Формы эпилепсии с серийным и статусным течением эпилептических приступов представляют собой важную медицинскую и социальную проблему, так как несут непосредственную угрозу жизни пациента и снижают его качество жизни.
Актуальное определение эпилептического статуса, предложенное Международной противоэпилептической лигой (ILAE), звучит как: «Эпилептический статус — это состояние, возникающее либо в результате сбоя механизмов, ответственных за прекращение приступов, либо в результате запуска механизмов, которые приводят к аномально длительным приступам (после временной точки t1). Это состояние, которое может иметь долгосрочные последствия (после момента времени t2), включая гибель нейронов, повреждение нейронов и изменение нейронных сетей, в зависимости от типа и продолжительности приступов» [1].
Клиническая практика показывает, что часто вместо диагноза «эпилептический статус» врачами скорой помощи и/или стационаров устанавливаются другие диагнозы («состояние после серии приступов», «состояние после повторного приступа» и т.д.). У пациента и его родственников далеко не всегда можно выяснить анамнез, особенно если «серийные приступы» были много лет назад или сопровождались изменением/угнетением сознания. В связи с этим достоверно отличить «серийные приступы» и «эпилептический статус» в ряде случаев не представляется возможным, поэтому в основную группу в данном исследовании были объединены пациенты с эпилептическим статусом (в том числе со статусом фокальных приступов (<1/3), по 1 случаю — абсансов и миоклонических приступов) и «серийными приступами» в анамнезе.
Цель работы — изучение катамнеза у взрослых пациентов с эпилептическим статусом или серийными приступами в анамнезе с оценкой вероятности достижения долгосрочной ремиссии и выявлением предикторов эффективности лечения.
Материал и методы
В исследование были включены 280 (100%) пациентов (127 (45,3%) мужчин и 153 (54,7%) женщины) с эпилепсией. Отбор пациентов проводился на базе консультативно-диагностического центра и неврологического отделения ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского».
Критерии включения: больные в возрасте старше 18 лет с эпилепсией, у которых данный диагноз в соответствии с определением эпилепсии 2014 г., классификациями эпилепсий и эпилептических приступов 2017 г., эпилептических синдромов 2022 г., предложенными ILAE [2—6], был достоверно подтвержден клиническими и инструментальными методами обследования в рамках текущего исследования.
Критерии невключения: пациенты некомплаентные; моложе 18 лет; имеющие в анамнезе неэпилептические приступы любой этиологии; с единственным эпилептическим приступом на момент осмотра; с острыми симптоматическими приступами.
Включенные в исследование 280 пациентов были разделены на две разнородные группы, отличающиеся тяжестью патологии:
— 1-я группа (n=137: 58 (42,3%) мужчин, и 79 (57,7%) женщин) — больные эпилепсией с эпилептическим статусом или серийными приступами в анамнезе;
— 2-я группа 2 (n=143: 69 (48,3%) мужчин, и 74 (51,7%) женщины) — больные эпилепсией, ранее не получавшие терапию противоэпилептическими препаратами (ПЭП) и не имевшие в анамнезе эпилептического статуса или серийных эпилептических приступов.
Неврологическое обследование проводилось всем пациентам по общепринятой методике на каждом визите и включало сбор анамнеза, оценку соматического и неврологического статусов. Анализу подвергались данные медицинской документации, отражающие предыдущие периоды наблюдения за пациентом. Инструментальные методы исследования включали проведение пациентам электроэнцефалографии (ЭЭГ) и/или ЭЭГ-видеомониторинга, МРТ или КТ (при невозможности проведения МРТ) или анализ имеющихся актуальных результатов.
ЭЭГ-исследование проводилось по стандартной методике (проведение проб с открыванием/закрыванием глаз, ритмическая прерывистая фотостимуляция с частотой 4, 6, 8, 10, 12, 16 и 20 Гц, гипервентиляция в течение 5 мин) с использованием комплекса для анализа биопотенциалов мозга 16-канального электроэнцефалографа — регистратора Нейроскоп-416, регистрационное удостоверение №292/0200/97-17-101, сертификат соответствия Госстандарта России №РОСС RU.ИМ02.В07892 (НПФ «Биола», Россия). Длительность записи при исследовании составляла не менее 20 мин. На ЭЭГ определялись отсутствие патологии, неэпилептогенные изменения, региональная и диффузная эпилептиформная активность.
