Введение
Злокачественные новообразования (ЗНО) трахеи, бронхов, легкого (коды C33 и C34 по МКБ-10) занимают второе место в онкологической заболеваемости среди всего населения Российской Федерации (первое среди мужчин) и являются ведущей причиной онкологической смертности [1]. Наиболее распространенный гистологический вариант — немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) [2]. Изучение молекулярных характеристик этого заболевания и разработка молекулярно-направленной (таргетной) терапии позволяют значительно улучшить результаты лечения у пациентов на поздних стадиях. Назначение таргетной терапии в 1-й линии при выявлении активирующих мутаций гена EGFR (18—21 экзоны) или транслокаций ALK, ROS1, мутации BRAF уже стало стандартной практикой в Российской Федерации [3].
Мутация в 14-м экзоне гена МЕТ (METex14) является одним из относительно редких типов аберраций при НМРЛ с распространенностью в популяции около 3%. Результаты обсервационных исследований свидетельствуют о плохом прогнозе у данной группы пациентов, в частности, низком уровне ответа на химиотерапию (ХТ) или иммунотерапию (ИТ) [4]. В то же время использование таргетной терапии (МЕТ-ингибиторов) позволяет значительно улучшить результаты лечения: в международном ретроспективном исследовании с использованием данных историй болезни отношение рисков (hazard ratio, HR) для общей выживаемости (ОВ) среди получивших MET-ингибиторы в какой-либо линии терапии по сравнению с нетаргетной терапией (ХТ или ИТ), составило 0,532 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,340—0,832), медианы ОВ 25,4 и 10,7 мес соответственно [5].
Капматиниб, высокоизбирательный и мощный ингибитор рецепторной тирозинкиназы MET, является первым таргетным препаратом, предназначенным для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ (рНМРЛ) с мутацией METex14, зарегистрированным в Российской Федерации. Эффективность и безопасность данного препарата подтверждена в несравнительном проспективном мультикогортном нерандомизированном открытом исследовании GEOMETRY mono-1 [6, 7]. Прямых или непрямых сравнений эффективности и безопасности терапии капматинибом с альтернативными вариантами терапии, результаты которых могли бы быть использованы для проведения клинико-экономического анализа, на момент проведения настоящего исследования не было.
Цель исследования — провести сравнительную оценку эффективности терапии капматинибом у пациентов с рНМРЛ с мутацией METex14 для последующего клинико-экономического анализа.
Материал и методы
Этапы выполнения исследования:
1. Определение лекарственной терапии, с которой должно быть проведено сравнение, т.е. лекарственной терапии, назначаемой пациентам с рНМРЛ с мутацией METex14 в российской практике в отсутствие таргетной терапии (MET-ингибиторов).
2. Систематический поиск результатов исследований, изучавших эффективность лекарственной терапии у пациентов с рНМРЛ с мутацией METex14.
3. Оценка возможности проведения непрямого сравнения.
4. Проведение непрямого сравнения.
Определение терапии сравнения
Капматиниб на настоящий момент является первым и единственным МЕТ-ингибитором (таргетным лекарственным препаратом) на российском рынке, для которого зарегистрировано показание рНМРЛ с мутацией METex14. Он рекомендован пациентам с рНМРЛ с мутацией METex14 как в 1-й линии терапии, так и в последующих [8, 9]. Но так как в клиническом исследовании, изучавшем эффективность и безопасность данного лекарственного препарата, наиболее выраженный эффект показан у пациентов, ранее не получавших лекарственную терапию, мы ограничили изучаемую клиническую ситуацию 1-й линией терапии [6, 7].
По мнению российских экспертов, с учетом текущей ситуации с молекулярным тестированием рака легкого, а также доступностью официальных возможностей лекарственной терапии пациентов с рНМРЛ METex14 в отсутствие капматиниба, пациентам с таким заболеванием могут быть назначены:
— комбинированная платиносодержащая химиотерапия (ХТ);
— иммуноонкологические препараты, в том числе ингибитор PD-1 (пембролизумаб, атезолизумаб) в случае экспрессии PD-L1 свыше 50%, или комбинация иммунохимиотерапии при других значениях PD-L1 экспрессии (ИТ) [10].
