Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) являются частым следствием острого инсульта, приводят к нарушению работоспособности и снижению качества жизни (КЖ). ПИКН представляют собой любые когнитивные расстройства, которые имеют временную связь с перенесенным инсультом, выявляются в первые 3 мес после него (ранние ПИКН) или в более поздние сроки, но не позднее 1 года после его развития (поздние ПИКН). В исследованиях на основе данных госпитальных регистров, включавших случаи первого и повторного инсульта, совокупная распространенность деменции составила 26,5% [1]. Согласно эпидемиологическим данным, в 1-й год после инсульта у 4 из 10 пациентов наблюдается снижение когнитивных функций, не достигающих степени деменции [2]. Большинство исследований распространенности и характера ПИКН проведено преимущественно у пациентов старше 50 лет. За последнее десятилетие значительно увеличилось число лиц с впервые развившимся инсультом в молодом возрасте (10% всех случаев инсульта) [3, 4]. Механизмы развития ПИКН включают не только непосредственно сам ишемический патофизиологический каскад, но и влияние возрастных изменений. В связи с этим возникает вопрос о закономерности развития ПИКН у молодых пациентов с впервые развившимся ишемическим инсультом (ИИ), поскольку молодой возраст — это планирование семьи, построение карьеры и в целом влияние на КЖ в ближайшие десятилетия.

Сообщается о снижении КЖ и развитии социальной дисфункции у молодых пациентов, перенесших ИИ, при этом роли ПИКН, в отличие от постинсультной депрессии, уделено неоправданно мало внимания [5]. Исследований когнитивных функций у молодых пациентов с ИИ на сегодняшний день недостаточно, значительно различаются их дизайн и полученные результаты. В систематизированном обзоре R. Weterings и соавт. [6] (включены 29 исследований) проведена оценка распространенности и характера ПИКН в молодой взрослой популяции (18—55 лет). Результаты анализа показали, что почти ¹/₂ молодых пациентов имеют ПИКН, у ¹/₄ — выявлена афазия, подтверждена роль ПИКН в снижении КЖ пациентов.

Ранняя реабилитация постинсультных больных требует комплексного подхода и индивидуального плана восстановительных мероприятий. Основными ее целями являются предотвращение осложнений и минимизация последствий ИИ. Для пациентов молодого возраста, у которых нередко бывает хорошее физическое восстановление после инсульта, но часто наблюдаются снижение КЖ и социальная дисфункция, важным направлением терапии является уменьшение выраженности ПИКН. Значительное внимание уделяется раннему выявлению ПИКН у молодых пациентов, перенесших ИИ, поскольку они смогут получить значительные преимущества от правильно выбранной стратегии профилактики и терапии.

Несмотря на распространенность ПИКН, не существует общепринятого лечения, направленного на улучшение когнитивных функций после ИИ. На сегодняшний день были протестированы многочисленные методы когнитивной реабилитации у пациентов с ПИКН, однако установление преимуществ их эффективности требует продолжения исследований [7, 8]. Показано, что немедикаментозные методы, направленные на модификацию образа жизни и контроль факторов сердечно-сосудистого риска: артериального давления, холестерина, углеводного обмена, являются основной тактикой ведения пациента.

Одним из важнейших аспектов ранней фармакотерапии ПИКН является применение нейропротективных препаратов, которые способствуют защите нейронов от повреждения и стимулируют их восстановление. Нейротрофины и факторы роста являются естественными полипептидами, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов, их функциональную стабильность и пластичность синаптических процессов. Нейротрофинам и факторам роста принадлежит особая роль в протекции и восстановлении при ишемических, нейродегенеративных и травматических повреждениях. В соответствии с современными представлениями о нейротрофинах основные механизмы их протективной активности связывают с защитой клеток мозга, формированием нейрональных связей, регуляцией сигнальных процессов.

Основной механизм действия нейротрофинов связан с контролем апоптоза, организацией ионного баланса кальциевыми, натриевыми и калиевыми каналами, поддержанием синаптического взаимодействия различных групп нейронов. Понятие нейропротекции применительно к роли нейротрофических веществ включает: 1) предотвращение дегенерации нейронов; 2) ограничение окислительного стресса и апоптоза; 3) восстановление медиаторного дисбаланса и нейротрансмиттерных процессов; 4) компенсаторное переключение трансдукторных, транскрипторных и эпигенетических сигнальных систем; 5) стимуляцию эндогенного нейрогенеза, образования новых групп нейрональных клеток как компонентов репаративной и адаптивной защиты мозга [9].