У ряда больных был проведен ночной 10-часовой ЭЭГ-видеомониторинг с проведением вышеуказанных функциональных проб, регистрацией ЭЭГ сна и бодрствования синхронно с видеозаписью поведения пациента в режиме реального времени. С этой целью использовался электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26-«Энцефалан-131-03», регистрационное удостоверение №29/03030698/0442-03 от 20.03.03, сертификат соответствия Госстандарта России №РОСС RU.ИМ02.В12493 (НПФ «Медиком МТД», Россия). ЭЭГ-видеомониторинг с регистрацией ЭЭГ сна и бодрствования синхронно с видеозаписью поведения пациента в режиме реального времени в сочетании с пробами, проводимыми при рутинной ЭЭГ, назначался при неинформативности последней.
МРТ и КТ проводились для выявления структурных изменений головного мозга и оценки степени их эпилептогенности. КТ применялась при противопоказаниях к проведению МРТ (наличие магнитных имплантов в организме, кардиостимулятора), а также в случаях, когда имела преимущество перед последней (при высокоплотных кальцинированных дефектах головного мозга), с помощью спирального рентгеновского компьютерного томографа («Siemens AG, Medical Solutions», Германия). В остальных случаях применялся метод МРТ с использованием аппаратов с высоким напряжением магнитного поля 1,5 Тл («General Electric» Optima MR450w, США) и 3 Тл («Philips Medical System Nederland B.V.», Нидерланды).
С точки зрения эпилептогенности, по предложению А.А. Алиханова и соавт. [7], выделялись следующие группы структурных изменений, определяемых с помощью МРТ:
— неэпилептогенные (перивентрикулярная постгипоксическая лейкопатия; структурная патология мозжечка; кисты прозрачной перегородки; церебральные и пиальные кальцинаты; гидроцефалия; микроаденома и иные опухоли гипофиза; патология краниовертебрального перехода);
— условно эпилептогенные (внутримозговые и арахноидальные кисты; очаговые и диффузные дисциркуляторные нарушения; посттравматические изменения опухоли; сосудистые мальформативные и неопластические образования; дисметаболические и токсические энцефалопатии; мультифокальная и псевдотуморозная демиелинизация; гамартома гипоталамуса; патология мозолистого тела; диффузные или локальные неспецифические атрофические изменения коры);
— эпилептогенные (кортикальные дисплазии; глобальные аномалии развития мозга; склероз гиппокампа; арахноидальные кисты переднего полюса височной доли; энцефалотригеминальный ангиоматоз; очаговый энцефалит Расмуссена; туберозный склероз Бурневиля—Прингла; ганглиоглиомы кортикальной пластинки; дисэмбриопластический нейроэпителиальный тумор).
Исследование являлось ретроспективно-проспективным, лонгитюдным. После первичного осмотра всем пациентам по современным стандартам назначалась впервые или корректировалась (увеличение дозы текущего(их) ПЭП до максимально переносимых, смена препарата(ов) на ПЭП с другим механизмом действия, добавление еще одного ПЭП к текущей терапии) существующая терапия.
Объективный контроль эффективности терапевтических мероприятий проводился на основании данных анамнеза и дневника приступов, ведение которого было рекомендовано всем пациентам. Дневник приступов предполагал необходимость внесения данных не только о наличии приступов, но и о режиме дозирования и факте приема ПЭП, что позволяло контролировать комплаентность пациентов. В случае снижения частоты приступов менее чем на 50%, терапия считалась неэффективной («нет эффекта»), при уменьшении количества приступов более чем на 50% отмечался значимый эффект («улучшение»), при полном контроле над приступами констатировалась ремиссия. Пациенты наблюдались амбулаторно в течение не менее 36 мес. Минимальное количество визитов: первичный и повторный осмотры проводились в среднем через 12 мес для оценки изменений в динамике. При необходимости (сбор анамнеза, оценка состояния, коррекция терапии, анализ результатов плановых исследований и др.) пациентам обеспечивалось большее количество консультаций. Все полученные данные систематизировались и архивировались в виде формализованной истории болезни и рабочей таблицы на бумажных и электронных носителях.
