Репродуктивное здоровье женщин с гепатитом C (обзор литературы и собственные данные)

Одной из ведущих причин заболеваний печени является вирус гепатита C (ВГC), приводящий к развитию цирроза печени и связанных с ним осложнений. Влияние ВГC на репродуктивное здоровье женщин является важной областью исследований, охватывающей демографические и клинические аспекты. В 2016 г. в глобальной стратегии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по борьбе с гепатитом поставлена цель искоренить ВГC к 2030 г. Это определено как снижением заболеваемости на 80%, так и снижением смертности на 65% по сравнению с 2015 г. По данным ВОЗ, за 2023 г. около 58 млн человек по всему миру инфицированы хроническим гепатитом С, при этом ежегодно регистрируется 1,5 млн новых случаев [1]. Достоверная распространенность хронического вируса гепатита C в Российской Федерации остается неизвестной, по статистическим данным, инфицированы примерно 3—4% населения страны, что соответствует 3,5—5 млн граждан. По разным оценкам, из всех инфицированных ВГC женщины составляют приблизительно 40—50%, из них большинство репродуктивного возраста [2].

Влияние ВГC на женское репродуктивное здоровье представляет особый интерес, в особенности механизмы воздействия ВГC на выработку женских половых гормонов, фертильность, течение беременности и перинатальные исходы.

Нарушения функций женской репродуктивной системы при вирусном гепатите С обусловлены печеночными и внепеченочными поражениями. Первые вследствие недостаточности системы гемостаза обусловливают развитие геморрагических осложнений, вторые — дисгормональные проявления [3]. Нарушение репродуктивной функции при гепатите C связано как с носительством вируса, так и с изменениями в паренхиме печеночной ткани. Представляет интерес также изучение репродуктивного здоровья и особенностей иммунного ответа у женщин при хроническом вирусном гепатите C, который связан как с носительством ВГC, так и с сопутствующими заболеваниями печени [3].

Особый интерес вызывает влияние уровня женских половых гормонов на течение гепатита С.

В ряде исследований отмечается благоприятное воздействие эстрогенов на изменения в печени, вызванные хроническим гепатитом С, путем снижения воспалительной активности и прогрессирования фиброза печени. Благодаря этим механизмам частота заболеваний печени при носительстве ВГC у женщин ниже, чем у мужчин [4—7]. Экспериментально показано, что эстрогены играют важную фибросупрессорную роль в крысиной модели фиброза печени, вызванного диметилнитрозамином или свиной сывороткой [8, 9]. Клинические исследования показали, что прогрессирование фиброза значительно увеличивается у женщин после менопаузы, тогда как длительные периоды заместительной гормональной терапии способны поддерживать это прогрессирование на уровне, аналогичном таковому у женщин в пременопаузе [10, 11]. При этом нужно отметить, что у женщин с носительством ВГC отмечено снижение овариального резерва, уровня антимюллерова гормона (АМГ), эстрогена, а также ановуляция и наступление ранней менопаузы [12, 13]. Описано несколько механизмов воздействия вируса ВГC на женскую репродуктивную систему, одним из которых является системное воспаление, связанное с повышением уровней цитокинов, в частности интерлейкина-6, которые могут отрицательно влиять на функцию яичников и способствовать развитию бесплодия [5, 14].

При изучении гормонального профиля девочек-подростков с хроническим вирусным гепатитом C ведущим механизмом воздействия выявлено нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипофизарно-тиреоидной систем, приводящее к патологическим изменениям секреции гонадотропинов, пролактина, тиреотропного гормона, половых стероидов [15]. Такие же нарушения отмечаются у женщин с циррозом печени, вызванным ВГC [16].

Еще одной возможной причиной нарушения функции яичников могут быть хронические заболевания печени, возникшие на фоне носительства ВГC. Печень синтезирует инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), который является наиболее сильным трофическим фактором яичников, и нарушение функции печени может повлиять на его синтез [17, 18]. Хроническое воспаление и оксидативный стресс, вызванные ВГC, могут способствовать повреждению клеток яичников и снижению качества яйцеклеток. Оксидативный стресс также может влиять на уровень АМГ, снижая овариальный резерв [19].

