Введение
Гнездная алопеция (ГА) представляет собой хроническое воспалительное иммуноопосредованное заболевание, приводящее к стойкой или временной, полной или частичной потере волос в результате аутоиммунного повреждения клеток волосяного фолликула. У 70—80% пациентов ГА развивается в возрасте до 40 лет, при этом значительная доля их (около 48%) сталкиваются с этим заболеванием в течение первых двух десятилетий, что делает ГА наиболее распространенной причиной потери волос у детей [1]. Современные данные о патогенезе ГА указывают на гетерогенные механизмы развития, включающие генетические аспекты, иммунные нарушения и влияние факторов окружающей среды. Роль наследственности подтверждается более высокой вероятностью развития ГА при положительном семейном анамнезе: около 10—20% пациентов с ГА имеют близких родственников с этим диагнозом, в то время как распространенность заболевания в общей популяции составляет в среднем 2%. Конкордантность ГА у монозиготных близнецов составляет 55%, а риск развития у ближайших родственников увеличивается в 10 раз. Эти сведения указывают на наличие генетической предрасположенности к ГА, хотя четкой менделевской схемы наследования не установлено [2, 3]. Полигенный характер наследования ГА согласуется с данными об ассоциации заболевания и его тяжелых форм с определенными генами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) II класса, такими как HLA-DQ, HLA-DR. Кроме того, результаты полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) выявили более 14 локусов восприимчивости, содержащих гены, связанные с врожденным и адаптивным иммунным ответом, гены регуляции цикла волосяного фолликула, а также гены, влияющие на пигментацию [4].
К наиболее распространенным коморбидным заболеваниям при ГА относятся атопические болезни и другие аутоиммунные расстройства, такие как аутоиммунная патология щитовидной железы, витилиго, псориаз, ревматоидный артрит, целиакия, сахарный диабет I типа, а также психические нарушения [5]. Первичные иммунодефициты (ПИД) представляют собой обширную группу наследственных заболеваний, которые связаны с дефектами генов, контролирующих иммунный ответ, и проявляются разнообразными клиническими симптомами. При некоторых формах ПИД с неравномерной частотой наблюдаются аутоиммунные поражения, среди которых может встречаться и ГА. К числу ПИД, при которых описана алопеция, относятся синдром Омена, аутоиммунная полиэндокринопатия—кандидоз—эктодермальная дисплазия (APECED), общая вариабельная иммунная недостаточность [6]. При этих иммунодефицитах алопеция сопровождается многими другими тяжело протекающими инфекционными, аутоиммуными и онкологическими заболеваниями. В целом, несмотря на участие иммунных механизмов в развитии ГА, ПИД, особенно связанные с нарушением антител, не рассматривают как состояния, ассоциированные с ГА. Описаны единичные случаи ГА у пациентов с ПИД, при этом публикации, относящиеся к этим клиническим случаям, были изданы значительно ранее и не соответствуют современным реалиям [7, 8]. Особенности течения ГА на фоне ПИД представляют интерес прежде всего в отношении актуальных возможностей и перспектив лечения алопеции с учетом иммунного статуса таких пациентов.
Представляем клинический случай ГА у 2 полнородных сестер с врожденными иммунными нарушениями в процессе лечения таргетной иммуносупрессивной терапией ингибитором янус-киназ (JAK) тофацитинибом.
Клинический случай
Пациентка Д., 2000 г.р., в настоящее время наблюдается в МНПЦДК с диагнозом «гнездная алопеция, универсальная форма, тяжелое течение». В процессе терапии препаратом тофацитиниб (МКБ-10 L63.1). Первичный иммунодефицит. Селективный дефицит IgA в сочетании с дефицитом IgG2 (МКБ-10 D80.2).
