Спастичность — важнейшая составляющая синдрома поражения верхнего двигательного нейрона, является наиболее характерным следствием таких заболеваний у взрослых, как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), черепно-мозговая травма (ЧМТ), спинальная травма, рассеянный склероз. Клинически спастичность проявляется чрезмерным ответом при пассивном растяжении мышц. Утрата пораженной конечностью или стороной тела нормального мышечного тонуса делает невозможными привычные произвольные движения, что ограничивает возможности выполнения повседневных действий и снижает качество жизни пациента. Одним из научно обоснованных общепризнанных методов лечения спастичности является внутримышечное таргетное введение ботулинического токсина типа А (БТА). Препарат Релатокс [1] успешно применяется в терапии постинсультной спастичности верхней конечности с 2017 г., регистрационное исследование по данному показанию проводилось в сравнении с препаратом Ботокс. В настоящее время в России препаратом БТА с наиболее широкими по количеству нозологий и количеству зарегистрированных мышц показаниями является Диспорт, который и был выбран в качестве препарата сравнения в данном исследовании, проведенном с целью расширения показаний применения препарата Релатокс в терапии спастичности верхней конечности.

Материал и методы

С 11 июня 2021 г. по 4 мая 2023 г. в семи медицинских центрах на территории Российской Федерации (ФГАУ «НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России (Москва), Филиал №7 ГАУЗ «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины Департамента здравоохранения» (Москва), ФГБУ «Федеральный Сибирский научно-клинический центр ФМБА России» (Красноярск), ООО «Центральный институт ботулинотерапии и актуальной неврологии» (Москва), ООО «Профессорская клиника «ОДА» (ООО «ОДА») (Санкт-Петербург), ООО «Интегративные медицинские технологии» (Санкт-Петербург), КОГКБУЗ «Центр кардиологии и неврологии» (Киров))проводилось мультицентровое простое слепое сравнительное рандомизированное исследование, в котором приняли участие 210 пациентов европеоидной расы с фокальной спастичностью верхней конечности после очагового поражения головного мозга вследствие ОНМК или ЧМТ. Пациенты были разделены на две группы: пациентам с фокальной спастичностью верхней конечности 1-й группы (n=105) в мышцы целевого патологического паттерна (сгибатели локтевого сустава, кисти или пальцев) со степенью спастичности по шкале MAS=2 и MAS>2 проводились инъекции препарата Релатокс, пациентам 2-й группы (n=105) — препарата Диспорт. Первичным критерием оценки эффективности было снижение среднего балла по шкале MAS для мышц ведущего паттерна спастичности верхней конечности (сгибание локтевого сустава, кисти или пальцев) на 4-й неделе по сравнению с показателями, полученными на визите скрининга. Вторичными критериями были выбраны: 1. Снижение среднего балла по шкале MAS на 12-й неделе для мышц ведущего паттерна спастичности верхней конечности (сгибание локтевого сустава, кисти или пальцев) по сравнению с визитом скрининга (оценка проводилась совместно для всех целевых паттернов); 2. Изменение среднего балла по шкале ограничения возможностей DAS и болевого синдрома по шкале выраженности боли NPRS на 4-й и 12-й неделях исследования по сравнению с показателями скринингового визита; 3. Оценка удовлетворенности лечением по шкале оценки пациентом общего улучшения PGI-I на 4-й и 12-й неделях исследования (средний балл в двух группах); 4. Снижение среднего балла по шкале MAS на 4-й и 12-й неделях для каждого отдельного паттерна спастичности (сгибание локтевого сустава, кисти или пальцев). Оценка эффективности проводилась раздельно для каждого паттерна спастичности, независимо от того, был он определен ведущим или нет.

Анализ эффективности с использованием первичного и вторичных критериев эффективности был проведен в отношении двух популяций пациентов — по принципу назначенного лечения (intention-to-treat, ITT) и «по протоколу» (per protocol, PP). В группу ITT (основную) вошли все рандомизированные пациенты, получившие инъекции препаратов Релатокс или Диспорт, которым была проведена оценка эффективности по выбранным параметрам, независимо от степени следования протоколу. Группа PP (дополнительная) состояла из пациентов, завершивших исследование в соответствии с протоколом, без существенных отклонений от него.