Работа была выполнена в соответствии с этическими принципами проведения исследований с участием человека Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, пересмотр 2013 г. [6]. Пациенты заполняли информированное добровольное согласие на все виды медицинских вмешательств, а также информированное добровольное согласие на участие в научном исследовании.
Статистическая обработка. Для качественных данных рассчитывали абсолютные и относительные частоты. Для статистической оценки полученных в исследовании качественных переменных в несвязанных выборках, измеренных в номинативной дихотомической шкале, при сопоставлении двух выборок по частоте встречаемости исследуемого признака, использовался критерий φ — угловое преобразование Фишера (критерий Фишера). Оценивалась статистическая значимость различий между выборками, в которых зарегистрирован исследуемый признак. Критическими значениями были: φкр. (0,01) =2,31. Данный критерий, по сравнению с критерием Пирсона χ2, обладает более высокой мощностью, особенно при сравнении малых выборок. Статистически значимым был установлен уровень вероятности ошибки первого рода <1% (p<0,01). Формально нет препятствий для применения критерия Фишера в случаях, когда доля наблюдений в одной из выборок равна 0. Однако в этих случаях результат может оказаться неоправданно завышенным. Для определения близкого к искомому φэмп. при доле наблюдений в одной из выборок, равной 0, принималось, что в данной выборке имелось 1 наблюдение.
Результаты
Возраст пациентов (по состоянию на 2022 г.) составлял: в 1-й группе — от 24 до 80 лет; во 2-й — от 20 до 84 лет. Распределение пациентов по возрасту на момент дебюта эпилепсии представлено в табл. 1.
Таблица 1. Распределение пациентов по возрасту на момент дебюта эпилепсии
| Возраст на момент дебюта эпилепсии (годы) | 1-я группа (n=137) | 2-я группа (n=143) | 1-я и 2-я группы, φэмп. |
| 1—9 | 52 (37,9%) | 1 (0,7%) | 9,703* |
| 10—19 | 39 (28,5%) | 50 (35%) | 1,171 |
| 20—29 | 18 (13,1%) | 40 (28%) | 3,128* |
| 30—39 | 13 (9,5%) | 23 (15,6%) | 1,665 |
| 40—49 | 6 (4,4%) | 17 (12%) | 2,35* |
| 50—59 | 6 (4,4%) | 7 (5%) | 0,192 |
| 60—69 | 3 (2,2%) | 3 (2,1%) | 0,059 |
| 70 и старше | — | 2 (1,4%) | 0,577 |
Примечание. Здесь и в табл. 2—6: * — p<0,01.
Согласно приведенным в табл. 1 данным, в возрасте 1—9 лет в 1-й группе дебют эпилепсии встречается чаще (37,9%), чем во 2-й группе (0,7%) (p<0,01), напротив, в возрастных диапазонах 20—29 и 40—49 лет дебют чаще происходил во 2-й группе (p<0,01). Можно предположить, что более ранний дебют заболевания ассоциирован с более «злокачественным» его течением, а более поздний — с условно более «мягким».
Распределение пациентов в группах по частоте приступов (представлена усредненная частота приступов по данным дневников пациентов в течение нескольких последних лет перед включением в исследование, «эпилептический статус» и «серийные приступы» не считались ежедневными приступами и учитывались отдельно) до момента первого визита к врачу в данном исследовании приведено в табл. 2.
Таблица 2. Распределение пациентов в группах по частоте приступов до момента первого визита к врачу
| Частота приступов | 1-я группа (n=137) | 2-я группа (n=143) | 1-я и 2-я группы, φэмп. |
| Реже 1 раза в год | 10 (7,3%) | 30 (21%) | 3,388* |
| Несколько раз в год | 15 (10,9%) | 42 (29,3%) | 3,956* |
| Несколько раз в месяц | 79 (57,7%) | 57 (39,9%) | 2,995* |
| Ежедневно | 33 (24.1%) | 14 (9,8%) | 3,254* |
Согласно приведенным в табл. 2 данным, отмечается тенденция достоверного преобладания более частых приступов (ежедневно, несколько раз в месяц) в 1-й группе, а более редких (несколько раз в год и реже) — во 2-й (p<0,01).