Со слов матери, больна с 4 лет, когда в июне 2004 г. в течение 1 мес после перенесенной ветряной оспы стали отмечать выпадение волос на голове. При обследовании по месту жительства в иммунном статусе зафиксировано снижение уровня B-лимфоцитов до 8%, IgG 7,78 г/л. После аденэктомии в сентябре 2004 г. потеря волос стала носить прогрессирующий характер. В 2005 г. в анализах отмечены снижение уровня IgA, повышение количества IgG, IgM. В апреле 2005 г. после перенесенного первичного перитонита у пациентки развилась универсальная алопеция. С 2007 по 2015 г. регулярно получала амбулаторное и стационарное лечение, включающее 4 курса циклоспорина в дозе 2,5 мг/кг/сут перорально, внутрикожное введение глюкокортикостероидных препаратов в волосистую часть головы. На фоне терапии наблюдали появление пушковых волос на коже скальпа и туловища и частичное отрастание бровей и ресниц. В 2010 г. проведено генетическое исследование, выявлена гетерозиготная мутация CYP21 (I172n/V281L). Отмечались частые риносинуситы, отиты, фарингиты — 8—10 раз в год. С 2018 г. рост пушковых и терминальных волос на голове и теле отсутствовал. По результатам повторных иммунологических исследований в 2019—2020 гг. выявлено стойкое снижение уровня IgA до 0,12 г/л (норма 0,7—4,00 г/л), уровень IgG на нижней границе — 7,09 г/л (при норме 7,00—16,00 г/л), в субклассах снижение количества IgG2 до 0,4 г/л (норма 1,69—7,86 г/л). В 2020 г. пациентке проведено полное секвенирование экзома, по заключению которого генетических вариантов, объясняющих причину заболевания на молекулярно-генетическом уровне, не выявлено. В сентябре 2020 г. была госпитализирована в отделение иммунологии, где подтвержден диагноз ПИД: дефицит IgA, селективный дефицит IgG2. В течение 2022—2023 гг. продолжала часто болеть инфекционными заболеваниями (более 6 раз в год), которые требовали назначения антибиотикотерапии в связи с развитием бронхитов, фарингитов, отитов и синуситов. Исследование TREC, KREC в ноябре 2022 г.: TREC 1860 Ед., KREC 0 Ед.
При первичном обращении в МНПЦДК патологический кожный процесс был представлен практически полным отсутствием волос на волосистой части головы, лице и туловище; дистрофические изменения нескольких ногтевых пластин на кистях. Тяжесть ГА составляла S5B2N1, SALT 100% (рис. 1, а). 11.01.2024 с целью лечения универсальной алопеции назначена терапия препаратом тофацитиниб 5 мг 2 раза в день. С января 2024 г. по рекомендации иммунологов в связи с частыми, тяжело протекающими инфекционными процессами и риском развития общей вариабельной иммунной недостаточности пациентке назначена заместительная терапия: раствор иммуноглобулина человека нормальный 50 мг/мл в дозе 0,4 г/кг массы тела — 20 г с учетом массы тела, внутривенно капельно 1 раз в месяц. 01.03.2024 консультирована врачом-генетиком, выставлен диагноз: алопеция тотальная в сочетании с первичным иммунодефицитом, семейная форма с вероятно аутосомно-рецессивным типом наследования недифференцированного моногенного синдрома.
Рис. 1. Пациентка Д., 2000 г.р. Диагноз: гнездная алопеция, универсальная форма. Первичный иммунодефицит. Селективный дефицит IgA в сочетании с дефицитом IgG2.
а — до лечения; б — через 10 мес после начала терапии тофацитинибом.
Спустя 2 мес приема тофацитиниба у пациентки стал отмечен рост ресниц. В настоящее время на фоне терапии идет частичное восстановление терминальных волос в области ресниц, бровей, подмышечных впадин, тяжесть ГА составляет S5B1N1, индекс SALT, учитывающий площадь потери волос только на скальпе, по-прежнему составляет 100% (рис. 1, б). С учетом необходимости длительного лечения универсальной формы ГА препаратами из группы JAK-ингибиторов пациентке рекомендован переход на барицитиниб в суточной дозе 4 мг. Это решение обусловлено имеющимися данными о возможности достижения положительных результатов при переходе на терапию барицитинибом у пациентов, не ответивших на лечение тофацитинибом [9].
Вторая пациентка, 2006 г.р., младшая родная сестра первой пациентки, наблюдается с диагнозами: гнездная алопеция универсальная, семейная форма в сочетании с неуточненными иммунологическими нарушениями (МКБ-10 L63.1). Гомозигота по полиморфизму в гене MTRR. (Q89.8) Нарушение свертываемости крови, пролапс митрального клапана 1-й степени, нарушение вегетативной регуляции ритма сердца — редкая суправентрикулярная экстрасистолия, эпизоды AB-блокады 1-й степени. Синдром вегетативных дисфункций по смешанному типу с преобладанием ваготонии. Другие железодефицитные анемии. Гипергомоцистеинемия. Аллергический ринит, круглогодичный, интермиттирующее течение (J30.3). Сенсибилизация к эпидермальным аллергенам и клещам домашней пыли. Нарушение обмена веществ: нарушение обмена серосодержащих аминокислот (E72.1). Эмоциональная лабильность с высоким уровнем тревожности. Фокальные изменения щитовидной железы (мелкокистозные изменения железы), эутиреоз. Хронический назофарингит, ассоциированный с B-гемолитическим стрептококком, ремиссия. Персистенция вируса Эпштейна—Барр. Синдром избыточного бактериального роста.