Систематический поиск исследований эффективности терапии при немелкоклеточном раке легкого с мутацией METex14
На первом этапе нами проведен систематический поиск публикаций, представляющих сведения об исходах лекарственной терапии НМРЛ с METex14, в базе данных PubMed с использованием следующей поисковой стратегии:
1) «carcinoma, non-small-cell lung»[MeSH Terms]
2) lung OR pulmon* OR bronchioloalveolar*
3) cancer* OR carcin* OR neoplasm* OR tum?r*
4) (non-small OR nonsmall) AND cell
5) #2 AND #3 AND #4
6) NSCLC
7) #1 OR #5 OR #6
8) “MET exon14” OR METex14 OR “MET exon 14”
9) #7 AND #8
Поиск проведен в октябре 2023 г. Всего найдено 366 публикаций, которые изучены двумя исследователями по названиям и резюме на соответствие цели исследования. Из анализа исключались исследования, изучавшие только лекарственные препараты, не доступные в настоящий момент в российской практике. В обзорах проверяли список литературы на наличие ранее не найденных оригинальных исследований эффективности лекарственной терапии у пациентов с мутацией METex14. В результате для изучения полных текстов всего отобрано 78 публикаций.
Ни одна из найденных публикаций по результатам исследований, изучавших эффективность терапии капматинибом, не содержала сведений о результатах сравнения с нетаргетной терапией с последующей оценкой их статистической значимости.
Таким образом, основной целью данного этапа исследования стал поиск источников информации для проведения собственного непрямого сравнения эффективности капматиниба в 1-й линии терапии при рНМРЛ с METex14 по сравнению с нетаргетной терапией, используемой в настоящий момент в российской практике. Для этого из публикаций, включенных в полнотекстовой анализ, отобраны публикации, соответствующие следующим критериям:
— тип публикации: оригинальное исследование;
— популяция: взрослые пациенты с рНМРЛ с METex14 (допускалось, что это будет одна из групп в исследовании);
— использование ХТ или ИТ в 1-й линии терапии.
Все отобранные по данным критериям публикации представляли собой результаты описательных ретроспективных исследований реальной практики, лекарственная терапия при рНМРЛ с мутацией METex14 в рамках сравнительных рандомизированных клинических исследований не изучалась.
На последнем этапе для отобранных публикаций описаны и проанализированы параметры, на основании которых выбраны исследования для включения в непрямое сравнение:
1) число пациентов, включенных в исследование;
2) подробность представления информации о характеристиках популяции;
3) особенности сбора информации об анализируемой популяции;
4) представление результатов изучения эффективности терапии.
Проведение непрямого сравнения
Проведение непрямого сравнения технически возможно только при использовании одинаковых критериев оценки эффективности в исследованиях, из которых извлекается информация, и одинаковом варианте представления этих результатов в объеме, достаточном для дальнейшего статистического анализа.
В силу отсутствия сравнительных исследований и доступа к первичным данным на уровне пациента могло быть выполнено только наивное сравнение. Для проверки отсутствия различий между популяциями в исследованиях, используемых для сравнения, по характеристикам, потенциально влияющим на эффективность терапии, использован двухвыборочный тест равенства пропорций с поправкой на непрерывность (2-sample test for equality of proportions with continuity correction).
Для проведения непрямого сравнения на основании опубликованных кривых Каплана—Майера для выживаемости без прогрессирования (ВБП) реконструированы индивидуальные данные на уровне пациентов с использованием алгоритмов, предложенных B. Rogula и соавт. и P. Guyot и соавт. [11, 12]. Корректность контролировалась путем визуального сравнения опубликованных и построенных на основании реконструкции кривых Каплана—Майера.
Реконструированные индивидуальные данные использованы для проведения анализа выживаемости с использованием метода Каплана—Майера. Наличие статистически значимых различий по выживаемости тестировалось с использованием логранг-теста, отношение рисков рассчитано на основании модели Кокса.