Полученные данные иллюстрируют, что более ранний дебют заболевания ассоциирован с более частыми приступами и наличием «серийных приступов» или эпилептического статуса. Полученные данные не противоречат данным наших предыдущих исследований и результатам других авторов [8—10].
В данном исследовании соотношение пациентов с отсутствием структурных изменений, неэпилептогенными, условно эпилептогенными и эпилептогенными структурными изменениями, выявленными с помощью рутинной МРТ, в обеих группах было практически одинаковым.
Можно предположить, что особенности течения заболевания в обследованных группах определялись не столько структурными изменениями головного мозга, сколько особенностями патогенеза, например генетическими причинами.
Некоторым пациентам наряду с рутинной ЭЭГ проводился ЭЭГ-видеомониторинг (в 1-й группе — 36 пациентам; во 2-й — 54). Как и в случае с МРТ, отсутствовали статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами по выявленной эпилептиформной активности при проведении рутинной ЭЭГ и ЭЭГ-видеомониторинга (соотношение пациентов с отсутствием патологии, неэпилептогенными изменениями, региональной и диффузной эпилептиформной активностью в обеих группах было практически одинаковым).
Результаты терапии на момент завершения наблюдения за пациентами приведены в табл. 3.
Таблица 3. Результаты терапии на момент завершения наблюдения за пациентами
| Исход лечения | 1-я группа (n=137) | 2-я группа (n=143) | 1-я и 2-я группы, φэмп. |
| Ремиссия | 30 (21,9%) | 73 (51%) | 5,161* |
| Улучшение | 41 (30%) | 41 (28,7%) | 0,217 |
| Нет эффекта | 66 (48,1%) | 29 (20,3%) | 5,019* |
Согласно приведенным в табл. 3 данным, в 1-й группе меньше (21,9%), чем во 2-й группе (51%), пациентов, имеющих исход «Ремиссия» (p<0,01). В 1-й группе больше (48,1%), чем во 2-й группе (20,3%), пациентов, имеющих исход «Нет эффекта» (p<0,01). Основной выявленной закономерностью является то, что в группе больных эпилепсией с эпилептическим статусом или серийными приступами в анамнезе вероятность достижения ремиссии ниже, а отсутствия эффекта от лечения выше, чем в группе сравнения.
Полученные результаты подтверждают вывод о том, что ранний дебют ассоциируется с более «агрессивным» течением заболевания и отсутствием эффекта от лечения.
С целью изучения возможности прогнозирования исхода лечения в рассматриваемых группах оценивалась статистическая связь данных инструментального обследования с исходом лечения.
Результаты лечения пациентов, не имеющих патологии на МРТ, приведены в табл. 4.
Таблица 4. Результаты терапии на момент завершения наблюдения за пациентами, не имеющими патологии по результатам МРТ
| Исход лечения | 1-я группа (n=52) | 2-я группа (n=57) | 1-я и 2-я группы, φэмп. |
| Ремиссия | 12 (23%) | 38 (66,7%) | 4,735* |
| Улучшение | 15 (28,9%) | 11 (19,3%) | 1,163 |
| Нет эффекта | 25 (48,1%) | 8 (14%) | 3,994* |
Согласно приведенным в табл. 4 данным, в 1-й группе меньше (23%), чем во 2-й группе (66,7%), пациентов, имеющих исход «Ремиссия» (p<0,01). В 1-й группе больше (48,1%), чем во 2-й группе (14%), пациентов, имеющих исход «Нет эффекта» (p<0,01). Данные результаты соответствуют ранее установленному факту наличия практически одинакового соотношения пациентов с отсутствием патологии, неэпилептогенными, условно эпилептогенными и эпилептогенными структурными изменениями, выявленными с помощью рутинной МРТ, и косвенно подтверждают, что тяжесть течения заболевания в исследуемых группах обусловлена не столько МР-позитивными структурными изменениями головного мозга, сколько другими причинами.
Результаты лечения пациентов, имеющих региональную (фокальную) эпилептиформную активность на ЭЭГ, приведены в табл. 5.
