Кроме антител к АХР, при миастении с тимомой могут выявляться антитела к мышечному рианодиновому рецептору 1 и титину. Однако у пациентов с миастенией, ассоциированной с антителами к MuSK, вероятно, тимус не играет большой роли в развитии заболевания [10, 11].

В России эпидемиологические исследования проведены в Ленинградской, Самарской, Оренбургской, Нижегородской, Московской областях, а также в Краснодарском, Красноярском краях, республиках Башкортостан, Коми, Марий Эл. Согласно полученным данным, средняя распространенность миастении в разных регионах варьирует от 1,9 до 10,98 случая на 100 тыс. населения [12, 13]. В Алтайском крае ранее исследование эпидемиологических и клинических особенностей МГ не проводилось.

Цель исследования — провести анализ эпидемиологических и клинических характеристик миастении в Алтайском крае.

Материал и методы

За период с 01.01.2018 по 01.03.2024 была собрана информация о пациентах с МГ, проживающих на территории Алтайского края. Все пациенты осмотрены неврологом на специализированном приеме по миастении, который проводится на базе КГБУЗ «Краевая клиническая больница» и в Сибирском медицинском центре (СМЦ). В 2021 г. создан центр аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний на базе СМЦ, где сегодня наблюдаются пациенты с МГ. Сведения о пациентах заносятся в специально разработанный регистр в электронной форме. Диагноз МГ выставлялся на основании клинико-анамнестических данных, результатов дополнительных методов обследования. Для сбора данных была разработана специальная анкета, сведения из которой легли в основу публикуемого материала.

Всем участникам были проведены электронейромиография (ЭНМГ) с прозериновой пробой (аппарат Nicolet EDX, США), исследование крови на наличие антител к АХР (проводили методом иммуноферментного анализа, лаборатория Инвитро, KDL). Состояние тимуса оценивалось по результатам мультиспиральной КТ переднего средостения.

Все пациенты дали согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет».

Статистический анализ результатов исследования проводили в программе Statistica 12 («Stat. Soft, Inc.»). Для всех статистических критериев был применен критический уровень значимости p<0,05.

Результаты

На 01.03.2024 в регистре собраны данные о 122 пациентах с верифицированным диагнозом миастении. Согласно данным Росстата, число жителей Алтайского края на 01.01.2024 составляет 2 115 308 человек, таким образом, исследуемая группа — 14—28% от предполагаемого числа больных.

Характеристика групп участников исследования представлена в таблице. В группе мужчин средний возраст был выше, чем у женщин. Обращает на себя внимание наличие двух пиков возраста дебюта заболевания у женщин: 30—40 и 60—70 лет, тогда как у мужчин пик заболеваемости приходится на возраст 50—70 лет (рис. 1—3). Заболевание у женщин встречалось в 1,5 раза чаще, чем у мужчин, — соотношение женщин и мужчин составило 1,542:1 (74 и 48 соответственно).

Характеристика групп участников исследования

Рис. 1. Возраст дебюта заболевания у участников исследования.

Рис. 2. Возраст дебюта заболевания у участников-мужчин.

Рис. 3. Возраст дебюта заболевания у участников-женщин.

Выявлены различия возраста дебюта: более поздний дебют заболевания у мужчин относительно женщин следует рассматривать как статистически значимое явление (U=1370, p=0,034). Самый ранний возраст дебюта МГ в Алтайском крае установлен у мальчика 1,9 года, самый поздний — у женщины 85 лет.

Все пациенты были разделены на две подгруппы: с ранним (в возрасте до 45 лет) и поздним (в возрасте после 45) дебютом заболевания, что соответствует двум основным клиническим формам МГ — с ранним и поздним началом. В подгруппе больных с ранним началом средний возраст дебюта был сопоставим (U=217,5, p=0,722) у мужчин и женщин. Соотношение мужчин и женщин составило 1:3,25 (12 мужчин и 39 женщин соответственно). В подгруппе пациентов с поздним началом заболевания средний возраст дебюта также был сопоставим (U=560,5, p=0,427) у мужчин и женщин. В подгруппе с поздним началом гендерное соотношение выравнивалось — 1:0,972 (36 мужчин и 35 женщин соответственно).

В исследуемой группе преобладала генерализованная форма — установлена у 88,5% (108 пациентов). Глазная форма миастении была выявлена у 11,5% (14 пациентов).

Самым частым симптомом дебюта была слабость экстраокулярных мышц — 75 (61%) пациентов, что соответствует данным литературы. Возможной причиной раннего вовлечения экстраокулярных мышц являются их структурные особенности. Как показали R. Liu и соавт. [14] на экспериментальных моделях, наружные мышцы глаза имеют меньшую плотность АХР и оказываются более уязвимыми при развитии миастении в сравнении с другими мышцами. Реже в дебюте наблюдались бульбарный синдром (21 (17%) пациент), слабость скелетных мышц, а также сочетание слабости нескольких групп мышц (по 13 (10%) случаев). Симптомы дебюта несколько отличались в двух возрастных группах с ранним и поздним началом заболевания. В обеих группах заболевание чаще начиналось с вовлечения экстраокулярных мышц, однако в группе с ранним началом вторым по частоте симптомом дебюта была слабость скелетных мышц (19% случаев), в группе с поздним началом — бульбарный синдром (26%).