Статистический анализ выполнен в программном обеспечении Rstudio (версия 2023.12.0+369).
Результаты
Единственной публикацией, содержавшей информацию об эффективности нетаргетной терапии (ХТ или ИТ) в 1-й линии у пациентов с рНМРЛ с мутацией METex14, которая могла быть использована для проведения непрямого сравнения, была признана статья F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. с результатами описательного ретроспективного исследования реальной практики [13]. Основанием для выбора этой публикации стали следующие факторы:
— наибольшая численность популяции в исследовании (в 1-й линии 59 пациентов получали ХТ (71% — комбинированная платиносодержащая химиотерапия), 18 пациентов — ИТ в монорежиме (83% — пембролизумаб в монорежиме);
— подробное представление информации о характеристиках пациентов, включенных в исследование;
— сведения извлекались из обширной базы данных (Flatiron Health (FH) — Foundation Medicine Inc (FMI) non-small-cell lung cancer Clinico-Genomic Database — CGDB), куда поступала информация из 280 онкологических клиник;
— представлены данные о ВБП, в том числе кривые Каплана—Майера.
В качестве основного источника информации об эффективности капматиниба для непрямого сравнения использована публикация O. Illini и соавт. по результатам исследования RECAP, ретроспективно проанализировавшего данные, полученные в рамках программы раннего доступа к терапии капматинибом пациентов с рНМРЛ с мутацией METex14 [14]. Для проведения непрямого сравнения использовались данные о группе, получавшей капматиниб в 1-й линии терапии (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика исследований, включенных в непрямое сравнение
| Характеристика исследований, включенных в непрямое сравнение | Капматиниб | Нетаргетная терапия (ХТ или ИТ) |
| Публикация, из которой извлекались данные для непрямого сравнения | O. Illini и соавт. [14] | Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. [13] |
| Дизайн исследования | Ретроспективный анализ реальной практики | Ретроспективный анализ реальной практики |
| Источник информации | Сведения, полученные из клиник, специализирующихся на лечении рака легкого, участвовавших в программе раннего доступа к терапии капматинибом | База данных, объединяющая сведения о ведении пациентов из 280 онкологических клиник |
| Популяция, включенная в исследование | Взрослые пациенты с рНМРЛ с мутацией METex14, получившие терапию капматинибом вне клинического исследования (программа раннего доступа) | Взрослые пациенты с рНМРЛ с мутацией METex14, получившие минимум одну линию лекарственной терапии |
| Число пациентов | Всего 81 пациент, в том числе 37 пациентов, получивших капматиниб в 1-й линии терапии | 91 пациент, в том числе 77 пациентов, получивших ХТ или ИТ в 1-й линии терапии |
| Извлеченная для непрямого сравнения информация | Кривая Каплана—Майера для ВБП у пациентов, получивших капматиниб в 1-й линии терапии | Кривые Каплана—Майера для ВБП у пациентов, получивших ХТ или ИТ в 1-й линии терапии |
Примечание. рНМРЛ — местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого; ХТ — химиотерапия; ИТ — терапия иммуноонкологическими препаратами (в рамках данного исследования только в монорежиме); ВБП — выживаемость без прогрессирования.
Результаты сравнения популяций по характеристикам, которые описаны в обеих публикациях и могли оказать негативное влияние на эффективность терапии, оцениваемой с позиций анализа выживаемости, приведены в табл. 2.