В мировой практике отмечают особенности проведения экстракорпорального оплодотворения пациенток с ВГC. У женщин с положительным статусом ВГC низкие уровни АМГ коррелировали с плохой реакцией на стимуляцию экзогенными гонадотропинами, что приводило к более высокой частоте апоптоза, снижению темпов развития фолликулов яичников и показателей успеха имплантации [13, 20, 21].

N.F. Hanafi и соавт. опубликовали исследование, в котором показано отсутствие морфологических изменений в эмбрионах лиц контрольной группы и у больных вирусным гепатитом C, но отмечено, что количество ооцитов и частота наступления беременности были значительно ниже у пациенток с положительным статусом ВГC [22]. В аналогичном исследовании Y.C. Englert и соавт. показали, что количество эмбрионов и реакция яичников были значительно ниже у женщин с ВГC [23].

Авторы исследований отмечали высокую частоту выкидышей у женщин с ВГC из-за изменений клеточной ультраструктуры трофобластов in vitro, что предполагает возможную связь с выкидышем [24]. S. Giugliano и соавт., используя клеточную линию трофобласта и первичные клетки трофобласта, продемонстрировали надежную активацию интерферонов и хемокинов, которые вызывают рекрутирование и активацию децидуальных естественных киллеров. Тем не менее эти авторы также предполагают, что чувствительность к ВГC усиливает экспрессию HLA-E, запускает апоптотическую реакцию во вневорсинчатых трофобластах и это может способствовать осложнениям во время беременности [25].

Вирусный гепатит C оказывает значительное влияние на женскую фертильность посредством многих механизмов, включая гормональные нарушения, оксидативный стресс и воспаление. Введение современных противовирусных препаратов улучшило прогноз для пациенток с вирусным гепатитом C, однако влияние лечения на репродуктивную функцию необходимо изучать в дальнейшем для разработки стратегий сохранения фертильности и предотвращения осложнений у женщин с хроническим гепатитом C.

Женщины с ВГC имеют повышенный риск осложнений беременности, включая преждевременные роды, низкий вес новорожденного и гестационный диабет. Беременные женщины с ВГC составляют особую группу пациентов с высоким риском передачи инфекции плоду и ограничениями в эффективности лечения в течение беременности [26].

В ряде исследований, включая несколько международных систематических обзоров и метаанализов, изучена распространенность ВГC у беременных женщин и показано, что она различается по всему миру. В одном из метаанализов сообщалось, что распространенность ВГC у беременных женщин в Европе составляла от 0,1% до 0,9%, тогда как метаанализ, в котором объединены данные исследований в Африке, показал, что предполагаемая распространенность ВГC у беременных женщин составляла в целом 3,4% [26].

Одним из важных аспектов инфекции ВГC является риск вертикальной передачи вируса от матери к ребенку. Согласно данным метаанализа, вертикальная передача ВГC происходит у 5,8% новорожденных детей от ВГC-положительных матерей и у 10,8% новорожденных у женщин с коинфекций ВГC и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [27, 28]. Отмечено, что вертикально инфицированные младенцы излечиваются спонтанно к возрасту 5 лет в 20—66% случаев, причем частота самостоятельной элиминации вируса снижается в течение первых трех лет [29].

У беременных пациенток с хроническим гепатитом C обнаружено снижение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и последующее его повышение после родов. Эта тенденция частично объясняется высвобождением эндогенного интерферона из плаценты, гемодилюцией, иммунной толерантностью, влиянием половых гормонов или иммуносупрессивных цитокинов, синтезируемых во время беременности, а небольшое увеличение средней вирусной нагрузки во втором и третьем триместрах связано со снижением уровня АлАТ [30, 31]. Перспективное исследование, анализирующее показатели фиброза у матерей, инфицированных ВГC, на протяжении беременности, показало незначительное увеличение фиброза с каждым триместром [32].

У беременных женщин с ВГC наблюдается высокий риск развития внутрипеченочного холестаза [33]. Под воздействием вирусных белков происходит сбой сигнальных путей инсулина, что посредством развития резистентности к инсулину и нарушения его секреции приводит к формированию гестационного сахарного диабета [34].