Исследование безопасности проводилось путем контроля соматического состояния (физикальные осмотры); результатов лабораторных исследований (общего анализа крови (ОАК) и биохимического анализа крови (БАК), общего анализа мочи (ОАМ); частоты возникновения нежелательных и серьезных нежелательных явлений (НЯ и СНЯ) с определением связи симптомов с инъекциями препарата, оценкой их по категориям: «вероятная», «возможная», «сомнительная», «не связанная» и степенью их выраженности по 4-балльной шкале. К местным реакциям были отнесены: кровоизлияние и раздражение кожи, боль, отечность и гиперемия в месте инъекции; к системным: головная боль, нарушение чувствительности, мышечная слабость, нарушение координации, ортостатическая гипотензия, тошнота, зуд, сыпь, артралгии, бурсит, аллергические реакции (крапивница и др.), депрессия, нарушение сна и др.

Анализ безопасности осуществлялся в отношении всех пациентов, получивших инъекции препаратом исследования или препаратом сравнения хотя бы в одну точку инъекции.

Критерии включения: пациенты 18—75 лет мужского или женского пола после инсульта или ЧМТ (средней и тяжелой степени) с фокальной спастичностью верхней конечности давностью не менее 3 мес до включения в исследование; степенью спастичности по шкале MAS на визите скрининга для мышц ведущего паттерна спастичности 2 балла и более; интервал между последней инъекцией препаратов БТА в мышцы ведущего патологического паттерна и включением в исследование должен быть не менее 3 мес; пациенты, способные выполнять требования протокола (заполнять дневник самонаблюдения и приходить на контрольные визиты, подписать информированное согласие на участие в клиническом исследовании (КИ).

Критерии невключения: аллергические реакции на препараты БТА или их компоненты в анамнезе; фокальная спастичность вследствие других заболеваний, кроме ОНМК или ЧМТ; отсутствие эффективности ботулинотерапии в предыдущие курсы лечения; инъекции препаратов БТА в целевую конечность для лечения фокальной спастичности в течение 3 мес до включения в исследование; инъекция БТА в нижнюю конечность за 2 нед до включения в исследование и в период участия в исследовании; предшествующее или планируемое в период участия в исследовании хирургическое лечение целевого паттерна конечности; хроническая или субклиническая дисфагия в анамнезе; беременность и период грудного вскармливания; наличие костных и/или суставных контрактур; атрофия мышц в целевой зоне инъекций БТА; миастения, миастенические синдромы и заболевания, вызывающие нарушение холинергической передачи (синдром Ламберта—Итона, миастения Гравис и др.) и др.