Таблица 2. Характеристика пациентов в исследованиях 1-й линии терапии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией METex14
| Характеристика | Исследования, для которых проводилось сравнение характеристик популяций | p | |
| O. Illini и соавт. [14]. Капматиниб в 1-й линии | Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. [13]. Нетаргетная терапия в 1-й линии* | ||
| Численность, n | 37 | 91 | — |
| Мужчины, % (n) | 43 (17 из 37) | 46 (39 из 91)# | 0,9022 |
| Пациенты с ECOG 2—3, % (n) | 43 (16 из 37) | 27 (17 из 63) | 0,1473 |
| Пациенты со стадией I—III на момент установления диагноза, % (n) | 27 (10 из 37) | 44 (39 из 88) | 0,1081 |
| Пациенты с метастазами в головном мозге, % (n) | 27 (10 из 37) | 20 (18 из 91) | 0,5072 |
Примечание. ECOG — Eastern Cooperative Oncology Group (шкала для оценки общего состояния пациента с онкологическим заболеванием); * — использованы опубликованные сведения о характеристиках всей популяции, включенной в исследование, 85% которой получали в 1-й линии химиотерапии или иммунотерапии; # — в скобках представлена информация, использованная для расчета долей: число пациентов с данным признаком и общее число пациентов, о которых имелась соответствующая информация.
Для проведения непрямого сравнения на основании опубликованных кривых Каплана—Майера реконструированы индивидуальные данные на уровне пациентов о ВБП в исследовании O. Illini и соавт. (капматиниб в 1-й линии) и исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. (ХТ или ИТ в 1-й линии) с использованием алгоритмов, предложенных B. Rogula и соавт. и P. Guyot и соавт. [11, 12]. Значения медиан ВБП в зависимости от получаемой терапии, рассчитанные на основании реконструированных данных и приведенные в публикациях, представлены в табл. 3.
Таблица 3. Медианы выживаемости без прогрессирования для пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией METex14 в зависимости от терапии 1-й линии
| Используемая терапия | Медиана (95% ДИ) ВБП, расчет на основании реконструированных данных, мес | Опубликованное значение медианы (95% ДИ) ВБП, мес |
| ХТ в 1-й линии | 5,79 (4,65—7,19) | 5,7 (4,6—7,1) [13] |
| ИТ в 1-й линии | 2,4 (1,62—5,12) | 2,4 (1,4—3,2) [13] |
| Капматиниб в 1-й линии | 10,65 (5,65—нд) | 10,6 (5,5—15,7) [14] |
Примечание. ВБП — выживаемость без прогрессирования; ХТ — химиотерапия; ИТ — терапия иммуноонкологическими препаратами (в рамках данного исследования только в монорежиме).
Для дальнейшего анализа реконструированные индивидуальные данные о ВБП для исследования F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. для ХТ и ИТ в монорежиме объединены и рассматривались как единая группа нетаргетной терапии. Медиана ВБП в этой объединенной группе, рассчитанная на основании реконструированных индивидуальных данных, составила 4,99 мес (95% ДИ 3,84—6,24).
При проведении логранг-теста показаны статистически значимые различия по ВБП между группой, получавшей капматиниб в 1-й линии, и группой, получавшей нетаргетную терапию (ХТ или ИТ в монорежиме), p=0,009. Результаты представлены в табл. 4 и на рисунке.
Таблица 4. Анализ выживаемости без прогрессирования в зависимости от используемой терапии на основе реконструированных индивидуальных данных на уровне пациента
| Вариант лечения | Число пациентов, n | Наблюдаемое число событий (Observed, O) | Ожидаемое число событий (Expected, E) | (O–E)^2/E | (O–E)^2/V |
| Нетаргетная терапия (ХТ или ИТ в монорежиме), оценка по данным из [13] | 77 | 66 | 55 | 2,19 | 6,88 |
| Капматиниб, оценка по данным из [14] | 37 | 16 | 27 | 4,47 | 6,88 |
| χ2=6,9, число степеней свободы=1, p= 0,009 | |||||
Примечание. ВБП — выживаемость без прогрессирования; ХТ — химиотерапия; ИТ — терапия иммуноонкологическими препаратами (в рамках данного исследования только в монорежиме.
Кривые Каплана—Майера выживаемости без прогрессирования в зависимости от используемой терапии при моделировании на основе реконструированных индивидуальных данных на уровне пациента.
Отношение рисков (hazard ratio, HR) для ВБП при терапии капматинибом по отношению к нетаргетной терапии (ХТ или ИТ) составило 0, 485 (95% ДИ 0,280—0,840).