Одной из перспективных терапевтических стратегий является назначение Кортексина — цитопротектора нейропептидной природы, отечественного препарата, содержащего комплекс низкомолекулярных пептидов (массой от 1 до 10 кДа), обладающего тканеспецифическим действием на кору головного мозга. Действие препарата основано на защите клеток мозга за счет предупреждения апоптоза нервных клеток вследствие образования активных форм кислорода, участии в компенсации функций нейронов за счет метаболического обеспечения работы мозга и образовании новых нейрональных связей [10].

Экспериментальные исследования продемонстрировали способность Кортексина участвовать в регуляции баланса тормозных и возбуждающих аминокислот, оказывать ГАМКергическое влияние, восстанавливать биоэлектрическую активность головного мозга. В исследованиях на моделях острой и хронической ишемии головного мозга у грызунов препарат показал высокую эффективность, наблюдалось восстановление нарушенных неврологических функций и уменьшалась выраженность сенсомоторных и когнитивных нарушений. Под воздействием Кортексина уменьшались размеры некроза ткани головного мозга при острой ишемии [11].

В ряде открытых клинических исследований показаны безопасность и эффективность применения препарата как в остром, так и в восстановительном периодах ИИ [5, 6]. Многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования продемонстрировали более высокие показатели безопасности и эффективности, по сравнению с плацебо, не только однократного 10-дневного курса терапии Кортексином в суточной дозе 20 мг (10+10 мг) в острейшем периоде ИИ, но и повторного курса терапии Кортексином (10 дней) [12]. Исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности Кортексина в постинсультном периоде у больных молодого возраста, не проводилось, не изучено влияние препарата на когнитивные функции и КЖ у молодых пациентов, перенесших ИИ.

Цель исследования — оценить влияние лечения Кортексином на когнитивные функции и КЖ у пациентов молодого возраста, перенесших ИИ.

Материал и методы

Проведено открытое проспективное наблюдательное исследование пациентов в возрасте 18—45 лет с подтвержденным ИИ в каротидной системе. Протокол исследования заслушан и одобрен на заседании локального Этического комитета ГБУЗ НСО ГНОКБ, протокол №12/256.

Для участия в исследовании были отобраны 30 пациентов (17 женщин, средний возраст 37,4±2,4 года; 13 мужчин, средний возраст 38,1±3,7 года).

Критерии включения: верифицированный диагноз ИИ; время после первичного ИИ 3 мес; результаты оценки по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) не более 26 баллов.

Критерии невключения: повторный ИИ; ИИ в вертебрально-базилярной системе; геморрагический инсульт, когнитивные расстройства амнестического типа; нейродегенеративные заболевания; болезнь Паркинсона; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания ЦНС; наследственные заболевания ЦНС; аномалии развития нервной системы; неконтролируемая эпилепсия; другие неврологические расстройства, серьезно влияющие на двигательную или когнитивную сферы; психические расстройства (шизофрения, шизотипические состояния, бредовые расстройства, уровень депрессии не более 14 баллов по шкале Гамильтона); тяжелые соматические заболевания и состояния, не позволяющие пациенту регулярно наблюдаться в рамках протокола.

Все пациенты были проинформированы о протоколе исследования, с последующим подписанием информированного согласия.

Оценка неврологического статуса проводилась по стандартной методике, нейропсихологический статус определяли по опроснику MoCA [13]. Качество жизни изучалось с помощью опросника The Short Form-36 (SF-36), который позволяет оценить физические, психологический, социальные аспекты качества жизни. SF-36 содержит 36 вопросов, сгруппированных в шкалы и компоненты здоровья: физическое функционирование, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, интенсивность боли, общее состояние здоровья (физический компонент здоровья); психологическое здоровье, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, социальное функционирование, жизненная активность (психический компонент здоровья) [14].

Больным Кортексин вводили в/м в дозе 10 мг 1 раз в сутки (в первой половине дня) в течение 10 дней, с повторным аналогичным курсом через 20 дней после первого.

Протокол исследования предполагал 5 визитов: начало терапии Кортексином (визит 1), визит 2 — 11—14 сут от первого визита (окончание 1-го курса введения Кортексина), визит 3 — 30±2 сут от визита 1 (начало 2-го курса введения Кортексина), визит 4 — 40±2 сут от визита 1 (окончание 2-го курса введения Кортексина), визит 5 — 70±3 сут от визита 1 (оценка когнитивного статуса и КЖ).

Статистическая обработка данных проводилась с применением программы SPSS version 11.5 for Windows. Результаты представлены в виде среднего арифметического и среднего квадратичного отклонения (M±m). Значение <0,05 (двусторонняя проверка значимости) демонстрировало статистическую значимость отличий.