Статус антител был определен у 66% (81 пациент). У большинства пациентов (91%) миастения ассоциирована с антителами к АХР. Титр антител варьировал от 2,4 до 20 нмоль/л и более. Известно, что титр антител не влияет на тяжесть заболевания. Однако последние данные показывают зависимость активации системы комплимента от уровня антител, что может иметь значение в тактике ведения пациентов, учитывая появление таргетных препаратов [15]. Часть (8%) пациентов имели серонегативный статус по наличию антител к известным и доступным антигенам (к АХР, MuSK, титину, агрину, мышечному рианодиновому рецептору 1). Миастения, ассоциированная с антителами к MuSK, выявлена у 1 пациентки 38 лет, титр антител 4,12 (при норме <0,4).

Состояние вилочковой железы было оценено у 117 (96%) пациентов, при этом изменения тимуса описаны лишь у 33 пациентов — это реже, чем данные, представленные в других регионах. Например, в Самарской области выявляемость патологии тимуса составила 53% [16]. Тимэктомия проведена 39 участникам исследования. Гиперплазия тимуса выявлена у 28 (22,9%) пациентов, тимома — у 7 (5,8%), карцинома вилочковой железы — у 1 (0,8%).

При анализе факторов, предшествующих дебюту миастении, у ¹/₃ пациентов были выявлены потенциальные триггеры. Установлено, что 13 (30%) пациентов связывают начало болезни с перенесенным накануне острым стрессом, 10 (18%) — с перенесенной накануне респираторной инфекцией, у 5 (13%) пациенток миастения развилась во время беременности или в первые месяцы после родов, а у 4 (10%) — накануне дебюта заболевания имело место оперативное вмешательство. Особое внимание представляет развитие у пациентки 42 лет глазной формы МГ после лечения ингибиторами контрольных точек иммунитета по поводу холангиокарциномы.

Медиана времени, прошедшего с момента возникновения первых симптомов заболевания до постановки достоверного диагноза МГ, сопоставима во всех изучаемых подгруппах и колеблется в пределах от 3 до 6 мес (H=12,81 p=0,119). При этом следует отметить высокую вариабельность этого показателя: так, есть данные о 20 (24,4%) пациентах, диагноз которым установлен в течение 1-го месяца после появления симптомов, в то же время имеются единичные случаи, когда с момента возникновения первых симптомов до постановки диагноза прошло 15 лет и 24 года. Сопоставимые данные получены исследователями из Красноярска — 1,4±0,2 года [13].

Обсуждение

В последние десятилетия знания о МГ существенно изменились — появились новые подходы в диагностике: выявлены антигенные мишени, из которых наиболее частыми являются АХР постсинаптической мембраны. Отсутствие специфических аутоантител может затруднять диагностику. Разработана таргетная терапия, направленная на разные звенья патогенеза заболевания, в связи с чем кардинально изменился прогноз. При правильно подобранном лечении примерно 90% пациентов наступает улучшение. Лечение МГ направлено на контроль заболевания — поддержание ремиссии или достижение незначительных проявлений болезни при минимизации риска развития нежелательных явлений. Повсеместно отмечается увеличение числа пациентов с МГ, что может быть объяснено как истинным увеличением распространенности, так и ранней диагностикой, включая лучшую осведомленность врачей. На клинические проявления и исход МГ влияют возраст дебюта, пол, регион проживания и этническая принадлежность. Проблемы, с которыми сталкиваются отдельные регионы, могут отличаться. Лучшее понимание региональных эпидемиологических особенностей МГ может способствовать улучшению диагностики, лечения и прогноза.

Заключение

В Алтайском крае впервые проведен анализ клинических и эпидемиологических особенностей МГ на выборке из 122 пациентов. Показано, что в исследуемой группе преобладают пациенты с поздним дебютом заболевания. Выявлено преобладание женщин в группе с ранним началом заболевания, тогда как в группе с поздним дебютом соотношение мужчин и женщин выравнивается. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей. Особенностью клинического течения МГ в регионе можно считать выявление двух возрастных пиков распространенности у женщин, что не наблюдалось у мужчин. В исследуемой группе чаще встречалась генерализованная форма миастении, тогда как дебют заболевания у большинства пациентов начинался со слабости наружных мышц глаз. Следует отметить, что, независимо от возраста дебюта, заболевание чаще начиналось с экстраокулярных мышц. В группе с ранним началом вторым по частоте симптомом дебюта была слабость скелетных мышц (19% случаев), в группе с поздним началом чаще встречался бульбарный синдром (26%). У большинства пациентов миастения ассоциирована с антителами к АХР, но отмечались и серонегативные случаи. Обращает внимание более редкая частота выявления патологии тимуса, что, возможно, объясняется диагностическими ошибками. Таким образом, проведенное клинико-эпидемиологическое исследование позволяет сделать выводы, что клинические и эпидемиологические характеристики исследуемой группы были сопоставимы с данными, полученными российскими исследователями и исследователями других стран. Дальнейший мониторинг клинико-эпидемиологических данных о МГ в Алтайском крае позволит уточнить региональные особенности факторов риска развития и течения заболевания. Результаты могут быть основой для персонифицированного подхода к диагностике и лечению этой группы пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.