Обсуждение
На основании непрямого сравнения показаны статистически значимые преимущества терапии капматинибом в отношении ВБП при рНМРЛ с мутацией METex14 по сравнению с нетаргетной терапией (ХТ или ИТ в монорежиме).
Следует отметить, что эффективность лекарственных препаратов, относящихся к группе МЕТ-ингибиторов, рассматриваемых в настоящий момент как предпочтительный вариант терапии при рНМРЛ с мутацией METex14, в сравнительных клинических исследованиях не изучалась [8, 9]. Эффективность и безопасность капматиниба подтверждена в несравнительном открытом мультикогортном клиническом исследовании 2-й фазы GEOMETRY mono-1 [6]. Согласно обновленным результатам данного исследования, представленным на Европейском конгрессе по раку легкого в 2022 г.(European Lung Cancer Congress, ELCC 2022), медиана ВБП в группе пациентов, получавших капматиниб в 1-й линии, составила 12,5 мес (95% ДИ 8,3—18,0), а медиана ОВ 25,5 мес (15,2—неизмеримо) [7].
На настоящий момент единственное сравнение клинических исходов у пациентов с рНМРЛ с METex14, получавших капматиниб в 1-й линии, с результатами, наблюдавшимися в реальной практике при назначении в 1-й линии ХТ и/или ИТ, проводилось в рамках описательного исследования. Использованы данные для группы пациентов с рНМРЛ с METex14, получавших капматиниб в 1-й линии в исследовании GEOMETRY mono-1 (28 пациентов), и данные для соответствующей группы пациентов, сведения о которой извлечены из базы данных US Flatiron Health-Foundation Medicine Inc. Clinico-Genomic Database (FH-FMI-CGDB) — 41 человек до корректировки на расхождение характеристик популяций, 29,4 — после корректировки [15]. Авторы не проводили статистического анализа различий из-за малого размера групп и разных подходов к оценке момента наступления прогрессирования и правил цензурирования данных клинического исследования и наблюдений реальной практики. При этом показано, что медиана ВБП в группе капматиниба была больше: 12,0 мес (95% ДИ 5,5—20,7) по сравнению с 6,1 мес (95% ДИ 3,4—8,1) в группе реальной практики до корректировки и 6,2 мес (95% ДИ 3,4—9,1) после корректировки. Медиана ОВ в группе реальной практики составила 14,8 мес (95% ДИ 7,7—26,2) до корректировки и 20,0 мес (7,2—не достигнуто) после корректировки. Особенность данных реальной практики — потенциальная систематическая ошибка выживания, связанная с правилами включения сведений о пациентах в базу данных1, после поправки на эту систематическую ошибку медиана ОВ в группе реальной практики составила 14,8 мес (95% ДИ 9,0—не достигнуто). Медиана ОВ в группе капматиниба составила 20,8 мес (95%ДИ 12,4 — не достигнуто). Следует отметить, что значительно большее число пациентов в группе реальной практики (34—36%) после прогрессирования в результате терапии 1-й линии получало последующую терапию MET-ингибиторами или другими препаратами, изучаемыми в рамках клинических исследований, по сравнению с группой в клиническом исследовании капматиниба (11%) [15].
Обращает на себя внимание то, что в рамках описанного выше исследования в качестве терапии сравнения для капматиниба рассматривается комбинация возможных вариантов, использовавшихся в реальной практике: ХТ, ИТ в монорежиме или в сочетании с ХТ. Аналогичный подход, когда сравнение проводится с нетаргетной (т.е. не являющейся молекулярно-направленной) терапией, использовался и в исследованиях, оценивавших эффективность МЕТ-ингибиторов в целом при рНМРЛ с мутацией METex14 [5, 16]. Это может быть объяснено рядом факторов. Во-первых, исходная малочисленность изучаемых групп: раздельная оценка эффективности для каждого вида нетаргетной терапии обладала бы чрезмерно высокой степенью неопределенности. Во-вторых, имеющиеся данные наблюдательных исследований указывают на низкую эффективность ИТ при рНМРЛ с мутацией METex14 [17, 18].