Согласно протоколу, на визите 1, который мог быть совмещен с визитом скрининга, проводились: сбор анамнеза, физикальный (частота сердечных сокращений (ЧСС); частота дыхательных движений (ЧДД); артериальное давление (АД); температура тела) и неврологический осмотр, оценка соответствия критериям включения/невключения и по специализированным шкалам, забор образцов крови и мочи для проведения лабораторных исследований, тест на беременность (для пациенток женского пола детородного возраста). По результатам скрининга принималось решение о возможности включения пациента в исследование. Перед проведением любых процедур подписывалось письменное информированное согласие пациента. В случае соответствия проводилась рандомизация пациента в одну из двух групп в соотношении 1:1 в зависимости от основного заболевания, ведущего паттерна и степени спастичности. Врач определял основной паттерн фокальной спастичности верхней конечности и мышцы-мишени для иньекции, проводил оценку спастичности по шкале MAS, выявлял степень ограничения возможностей по шкале DAS, выраженность боли по шкале NPRS, тестировал по шкале PGI-I. Доза препарата определялась для каждого пациента индивидуально, но не более 400 ЕД Релатокса или 1000 ЕД Диспорта в зависимости от степени повышения мышечного тонуса, цели лечения, паттерна спастичности, выраженности болевого синдрома, массы тела пациента, предыдущего опыта применения ботулинотерапии. Суммарная доза препарата Релатокс или препарата сравнения распределялась между основными мышцами паттерна, количество точек инъекций определялось индивидуально для каждого пациента. Препарат вводился под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) или электромиографии (ЭМГ), в каждую точку — не более 50 ЕД Релатокса или 125 ЕД Диспорта [2] (табл. 1 и 2). Для повышения эффективности ботулинотерапии каждому пациенту врач назначал программу упражнений для мышц целевого паттерна. Необходимость самостоятельных занятий лечебной физкультурой подробно разъяснялась пациентам, проводилось обучение выполнению упражнений, в дальнейшем контролировалась правильность их выполнения. Каждому пациенту выдавался для самостоятельного заполнения дневник самонаблюдения, куда они должны были вносить данные о появлении нехарактерных для них симптомов и состояний (НЯ и СНЯ) и приносить его на все последующие визиты. Вся информация вносилась в электронную историю болезни и индивидуальную регистрационную карту. Визит 2 проводился через 4 нед после визита 1, визит 3 — через 8 нед, визит 4 — через 12 нед. В случае необходимости было возможно внеплановое посещение. На всех визитах оценивались НЯ/СНЯ путем опроса пациента, анализа лабораторных показателей данных дневников самонаблюдения, а также проводилась оценка первичных и вторичных показателей эффективности — изменения степени спастичности, боли, функциональных возможностей и общего впечатления пациента о своем состоянии после проведенной инъекции.

Таблица 1. Дозы препарата Релатокс при введении в мышцы верхней конечности

Таблица 2. Дозы препарата Диспорт при введении в мышцы верхней конечности

Статистический анализ проводился при помощи специализированного программного обеспечения. Показатели представлены в виде стандартных параметров описательной статистики. Все виды проводимого анализа были идентичны в группе исследуемого препарата и препарата сравнения. Первичным параметром эффективности был выбран показатель «снижение среднего балла по шкале MAS для мышц ведущего паттерна спастичности верхней конечности на 4-й неделе» по сравнению с показателями, полученными на визите скрининга. В качестве статистической модели для проведения анализа был использован ковариационный анализ (analysis of covariation, ANCOVA). Основной для анализа первичного параметра эффективности была популяция ITT, дополнительной — популяция PP, в случае выявления расхождений между результатами, полученными в разных популяциях, проводился анализ возможных причин для появления расхождений. Промежуточный анализ в исследовании не был предусмотрен. Для анализа первичного параметра эффективности использовалась односторонняя гипотеза с 97,5% уровнем значимости (пороговое значение p <0,025), при этом для данного параметра был также рассчитан двусторонний 95% ДИ для разницы долей. Все остальные статистические тесты проводились при 95% уровне значимости (пороговое значение p <0,05).

Результаты

Всего были скринированы 211 пациентов, рандомизированы 210 (1 выбыл). В каждую группу вошли по 105 пациентов, которым были проведены иньекции препаратов Релатокс и Диспорт. С учетом выбывших по протоколу закончили исследование 103 пациента в группе Релатокс и 104 — в группе Диспорт с основным заболеванием ЧМТ или ОНМК, ведущими паттернами спастичности сгибание в локтевом суставе, кисти или пальцах; степенью спастичности по шкале MAS=2 и MAS>2. Демографические показатели пациентов исследуемых групп не отличались между собой. В обеих группах преобладали мужчины (61 и 63% соответственно), средний возраст составил 46 и 49 лет (в группе Релатокс — 49,3±13,88 года, в группе Диспорт — 49,5±14,4 года).

Отмечалась однородность распределения пациентов по основному заболеванию: с последствиями ЧМТ — 50 (47,62%) и 52 (49,52%) пациента в группах Релатокс и Диспорт, после ОНМК — 55 (52,38%) и 53 (50,48%) соответственно. Средняя длительность заболевания у пациентов с ОНМК в обеих группах не отличалась и составила 27,7±35,3 и 34,8±52,5 мес, с ЧМТ — 38,9±48,1 и 38,2±52,9 мес.

Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто в обеих группах встречались: гипертоническая болезнь (46,67%); атеросклероз (16,19%); кардиальная патология (хроническая сердечная недостаточность (11,43%), ишемическая болезнь сердца (12,38%)); нарушения обмена веществ (дислипидемия (16,19%), ожирение (3,81%), инсулинорезистентность (3,81%) и др.).

В популяции ITT сгибание пальцев в качестве ведущего паттерна имело место у 32 (30,48%) и 39 (37,5%) пациентов в группах Релатокс и Диспорт, сгибание кисти — у 40 (38,1%) и 29 (27,88%), сгибание локтевого сустава — у 33 (31,43%) и 36 (34,62%) соответственно. Большинству пациентов ботулинотерапия ранее не проводилась, лишь ¹/₃ больных получали инъекции БТА по поводу спастичности верхней конечности: 31 (29,52%) — в группе Релатокс и 28 (26,67%) — в группе Диспорт.

Доза и количество точек при проведении инъекций определялись индивидуально для каждого пациента с учетом количества, размера и локализации вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженности спастичности. Инъекции проводились под контролем ЭМГ или УЗИ сертифицированными специалистами. Доза препарата подбиралась в соответствии с протоколом исследования и официальной инструкцией по медицинскому применению препаратов Релатокс и Диспорт. Суммарная максимальная доза для препарата Релатокс составила 400 ЕД, Диспорт — 1000 ЕД. В обеих популяциях (ITT и PP) средняя доза у пациентов двух групп составила 366,33±57,88 и 974,47±84,69 ЕД соответственно (p<0,001).

Первичный параметр эффективности показал снижение среднего балла по шкале MAS для мышц ведущего паттерна спастичности верхней конечности на 4 нед по сравнению со средним баллом на визите скрининга и составил в популяциях PP и ITT в группах Релатокс и Диспорт 1,56±0,71 и 1,44±0,72 соответственно, с 95% ДИ для Релатокс и Диспорт 1,42—1,70 и 1,30—1,58 (без достоверной межгрупповой разницы), что показало сравнимую эффективность препаратов Релатокс и Диспорт.

Анализ вторичных параметров эффективности методом ANCOVA позволил установить снижение спастичности на 1 балл по шкале MAS на визите 4 для всех основных паттернов верхней конечности (p<0,001) в обеих популяциях, однако длительность эффекта после инъекции в течение 12 нед в группе Релатокс оказалась большей в сравнении с группой препарата Диспорт. В популяциях PP и ITT снижение среднего балла по шкале MAS для ведущих паттернов спастичности на визите 4 по сравнению с показателями визита скрининга оказалось больше в группе пациентов, получивших Релатокс (1,54±0,75 балла против 1,19±0,64 балла, p<0,001).

Снижение среднего балла по шкале MAS на визите 2 по сравнению с показателями визита скрининга для каждого паттерна спастичности в отдельности (вне зависимости от того, был он определен в качестве ведущего или нет) для мышц сгибателей кисти, пальцев и локтевого сустава в популяциях ITT и PP было сравнимым в обеих группах, а на визите 4 было статистически значимо выше в группе Релатокс: для сгибателей пальцев — 1,17±0,83 и 0,83±0,74 (p<0,05), для сгибателей кисти — 1,16±0,79 и 0,86±0,72 (p<0,05), для сгибателей локтевого сустава — 1,1±0,86 и 0,83±0,86 (p<0,05) балла соответственно. Для мышц, приводящих плечевой сустав к туловищу, снижение среднего балла по шкале MAS в популяциях PP и ITT и на визитах 2 и 4 было статистически значимо выше в группе Релатокс: 0,48±0,67 и 0,28±0,53 (p<0,05), 0,46±0,76 и 0,26±0,56 (p<0,05) балла соответственно.