По данным анамнеза, ГА впервые появилась в 2008 г. в возрасте 2 лет после ревакцинации АКДС. Выпадение волос носило очаговый характер с постепенным прогрессированием в виде появления новых очагов, сливающихся между собой, и в 2011 г. развилась универсальная алопеция. Периодически получала стационарное лечение, включающее топические глюкокортикостероиды, вазоактивные средства и физиотерапевтические процедуры. На фоне терапии отмечалось очаговое отрастание пушковых и терминальных волос, которые выпадали спустя несколько месяцев. Болеет инфекционными заболеваниями 5—6 раз в год (этмоидит, катаральный отит, ринофарингит и др.), по поводу которых в большинстве случаев получает антибиотикотерапию.
Генетическое исследование в 2019 г. подтвердило наличие гомозиготной мутации в гене метиленсинтетазы редуктаз (MTRR), отвечающей за нарушение кобаламинового обмена (метилирования), которая сопровождается гипергомоцистеинемией, сниженным уровнем метионина. С учетом 2 случаев тотальной алопеции в сочетании с иммунологическими нарушениями специалисты в области генетики пришли к заключению о наличии в семье недифференцированного моногенного синдрома с аутосомно-рецессивным типом наследования.
В соответствии с заключением врачей — аллергологов-иммунологов, убедительные данные, свидетельствующие о четко очерченном первичном иммунодефицитном состоянии, отсутствуют. Предварительный диагноз: другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма (D89.8). Находится под наблюдением с подозрением на ПИД (иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный). По результатам обследований у невролога и психиатра выявлена эмоциональная лабильность с высоким уровнем тревожности (G90.8), бруксизм.
Согласно лабораторным исследованиям, в настоящее время контрольный уровень гомоцистеина на фоне коррекции метаболизма (фолиевая кислота 0,05 г ежеквартально, диета) составляет 10,9 мкмоль/л (норма 5,0—12,0 мкмоль/л). Показатели гемостаза не изменены. В иммунном статусе уровни IgA, IgM, IgE, IgG и его субклассов в пределах нормальных значений.
При первичном обращении в апреле 2023 г. патологический процесс характеризовался практически полным отсутствием волос; тяжесть ГА соответствовала показателям S5B1N1, SALT 100% (рис. 2, а). С августа 2023 г. пациентка получала препарат тофацитиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки под клинико-лабораторным контролем. На фоне терапии отмечена очень медленная положительная динамика, индексы тяжести ГА через 10 мес от начала лечения: S3B1N1, SALT 52,9% (рис. 2, б), в связи с чем с июля 2024 г. по согласованию с врачами-иммунологами принято решение о повышении дозы тофацитиниба до 15 мг/сут. Через 16 мес от начала лечения отсутствие волос на голове имеет характер офиазиса, при этом в областях алопеции наблюдаются оживление фолликулярного аппарата и появление участков веллусных и терминальных волос. Волосы в области бровей и ресниц практически полностью восстановились, на туловище также отмечены единичные пушковые волосы. Индексы тяжести ГА: S2B1N1, и SALT 33,6% (рис. 2, в).
Рис. 2. Пациентка Д., 2006 г.р. Диагноз: гнездная алопеция универсальная, семейная форма в сочетании с неуточненными иммунологическими нарушениями. Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма (D89.8).
а — клиническая картина до лечения; б — через 10 мес от начала терапии тофацитинибом в дозе 10 мг/сут, медленная положительная динамика; в — через 16 мес от начала терапии тофацитинибом: 10 мес в дозе 10 мг/сут и 6 мес в дозе 15 мг/сут.
Важно отметить факт благоприятного профиля безопасности проводимой терапии: у обеих пациенток на протяжении лечения не наблюдалось увеличения частоты инфекционных заболеваний, а также отрицательной динамики лабораторно-инструментального динамического скрининга.