Таблица 5. Результаты терапии на момент завершения наблюдения за пациентами, имеющими фокальную эпилептиформную активность на ЭЭГ
| Исход лечения | 1-я группа (n=41) | 2-я группа (n=51) | 1-я и 2-я группы, φэмп. |
| Ремиссия | 6 (14,6%) | 27 (52,9%) | 4,028* |
| Улучшение | 13 (31,7%) | 13 (25,5%) | 0,653 |
| Нет эффекта | 22 (53,7%) | 11 (21,6%) | 3,232* |
Согласно приведенным в табл. 5 данным, в 1-й группе меньше (14,6%), чем во 2-й группе (52,9%), пациентов, имеющих исход «Ремиссия» (p<0,01). В 1-й группе больше (53,7%), чем во 2-й группе (21,6%), пациентов, имеющих исход «Нет эффекта» (p<0,01).
В наше исследование были включены лица старше 18 лет, у большинства из них наличествовали фокальные формы эпилепсии, поэтому самой частой патологической находкой на ЭЭГ была региональная эпилептиформная активность. Полученные данные согласуются с данными об эффективности лечения в обеих группах и не противоречат вышеописанному факту отсутствия статистически значимых различий между 1-й и 2-й группами по частоте выявления региональной эпилептиформной активности при проведении рутинной ЭЭГ и/или ЭЭГ-видеомониторинга.
При оценке частоты побочных эффектов, после коррекции терапии в данном исследовании, выделялись следующие критерии: «Отсутствие побочных эффектов», «Побочные эффекты, при которых не отменялся прием ПЭП», «Побочные эффекты, при которых отменялся прием ПЭП».
Частота побочных эффектов после коррекции терапии приведена в табл. 6.
Таблица 6. Частота побочных эффектов после коррекции терапии
| Частота побочных эффектов | 1-я группа (n=137) | 2-я группа (n=143) | 1-я и 2-я группы, φэмп. |
| Отсутствие побочных эффектов | 67 (48,9%) | 95 (66,4%) | 2,978* |
| Побочные эффекты, при которых не отменялся прием ПЭП | 37 (27%) | 31 (21,7%) | 1,037 |
| Побочные эффекты, при которых отменялся прием ПЭП | 33 (24,1%) | 17 (11,9%) | 2,693* |
Согласно приведенным в табл. 6 данным, в 1-й группе меньше (48,9%), чем во 2-й группе (66,4%), пациентов, имеющих показатель «Отсутствие побочных эффектов» (p<0,01). В 1-й группе больше (24,1%), чем во 2-й группе (11,9%), пациентов, имеющих показатель «Побочные эффекты, при которых отменялся прием ПЭП» (p<0,01).
Очевидно, более агрессивное течение эпилепсии в 1-й группе требовало также более агрессивной медикаментозной терапии, что и обусловило большее количество побочных эффектов и отмену терапии в данной группе.
Обсуждение
Согласно полученным данным, после коррекции терапии ремиссия у пациентов в 1-й группе была достигнута в 21,9% случаев, улучшение — в 30%, отсутствие эффекта — в 48,1%; во 2-й группе: ремиссия — в 51%, улучшение — в 28,7%, отсутствие эффекта — в 20,3%. Таким образом, в группе больных эпилепсией с эпилептическим статусом или серийными приступами в анамнезе вероятность достижения ремиссии ниже, а отсутствия эффекта от лечения выше, чем в контрольной группе. С отсутствием эффекта от лечения ассоциированы дебют эпилепсии в детском возрасте, частые приступы, региональная эпилептиформная активность по данным ЭЭГ/ЭЭГ-видеомониторинга. Полученные данные согласуются с данными ряда других исследований [8—14]. В то же время следует отметить практически полное совпадение 1-й и 2-й групп по результатам инструментального исследования (частота выявления патологических изменений на ЭЭГ и МРТ), что косвенно подтверждает, что для понимания прогноза эпилепсии доступных в настоящее время методик недостаточно, необходимо более глубокое понимание патогенеза заболевания, очевидно, на молекулярно-генетическом уровне.
Заключение
Полученные в результате исследования данные подтверждают основную роль клиники в определении прогноза эпилепсии у конкретного пациента, к сожалению, доступные в настоящее время инструментальные методики имеют ограниченную прогностическую ценность, в том числе в силу субъективных причин [15].
Для принципиального повышения диагностики и лечения эпилепсии необходимо более глубокое изучение патогенеза заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.