Исследования последних лет показали, что в группе пациенток с ВГC частота внутриутробной гибели плода составляет 3,4%, также выявлены высокая частота задержки роста плода (11,3%), рождение ребенка с низкой или очень низкой массой тела (12,5%), но не обнаружена взаимосвязь носительства ВГC и наличия у новорожденного врожденных пороков развития [35]. У новорожденных детей от матерей с ВГC отмечаются низкая оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, высокая частота наблюдения в отделении интенсивной терапии для новорожденных [36]. Механизмы влияния ВГC на данные исходы изучаются. Основными теориями, которые рассматриваются в настоящее время, являются чрезмерная выраженность местного и/или системного воспаления, высокий уровень провоспалительных цитокинов [37] и наличие самого вируса в плацентарной ткани [24]. Однако следует отметить, что неблагоприятные перинатальные исходы связаны не только с носительством ВГC, но и с высокой долей женщин из данной когорты, употребляющих психоактивные вещества, которые, в свою очередь, также приводят к неблагоприятным последствиям [38].

При выборе метода родоразрешения пациенток с ВГC врачи — акушеры-гинекологи часто проводят оперативное родоразрешение путем кесарева сечения с целью снижения риска передачи вируса от матери к ребенку. Однако исследования не выявили взаимосвязь частоты инфицирования и метода родоразрешения. Поэтому для данной группы пациенток необходимо выбирать метод родоразрешения, основываясь на акушерских или других сопутствующих показаниях [36]. Новорожденные дети от матерей с ВГC должны находиться под тщательным наблюдением с проведением тестирования на наличие инфекции. Первый тест на анти-HCV рекомендуется проводить не ранее 18 мес, чтобы избежать ложноположительных результатов из-за наличия материнских антител [39].

В период с 2022 по 2024 г. в ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ» зафиксированы случаи рождения детей от матерей с хроническим вирусным гепатитом C и ВИЧ (рис. 1, 2). В 2022 г. зарегистрированы 42 новорожденных, чьи матери имели диагноз вирусного гепатита C, что составляет 0,86% от общего числа живорожденных (n=4885). В 2023 г. количество таких новорожденных увеличилось до 67 (0,91%), при этом зарегистрированы 2 случая рождения детей от ВИЧ-инфицированных матерей (всего живорождений n=7339). В 2024 г., по данным на 31 августа, выявлены 42 случая рождения детей от матерей с ВГC (0,87%) от общего количества живорождений (n=4824). Указанные данные свидетельствуют о важности усиленного внимания к диагностике, мониторингу и ведению новорожденных, подвергшихся контакту с вирусными инфекциями, для минимизации риска передачи инфекции и предотвращения осложнений. В числе выявленных заболеваний у новорожденных преобладали неонатальная желтуха, маловесность для гестационного возраста и другие осложнения, связанные с преждевременными родами (рис. 3, 4).

Рис. 1. Распределение живорождений по возрастным категориям матерей, инфицированных гепатитом C.

Рис. 2. Распределение живорождений по регионам у матерей с гепатитом C.

Рис. 3. Распределение акушерских диагнозов у матерей с гепатитом C.

Рис. 4. Акушерские осложнения у больных вирусными инфекциями (гепатит C и ВИЧ).

Алгоритм действий медицинского персонала при поступлении новорожденных от матерей с вирусными инфекциями, такими как гепатит C и ВИЧ, состоит из нескольких важных этапов. На первичном этапе осуществляется регистрация всех данных о матери, включая информацию о наличии у нее вирусной инфекции и акушерском анамнезе. Важно уделить внимание гестационному возрасту плода, его массе и общему состоянию при рождении. Обязательным являются забор крови у новорожденного для определения наличия антител к ВГC и ВИЧ, а также проведение мониторинга состояния новорожденного с целью выявления признаков возможного инфицирования. В течение первого месяца жизни требуется повторное тестирование для исключения или подтверждения вертикальной передачи вируса.