Обсуждение
Мы представили семейный клинический случай ГА в сочетании с иммунодефицитом, что дополнительно свидетельствует в пользу генетической детерминированности ГА. Оценка связи между развитием данного заболевания у сестер и имеющимися у них иммунными нарушениями кажется сложной задачей и не совсем целесообразна в контексте описания клинического наблюдения. Определенный интерес представляет недавно опубликованное исследование, в котором имеются доказательства того, что прием большого количества антибиотиков из разных классов, длительное и раннее начало антибиотикотерапии значительно ассоциированы с повышенным риском развития ГА у детей [10]. Это соотносится с данными о том, что ГА может быть связана с изменениями микробиоты кишечника, поскольку исследования продемонстрировали достоверные отличия в составе кишечной микрофлоры у пациентов с ГА от контрольной группы здоровых людей [11, 12]. Негативное влияние антибиотикотерапии на кишечную микрофлору давно известно. В частности, наши пациентки с раннего детского возраста на протяжении жизни получали частые курсы антибиотиков, которые назначали в связи с инфекционными заболеваниями.
ПИД, диагностированный у старшей сестры, относится к группе дефектов с преимущественным нарушением синтеза антител. Сочетание селективного дефицита IgA и дефицита IgG2 обычно сопровождается достаточно тяжелыми и частыми инфекционными заболеваниями, особенно бронхолегочной системы и ЛОР-органов. У таких пациентов также чаще наблюдаются поражения желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные и аллергические заболевания [13]. За исключением ГА, других заболеваний аутоиммунного и аллергического спектра у этой пациентки не выявлено. У младшей сестры клинико-анамнестические данные и выявленные генетические нарушения свидетельствуют о наличии иммунологических нарушений, однако точно установленного иммунодефицита не выявлено.
В нашем клиническом наблюдении обе пациентки получают таргетную иммуносупрессивную терапию пероральным ингибитором янус-киназ (JAK) тофацитинибом, который относится к неселективным пан-ингибиторам JAK1, JAK2 и JAK3 изоформ янус-киназ. Основными побочными эффектами при применении JAK-ингибиторов являются инфекционные заболевания [14]. С учетом иммунного статуса пациенток риски развития у них инфекционных осложнений в процессе лечения тофацитинибом значительно увеличиваются. Перед назначением тофацитиниба обеих сестер подробно проинформировали обо всех возможных нежелательных явлениях, связанных с применением данного препарата. Несмотря на риски, девушки выразили настойчивое желание получать терапию, которая может помочь им восстановить волосы. Это подчеркивает значительное влияние ГА на качество жизни и психоэмоциональное благополучие пациентов, страдающих этим заболеванием. У старшей сестры с подтвержденным ПИД прием тофацитиниба был согласован с врачами-иммунологами на фоне заместительной терапии с внутривенным введением нормального иммуноглобулина человека.
В научной литературе представлено недостаточно информации о применении ингибиторов JAK у пациентов с врожденными иммунодефицитами, связанными с нарушением синтеза антител. Основные сведения касаются определенных наследственных заболеваний, связанных с мутациями генов, кодирующих регуляторные белки сигнальной системы JAK—STAT, при которых ингибирование JAK представляет собой ключевую патогенетически направленную стратегию [15]. В этом аспекте наше наблюдение представляет значительный интерес для клиницистов. Лечение препаратами у обеих сестер проводится под регулярным клинико-лабораторным контролем, и в настоящее время увеличение частоты инфекционных заболеваний и другие нежелательные явления, связанные с приемом JAK-ингибиторов, не зарегистрированы. Эти результаты свидетельствуют в пользу благоприятного профиля безопасности данной группы лекарственных препаратов и потенциальной возможности их применения даже у пациентов с определенными дефектами системы иммунитета.
В большинстве исследований, касающихся применения JAK-ингибиторов при ГА, удовлетворительным считается ответ при улучшении показателя SALT на 50% от исходного значения, хорошим эффектом терапии является улучшение SALT на 90% и более [16]. Необходимо отметить, что результаты применения тофацитиниба у наших пациенток к настоящему времени носят недостаточный характер, проявляющийся в частичном восстановлении волос, которое пока нельзя считать косметически приемлемым. Такая замедленная и неполная динамика ответа на терапию может быть связана с рядом факторов, таких как фенотип, ранняя манифестация и длительное течение ГА, а также, возможно, с сопутствующими иммунными нарушениями. Пока четких клинико-лабораторных маркеров прогнозирования ответа на лечение, временных интервалов для оценки его эффективности, а также рекомендаций по продолжительности применения пероральных JAK-ингибиторов при ГА не представлено. Возобновление роста волос от момента начала терапии в среднем наблюдается через 4—6 мес, с большой индивидуальной вариабельностью ответа. Некоторые специалисты считают, что при наличии тотальной или универсальной формы алопеции продолжительностью более 10 лет прогноз лечения следует считать неблагоприятным. Для достижения хорошего результата лечения, особенно у пациентов, «неохотно» отвечающих на терапию, рекомендуется длительное применение JAK-ингибиторов без каких-либо конкретных указаний по срокам [17, 18]. У старшей сестры с подтвержденным ПИД, которая принимала тофацитиниб с дальнейшим переходом на барицитиниб, ответ на лечение значительно менее выраженный, чем у младшей сестры, у которой клинико-лабораторные проявления иммунодефицита не так очевидны. При этом длительность универсальной алопеции у обеих пациенток составляет более 10 лет. Как у самих сестер и их близких родственников, так и у всех специалистов, занимающихся ведением этих пациенток, сохраняется положительный настрой в отношении достижения удовлетворительных результатов лечения.