Основные ограничения как настоящего исследования, так и упомянутых выше, обусловлены скудностью данных о популяции с рНМРЛ с мутацией METex14. Невысокая распространенность мутации METex14 при рНМРЛ (около 3%) ставит это заболевание на уровень орфанных [4]. Например, ожидаемая распространенность рНМРЛ с METex14 в Российской Федерации, рассчитанная на основании имеющихся статистических данных, составляет около 5 человек на 1 млн взрослого населения [1, 4, 19]. Это неизбежно отражается на доступности и качестве информации, получаемой в рамках научных исследований. В большинстве публикаций, найденных в ходе систематического поиска в рамках настоящего исследования, представлялись результаты ретроспективного анализа для когорт, включавших пациентов на разных линиях терапии, и/или объединяя разные варианты терапии, в том числе нерелевантные для планируемого непрямого сравнения, многие исследования включали менее 20 пациентов.
Единственным источником информации об эффективности нетаргетной терапии при рНМРЛ с METex14, который мог быть использован для непрямого сравнения, стала публикация результатов исследования F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. [13], что послужило основанием для принятия ряда решений в отношении методики непрямого сравнения и обусловило ограничения его результатов.
Наличие доступа исключительно к опубликованным данным позволяло выполнить только наивное непрямое сравнение, что, в свою очередь, требовало проверки соответствия популяций по характеристикам, потенциально влияющим на показатели выживаемости. В исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. использованы данные реальной практики, значительная доля включенных в него пациентов имела оценку 2—3 балла по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [13]. Чтобы обеспечить соответствие популяции, получавшей капматиниб, для непрямого сравнения выбрана публикация O. Illini и соавт. по результатам исследования RECAP, анализировавшего сведения, собранные в рамках программы раннего доступа к данному препарату [14]. В отличие от клинического исследования GEOMETRY mono-1, критерием включения в которое была оценка 0—1 балл по шкале ECOG, в этом исследовании также участвовали пациенты с ECOG 2—3.
Дальнейшее сравнение популяций в исследовании O. Illini и соавт. и F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. ограничено особенностями представления данных в каждом из них. В исследование F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. включен 91 пациент, из них 59 (65%) получили в 1-й линии ХТ, 18 (20%) — ИТ в монорежиме, 11 (12%) человек — МЕТ-ингибиторы, 3 (3%) — эрлотиниб. Но в публикации представлены характеристики только в целом для всей популяции исследования вне зависимости от терапии в 1-й линии [13]. Поскольку 85% включенных в данное исследование получали интересующую нас нетаргетную терапию (ХТ или ИТ), мы приняли допущение, что опубликованные данные соответствуют характеристикам этой популяции. Опираясь на это допущение, далее мы сравнили характеристики популяции, получавшей капматиниб в 1-й линии в работе O. Illini и соавт., с характеристиками всей популяции в исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. [13].
Очевидными факторами, влияющими на выживаемость больных раком, является возраст и тяжесть состояния (оценка по шкале ECOG). Но в исследовании O. Illini и соавт. возраст представлен как медиана, что делало статистический анализ различий по возрасту невозможным [14]. В то же время в исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. отсутствовали данные о состоянии по шкале ECOG для 28 (31%) пациентов [13]. Мы подошли к решению этой проблемы, исходя из того, что далее результаты непрямого сравнения должны быть использованы для определения дизайна клинико-экономического исследования. Критическим моментом, таким образом, является указание на возможность того, что преимущество терапии капматинибом по выживаемости обусловлено исходно «худшим состоянием» популяции, получавшей нетаргетную терапию. Если оценивать ситуацию с этой позиции, то можно исключить возраст как возможный вмешивающийся фактор: пациенты в исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт., получавшие нетаргетную терапию, по-видимому, были несколько моложе (медиана возраста 75 лет, диапазон 48—85 лет), чем пациенты, получавшие капматиниб (медиана возраста 79 лет, диапазон 53—91 год). Мы также протестировали допущение, что пациенты, для которых отсутствовали данные об оценке по шкале ECOG в исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт., имели более тяжелое состояние (ECOG 2—3), т.е. обладали потенциально худшим прогнозом по выживаемости. Статистически значимых различий по данной характеристике с популяцией в исследовании O. Illini и соавт. при этом не было (p=0,6583).