Мониторинг состояния новорожденного включает ежедневные осмотры, направленные на раннее выявление клинических признаков, таких как неонатальная желтуха, нарушения питания и другие возможные осложнения. Медицинский персонал проводит регулярные консультации с инфекционистом и неонатологом, а при необходимости привлекает узких специалистов — врача-кардиолога или врача-невролога. В случае подтверждения инфицирования или наличия осложнений проводится медикаментозная терапия в соответствии с инструкцией и клиническими рекомендациями, а также назначаются поддерживающие методы лечения, такие как фототерапия для купирования неонатальной желтухи или коррекция питания в зависимости от состояния ребенка.

Процедура выписки новорожденного осуществляется после стабилизации его состояния при отсутствии острой патологий. Родители новорожденного получают информацию о состоянии ребенка, рисках инфицирования и мерах предосторожности. Осуществляется планирование дальнейшего диспансерного наблюдения в амбулаторных условиях с регулярными осмотрами, что включает проведение повторных тестов на наличие вирусных инфекций через 3 мес и 6 мес для окончательного подтверждения или исключения диагноза. Родителям также предоставляются рекомендации по вакцинации, профилактике и организации правильного ухода за ребенком в домашних условиях.

Таким образом, алгоритм действий медицинского персонала направлен на обеспечение своевременной диагностики и профилактики осложнений у новорожденных, находившихся в контакте с вирусными инфекциями. Он способствует минимизации риска передачи инфекций, а также улучшению исходов для здоровья ребенка посредством ранней диагностики и адекватного ведения новорожденных в стационарных и амбулаторных условиях.

Вирусные заболевания представляют собой немаловажный фактор, влияющий на репродуктивную функцию женщин, они вызывают комплексные нарушения на уровне эндокринной, иммунной и репродуктивной систем. Вирусный гепатит C как одно из наиболее распространенных и клинически значимых заболеваний служит примером широкого спектра патофизиологических изменений, которые могут привести к снижению фертильности, преждевременному снижению овариального резерва, а также нарушению гормонального гомеостаза в целом. Системное воспаление, обусловленное вирусными инфекциями, включая повышение уровня провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина-6, в значительной мере влияет на функцию яичников и может способствовать развитию ановуляции и бесплодия. Вирусные инфекции оказывают также влияние на течение беременности, повышая риск осложнений, таких как преждевременные роды, гестационный сахарный диабет, внутриутробная задержка роста плода, а также вероятность вертикальной передачи вируса от матери к ребенку.

В ходе проведенных нами исследований, направленных на изучение постковидного синдрома и его влияния на репродуктивное здоровье женщин [40—44], реализован комплексный подход к анализу репродуктивных, гормональных и кардиоваскулярных изменений у пациенток, перенесших вирусную инфекцию COVID-19. С целью объективизации полученных данных Л.В. Адамян и соавт. для систематического сбора информации разработали и провели анкетирование более 1500 женщин, проходивших лечение в акушерских отделениях ГБУЗ «ГКБ №15 ДЗМ» во время пандемии COVID-19 [42]. Это позволило выявить постковидные осложнения как с позиции соматического здоровья (наличие признаков астенизации, боль в мышцах, костях и суставах, нетипичная головная боль, головокружение, шум в ушах, боль в области сердца, учащенное сердцебиение, появление нетипичной потливости, ощущение заложенности в груди и проблемы с дыханием, чувство беспричинного страха, тревоги, повышенное выпадение волос, изменение массы тела и др.), так и с позиции репродуктивного здоровья (изменение характера менструального цикла, продолжительности и объема менструальной кровопотери, нарушение либидо, межменструальные кровянистые выделения, выявление новых гинекологических заболеваний после перенесенной инфекции COVID-19, трудности с планированием следующей беременности после беременности, во время которой перенесли COVID-19, и др.).