Оценка спастичности по шкале MAS позволила установить ее снижение к визиту 2 и постепенное нарастание, но не до исходного уровня на завершающем визите. Оценка степени ограничения возможностей по шкале DAS на визитах 2 и 4 выявило статистически значимое снижение среднего балла в группе Релатокс по доменам «гигиена» и «одевание» на финальном визите в обеих популяциях (ITT и PP, p<0,05), что характеризует лучшее восстановление этих навыков в группе Релатокс.

Значимых отличий между группами при оценке выраженности боли по шкале NRPS на протяжении всего исследования между препаратами в обеих популяциях не было. Оценка удовлетворенности лечением пациентов по шкале PGI-I на визитах 2 и 4 в популяции ITT была выше у пациентов из группы Релатокс.

Аллергические реакции/повышенная чувствительность в анамнезе и на лекарственные препараты: 3 (2,86%) пациента в группе Релатокс и 1 (0,95%) — Диспорт, были незначимыми (p=0,621). Оценка лабораторных данных, витальных функций у пациентов двух групп не выявила статистически значимых отличий по показателям физикального осмотра (систолического и диастолического АД на обеих руках, ЧСС и ЧДД) и неврологического обследования в обеих популяциях (p>0,05).

Всего за время исследования в популяции PP у 12 (11,43%) пациентов из группы Релатокс отметили 13 НЯ: боль в верхних отделах живота (1), гематому в месте иньекции (1), инфекцию мочевыводящих путей (2), боль в шее (1), головную боль (7), мигрень (1), а в группе Диспорт — у 17 (16,19%) пациентов отметили 21 НЯ: боль в месте инъекции (4), повышение уровня АЛТ (2), АСТ (1), повышение АД (3), простатит (1), инфекцию мочевыводящих путей (1), боль в шее (1), боль в спине (1), головную боль (5), мигрень (2), гипертонический криз (2).

Обсуждение

Впервые в РФ сравнивалась эффективность препаратов Релатокс и Диспорт в рамках многоцентрового рандомизированного исследования у пациентов с постинсультной и посттравматической спастичностью верхней конечности. В предыдущих клинических исследованиях проводилось сравнение между препаратами Релатокс и Ботокс и была выявлена их эквивалентная эффективность в соотношении 1:1 [3—5].

В свою очередь соотношение активности препаратов Диспорт и Ботокс в лечении спастичности верхней конечности по данным ранее проведенных работ и систематизированных обзоров составляет 2,5:1, 3:1 соответственно [6—8], что и было экстраполировано на соотношение единиц активности препаратов Диспорт и Релатокс. Проведенное доклиническое исследование, посвященное сравнению общетоксического действия препаратов Релатокс и Диспорт, показало такое же соотношение единиц активности [9], а результаты клинического исследования подтвердили соответствующую эффективность препаратов.

Заключение

Результатом изучения безопасности и эффективности препарата Релатокс в лечении фокальной спастичности верхней конечности после ЧМТ или ОНМК явилось получение неопровержимых доказательств сопоставимой эффективности этих препаратов. Схожее снижение среднего балла по шкале MAS в обеих группах на 4-й неделе после инъекции в обеих группах, сохраняющийся до 12 нед после инъекции эффект (несколько больший в группе Релатокс); уменьшение боли; функциональные улучшения в верхней конечности, оцененные по шкале DAS (в доменах «гигиена» и «одевание»), доказали эффективность исследуемого препарата, а низкое количество НЯ, отсутствие каких-либо значимых отклонений, как клинических, так и лабораторных, со стороны внутренних органов — его безопасность.

Таким образом, показанная в исследовании эффективность препарата, расширенное количество нозологий для его применения и количество инъецируемых мышц, доказанная безопасность, подтверждающая высокий стандарт качества выпускаемого российского продукта, а также крайне привлекательная в современных условиях возможность импортозамещения позволяют более активно использовать препарат Релатокс в отечественном здравоохранении в структуре процесса реабилитации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.