Критериями включения для каждого из исследований, использованных в непрямом сравнении, было наличие рНМРЛ с мутацией METex14 на момент начала терапии. При этом допускались случаи, когда первично диагностирован НМРЛ более ранних стадий, но затем заболевание прогрессировало (зарегистрирован диагноз рНМРЛ). Мы не могли провести сравнение популяций по стадиям (местнораспространенный или метастатический НМРЛ) на момент включения в исследование, так как в публикации F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. отсутствовали соответствующие данные. Но поскольку в обеих публикациях имелись сведения о стадии при первичном диагнозе, мы сравнили долю в популяциях, которую составляли пациенты исходно с I—III стадией, предполагая, что это также может отражать вероятность проведения у них другого лечения (не лекарственной терапии) до момента включения в исследование, что могло повлиять на выживаемость в данной группе.
Для противоопухолевой терапии наиболее убедительным считается наличие различий по ОВ, но в обеих публикациях они представлены только в формате текстового описания. При этом в исследовании O. Illini и соавт. в группе, получавшей капматиниб в 1-й линии, эти данные были еще «незрелыми» (на момент проведения исследования медиана не достигнута), при этом указаны число умерших и медиана времени наблюдения [14]. В исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. приведены медианы ОВ (в случае ИТ она также не достигнута) и доли выживших через 3, 6 и 12 мес наблюдения [13]. Данные ВБП представлены в обеих публикациях, в том числе приведены кривые Каплана—Майера, что обеспечивало возможность проведения последующего статистического анализа. Это стало основанием для выбора ВБП как показателя для сравнения эффективности.
Сравнение характеристик популяций могло быть проведено только с использованием сведений для всей популяции, включенной в исследование F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. вне зависимости от проводившейся терапии, поэтому для дальнейшего статистического анализа различий по эффективности реконструированные индивидуальные данные по ВБП исследования F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. для ХТ и ИТ были объединены и рассматривались как единая группа нетаргетной терапии. Но, как показано выше, это стандартно используемый подход в исследованиях, изучающих сравнительную эффективность терапии при рНМРЛ с мутацией METex14.
Наличие единственного возможного источника информации наложило ограничения на определение «состава» нетаргетной терапии для непрямого сравнения и планируемого последующего клинико-экономического анализа. В рамках ХТ в исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolaei и соавт. большинство пациентов (71%) получали комбинированную платиносодержащую ХТ, но ряд пациентов получал ХТ в монорежиме или комбинации, включавшей также бевацизумаб. ИТ, по сути, представлена монотерапией пембролизумабом: включались только пациенты, получавшие ИТ в монорежиме, при этом 15 из 18 пациентов данной группы получали пембролизумаб [13]. Анализируя критерии включения в исследование, мы можем с высокой вероятностью предполагать, что у подавляющего большинства пациентов, вошедших в группу ИТ, был метастатический НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 50% и выше. Так, в исследование F. Asad Zadeh Vosta Kolae и соавт. включены пациенты, у которых диагностирован рНМРЛ с мутацией METex14 в период с 01.01.2011 г. по 02.10.2019 г., и проведена как минимум 1-я линия терапии в клиниках, входящих в сеть Flatiron Health (США), при этом критерием исключения в том числе была 1-я линия терапии в рамках клинического исследования. Исходя из этой информации, мы можем предположить, что пембролизумаб в монорежиме в 1-й линии назначался в соответствии с показаниями, зарегистрированными в США на тот период времени: метастатический НМРЛ, экспрессия PD-L1 50% и выше, отсутствие мутаций EGFR или ALK, — эти показания расширены только 11.04.2019 г. [20, 21].