Результаты

Ведущие клинические проявления ПИКН были представлены в виде нейрорегуляторных нарушений: снижения концентрации внимания, легкой забывчивости, у больных отмечались тревога, быстрая утомляемость, лабильность настроения, инсомния, чаще по типу ранних пробуждений, головные боли. По результатам нейропсихологического тестирования, выявлено нарушение нейродинамических, зрительно-пространственных и мнестических функций. Так, значения выполнения тестов опросника MoCA на визите 1 составили 25,1±1,4 балла. В последующем отмечалось улучшение, в первую очередь со стороны внимания, кратковременной памяти, исполнительных функций, однако статистическая значимость результатов обследования по шкале MoCA была достигнута к визиту 4 (табл. 1). Результаты обследования соответствовали нормальным показателям. При отсроченном нейропсихологическом тестировании (визит 5) сохранялся достигнутый уровень когнитивного функционирования.

Таблица 1. Динамика состояния обследованных пациентов на фоне лечения, баллы, M±m

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — отличия статистически значимы при сравнении с показателями на визите 1 (p<0,05).

Согласно результатам обследования по опроснику SF-36, низкие результаты, зарегистрированные на визите 1, свидетельствовали о негативном влиянии перенесенного ИИ на повседневную жизнь больного. Низкие показатели КЖ сохранялись до визита 3, статистически значимое улучшение по опроснику SF-36 зафиксировано к визиту 4, тенденция к улучшению сохранялась на визите 5 (см. табл. 1).

Анализ динамики отдельных компонентов опросника SF-36 выявил, что показатели физического и психического компонентов здоровья в течение периода наблюдения имели тенденцию к повышению. Пациенты стали лучше переносить физические нагрузки, повысился уровень настроения и эмоционального состояния. Достоверные различия по физическому компоненту здоровья зафиксированы начиная с визита 3, в то же время показатели психического компонента здоровья статистически значимо повышались к визиту 4, что может свидетельствовать о положительном эффекте терапии Кортексином (табл. 2).

Таблица 2. Динамика компонентов здоровья опросника SF-36 обследованных пациентов на фоне лечения, баллы, M±m

Обсуждение

Таким образом, в процессе лечения ПИКН у пациентов молодого возраста с ИИ была достигнута основная цель — улучшение когнитивного статуса и повышение показателей КЖ. Отсутствие нежелательных явлений в течение двух 10-дневных курсов терапии Кортексином указывает на безопасность применения препарата. Результаты проведенного исследования соответствуют данным отечественных исследований, показавшим эффективность и безопасность применения Кортексина [12—17]. Особенностью нашего исследования было включение пациентов молодого возраста, у которых когнитивные функции были умеренно снижены, но тем не менее оказывали негативное влияние на КЖ больных. Применение повторных курсов введения Кортексина позволило не только добиться стабилизации когнитивных функций, но и вывести пациентов на уровень нормального когнитивного функционирования. Достижение стойкого улучшения когнитивных функций имело место после 2-го курса введения препарата и стабильно сохранялось весь период отсроченного наблюдения. Оценка влияния проводимой терапии на отдельные компоненты КЖ показала, что первым на фоне терапии Кортексином изменяется физический компонент здоровья (уже после первых 10 дней лечения), тогда как психический компонент улучшается только после 2-го курса терапии. Вероятно, это связано с более длительным временем, необходимым для реализации эффекта в отношении эмоциональной сферы. Собственный умеренный анксиолитический эффект Кортексина был продемонстрирован в ряде отечественных исследований [18, 19].

Преимуществом нашего исследования явилось изучение эффективности Кортексина в отношении ПИКН у молодых пациентов, поскольку именно эта категория больных наиболее уязвима в отношении снижения КЖ, социальной активности, трудоспособности. Возвращение этих пациентов к активному труду, социальной и бытовой активности за счет восстановления когнитивных функций способно повысить показатели КЖ.

Ограничением данного исследования является применение малых доз Кортексина, вполне вероятно, что назначение препарата по 20 мг/сут могло бы увеличить скорость восстановления когнитивных функций и повышение КЖ. Целесообразным представляется применение для обследования молодых пациентов с ИИ инструментов для полуколичественной оценки выраженности тревоги и депрессии не только на этапе включения в исследование, но и в процессе динамического наблюдения, что и будет учтено при планировании последующих исследований.

Заключение

Таким образом, проведенное исследование подтвердило эффективность Кортексина у молодых больных с ПИКН, а также его хорошую переносимость и безопасность. Применение отечественного цитопротектора нейропептидной природы показало стойкое повышение КЖ и улучшение когнитивных функций. Два последовательных 10-дневных курса в/м введения Кортексина хорошо переносятся и не связаны с развитием серьезных нежелательных эффектов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.