Особое внимание в наших исследованиях уделено изучению кардиоваскулярных последствий COVID-19, которые могут усугублять репродуктивные нарушения [42, 43]. Нами проведена оценка функционального состояния миокарда у пациенток после перенесенной инфекции для выявления групп риска по кардиальным осложнениям. В исследуемой группе пациенток проанализированы ключевые параметры сердечно-сосудистой системы, включая показатели функции миокарда, такие как фракция выброса левого желудочка, скорость диастолической функции и наличие признаков сердечной перегрузки. Изучены также уровни воспалительных маркеров и провоспалительных цитокинов, которые могут способствовать развитию окислительного стресса и фиброзных изменений в сердечной ткани. Это позволило разработать индивидуализированные стратегии реабилитации, направленные на снижение риска дальнейших осложнений и улучшение общего состояния пациенток в постковидный период. В частности, нами предложены рекомендации по кардиологическому наблюдению, оптимизации физической активности, а также по фармакологической поддержке для восстановления сердечно-сосудистой и репродуктивной функций.

В рамках нашего исследования выполнена детальная оценка последствий влияния инфекции COVID-19 на репродуктивное здоровье мужчин посредством анализа транскриптомных изменений в образцах спермы пациентов, перенесших данное заболевание [44]. Исследование включало профилирование экспрессии генов как до, так и после перенесенной инфекции у пациентов с ранее диагностированными нарушениями сперматогенеза, а также в контрольной группе здоровых доноров. В результате выявлено статистически значимое подавление генов, отвечающих за энергетические процессы в митохондриях, включая ключевые компоненты электронной транспортной цепи. Это подавление может служить молекулярной основой для наблюдаемых нарушений подвижности сперматозоидов у пациентов после COVID-19. Полученные данные открывают новые перспективы для оптимизации методов прегравидарной подготовки мужчин, перенесших вирусные инфекции, и необходимо дальнейшее изучение влияния инфекций на фертильность.

Таким образом, вирусные инфекции оказывают негативное воздействие на репродуктивную функцию в целом. Женщины, инфицированные вирусом гепатита C, сталкиваются с повышенным риском бесплодия и осложнений во время беременности, включая выкидыши, преждевременные роды и инфицирование новорожденного. Эти факторы подчеркивают важность поддержания репродуктивного здоровья женщин с вирусным гепатитом C. На данный момент вакцины против гепатита C не существует, поэтому важными остаются меры профилактики заражения, особенно для женщин, планирующих беременность. Особенно важна прегравидарная подготовка, в рамках которой возможно выявление носительства вируса гепатита C и проведение своевременного лечения.

Организация акушерско-гинекологической помощи женщинам с вирусным гепатитом C требует особого внимания и координации на всех этапах медицинского обслуживания от диагностики и ведения беременности до родов и послеродового периода. Современные подходы к лечению беременных женщин с вирусом вирусным гепатита C включают индивидуальный подход и обсуждение возможных рисков и преимуществ терапии во время беременности. Ведение беременности у женщин с вирусным гепатитом C должно осуществляться мультидисциплинарной командой, включающей врача — акушера-гинеколога, врача-инфекциониста, врача-гастроэнтеролога и при необходимости других специалистов. Это позволяет учитывать все аспекты состояния здоровья женщины и плода, а также разработать индивидуальный план ведения беременности.

В Российской Федерации, согласно клиническим рекомендациям, с целью своевременного выявления инфекции и проведения терапии проводится скрининг женщин на определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C в крови. Обследованию подлежат женщины, планирующие беременность (на прегравидарном этапе, однократно), и беременные женщины дважды: при 1-м визите — в первом или втором триместре беременности и при 2-м визите — в третьем триместре беременности [44].

Согласно Приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.07.2024 № 378н «О внесении изменений в порядок проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения, утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27 апреля 2021 г. №404н»¹, порядок проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации дополнен скрининговым исследованием на антитела к ВГC.

Обеспечение населения качественной и своевременной медицинской помощью, ранняя диагностика и своевременное начало лечения позволяют существенно снизить риск воздействия вируса гепатита С на репродуктивное здоровье женщин, сохраняя овариальный резерв и фертильность, повышая вероятность наступления беременности и поддерживая здоровье матери и ребенка.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 19.07.2024 № 378н «О внесении изменений в порядок проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения, утвержденный Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 27 апреля 2021 г. № 404н». Ссылка активна на 18.12.24. https://publication.pravo.gov.ru/document/0001202408190010