Возникает вопрос: насколько соответствует набор вариантов терапии, который получали пациенты в исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolae и соавт., российской практике? Отвечая на этот вопрос, необходимо учитывать особенности популяции пациентов с рНМРЛ с мутацией METex14: пожилой возраст (по данным систематического обзора, медиана возраста — 73 года), который, в свою очередь, ассоциирован с большим «грузом» коморбидных состояний и более низким функциональным статусом, т.е. более тяжелым состоянием пациента [4, 22]. Это отражено и в характеристиках популяций пациентов в использованных для непрямого сравнения исследований, которые представляли собой ретроспективный анализ реальной практики лечения рНМРЛ с мутацией METex14: возраст старше 70 лет и существенная доля пациентов с оценкой 2—3 балла по шкале ECOG [13, 14].
Действующие российские клинические рекомендации «Злокачественное новообразование бронхов и легкого», одобренные научно-практическим советом Минздрава России, и практические рекомендации RUSSCO по лекарственному лечению НМРЛ для пациентов пожилого возраста или пациентов, состояние которых оценивается в 2 балла по шкале ECOG, предлагают в качестве минимального варианта лечения проведение монохимиотерапии или моноиммунотерапию, возможным вариантом которой является терапия пембролизумабом (при уровне экспрессии PD-L1 >50%, а также при PD-L1 >1%, если ХТ непереносима). В возможные активные режимы 1-й линии комбинированной платиносодержащей ХТ в российских клинических рекомендациях включены и режимы с включением бевацизумаба [3, 8]. Таким образом, мы можем сделать вывод о соответствии используемых режимов ХТ в исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolae и соавт. таковым, рекомендуемым в российской практике.
Ситуация с ИТ сложнее: в силу отсутствия данных из возможных вариантов нетаргетной терапии в непрямом сравнении «выпадают» ИТ в комбинации с ХТ и монотерапия атезолизумабом, упоминавшиеся российскими клиническими экспертами [10]. Тем не менее есть ряд аргументов в пользу того, что вариант ИТ в исследовании F. Asad Zadeh Vosta Kolae и соавт., который мы выше определили как назначение пембролизумаба в монорежиме у пациентов с метастатическим НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 ≥50%, может быть достаточно частой возможностью для российской популяции с рНМРЛ с мутацией METex14. Как уже упоминалось, российские клинические рекомендации рассматривают его как возможный вариант терапии для пожилых пациентов или с состоянием, оцениваемым в 2 балла по шкале ECOG, что характерно для данной популяции [3, 8]. Далее, в этой популяции достаточно часто встречается уровень экспрессии PD-L1 50% и выше, в частности, в исследовании O. Illini и соавт. такой уровень зарегистрирован у 35% пациентов, ранее не получавших лекарственную терапию [14]. Кроме того, по данным российских исследователей, у пациентов с III—IV стадией НМРЛ пембролизумаб был наиболее часто назначаемым препаратом в 1-й линии ИТ (62,7%), атезолизумаб назначался реже (15,2%). ИТ в монорежиме в 1-й линии назначена 15,9% пациентов. Следует отметить, что медиана возраста включенных в данное исследование пациентов составила 59 лет, 85% имели оценку 0—1 балла по шкале ECOG [23].
Таким образом, результаты нашего исследования, имеющие объективные ограничения, релевантны для российской практики и могут быть положены в основу последующего клинико-экономического анализа.
Заключение
Проведенное непрямое сравнение показало, что выживаемость без прогрессирования у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией METex14, ранее не получавших лекарственную терапию, статистически значимо выше при терапии капматинибом по сравнению с нетаргетной терапией (химиотерапией или иммунотерапией в монорежиме).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Так называемое «левостороннее цензурирование», происходящее из-за того, что для включения в исследование или базу данных пациент должен совершить определенное количество зарегистрированных посещений, пройти диагностическое исследование и т.д. Если наступает летальный исход до того, как будут выполнены эти условия, то сведения о пациенте не попадут в базу данных, таким образом, потенциально в базе данных может сформироваться выборка с более высокими показателями выживаемости.