Заключение
Терапия аутоиммунных заболеваний у пациентов с иммунодефицитными состояниями представляет собой непростую задачу, требующую соблюдения тонкого баланса между риском повышения восприимчивости к инфекциям и необходимостью дополнительной иммунной супрессии для воздействия на механизмы аутоиммунного воспаления. С появлением таргетных иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы JAK и блокаторы цитокинов, перспективы лечения пациентов с ПИД и связанными аутоиммунными и аллергическими заболеваниями значительно расширились [19]. Мы представили клиническое наблюдение 2 пациенток с универсальной формой ГА и врожденными дефектами иммунной системы, которые получают лечение препаратами из группы JAK-ингибиторов. Этот случай подчеркивает потенциальные возможности применения препаратов этого класса для данной категории пациентов. В настоящее время регулярный мониторинг связи между терапией и клиническими показателями у этих пациенток продолжается.
Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение особенности иммуносупрессивной терапии у иммунокомпрометированных пациентов с акцентом на тщательный анализ рисков и потенциальной эффективности лечения. Требуется разработать алгоритмы для ведения таких больных, учитывая их индивидуальные характеристики, уровень иммунной недостаточности и наличие сопутствующих заболеваний. Кроме того, для достижения оптимальных результатов и своевременного выявления потенциальных осложнений важен комплексный междисциплинарный подход, включающий взаимодействие специалистов из различных областей. Таким образом, будущие рекомендации помогут врачам систематизировать процесс диагностики и лечения ГА у пациентов с иммунодефицитом, улучшить качество медицинской помощи и повысить шансы на достижение стабильной ремиссии заболевания.
Дополнительная информация:
Пациенты добровольно подписали форму информированного согласия на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Клиническая дерматология и венерология», а также на передачу электронной копии подписанной формы информированного согласия сотрудникам редакции журнала.
Дополнительная информация:
The patients voluntarily signed an informed consent form for the publication of personal medical information in anonymized form in the Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology, as well as for the transmission of an electronic copy of the signed informed consent form to the editorial staff of the journal.
Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы и подготовке рукописи.
This publication was not supported by any external sources of funding.
Вклад авторов: Потекаев Н.Н., Уджуху В.Ю. — курация пациентов, сбор и анализ источников литературы, написание текста и редактирование статьи; Жукова О.В. — курация пациентов, анализ источников литературы, редактирование статьи; Гаджигороева А.Г. — ведение пациентов в процессе лечения, сбор и анализ источников литературы, подготовка, написание и редактирование текста статьи; Терещенко Г.П. — лечение пациентов, сбор и анализ источников литературы, подготовка и написание текста статьи; Артемьева С.И. — лечение пациентов, обзор литературы, сбор и анализ источников литературы, написание текста и редактирование статьи; Михайлова И.А. — лечение пациентов, обзор литературы, написание текста статьи; Кочетков М.А. — фотодокументирование, подготовка цифровых материалов для публикации. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Contribution of the authors:
Potekaev N.N., Udzhukhu V.Yu. — curation of patients, collection and analysis of literary sources, writing and editing of the article; Zhukova O.V. — curation of patients, analysis of literary sources, editing of the article; Gadzhigoroeva A.G. — management of patients during treatment, collection and analysis of literary sources, preparation, writing and editing of the text articles; Tereshchenko G.P. — treatment of patients, collection and analysis of literary sources, preparation and writing of the text of the article; Artemyeva S.I. — treatment of patients, review of literature, collection and analysis of literary sources, writing and editing of the article; Mikhaylova I.A. — treatment of patients, review of literature, writing of the article; Kochetkov M.A. — photo documentation, preparation of digital materials for publication. All authors confirm that their authorship meets the international ICMJE criteria (all authors have made significant contributions to the development of the concept, research and preparation of the article, read and approved the final version before publication).
The authors declare that they have no competing interests.