Хорошо известно, что дисфункция нижних отделов мочевыводящих путей (НМП) широко распространена при болезни Паркинсона (БП). Связанные с ней симптомы (учащение мочеиспускания днем и/или ночью (ноктурия), императивные позывы, недержание, задержка мочи и пр.) оказывают резко негативное влияние на качество жизни пациентов [1] и были признаны одной из 10 основных приоритетных областей исследований при БП наряду с устранением двигательных симптомов [2].
Ноктурия считается одной из самых неприятных и частых жалоб у больных, страдающих БП, которая не только значительно ухудшает качество их жизни, но и приводит к нарушению сна, увеличению риска ночных падений и переломов, негативно влияет на продолжительность жизни [3—7]. Показано, что распространенность ноктурии гораздо выше у людей, страдающих БП [8], однако цифры в исследованиях значительно варьируют — от 34% [9] до 86% [10, 11]. Такая вариабельность частоты ноктурии может объясняться различиями демографических особенностей, сопутствующих заболеваний и тяжести БП у исследуемой группы пациентов, а также различиями в понимании определения ноктурии как таковой. Международное сообщество ICS (International Continence Society) в 2002 г. стандартизировало определение ноктурии как «жалобу на необходимость просыпаться ночью один или несколько раз, чтобы помочиться» [12].
Этиология ноктурии при БП до конца непонятна, многофакторна и включает как причины, связанные с нейродегенерацией, так и независимые от БП (диабет, психические расстройства, электролитные нарушения, сердечная или почечная недостаточность, урологическая и гинекологическая патология и пр.). Пациенты с БП — обычно пожилые люди, имеющие множество соматических заболеваний, и довольно трудно определить, в какой степени паркинсонизм способствует дисфункции мочевого пузыря.
Главным патофизиологическим механизмом ноктурии при БП считается снижение емкости мочевого пузыря [1], возможно также влияние ночной полиурии и нарушения контроля циркадных ритмов, в частности ритмов сна и выработки мочи (из-за потери нейронов гипоталамуса и нарушения секреции гипокретина, меланин-концентрирующего, антидиуретического гормонов) [13—15]. Функциональная емкость мочевого пузыря уменьшается, если снижена растяжимость стенки мочевого пузыря, имеются непроизвольные сокращения детрузора (гиперактивность детрузора) или если мочевой пузырь не полностью опорожняется. Все эти причины встречаются при БП. Редукция объема мочевого пузыря и гиперактивность детрузора регистрируются при уродинамическом исследовании у 45—93% пациентов с БП в фазу наполнения мочевого пузыря, т.е. являются наиболее частой формой нарушений мочеиспускания при данном заболевании. Причиной гиперрефлексии (аномальной гиперактивности мышцы детрузора) являются обусловленное дофаминовой недостаточностью изменение функциональных связей лобной коры с базальными ганглиями и растормаживание мостового центра мочеиспускания [16], что и приводит к частому мочеиспусканию днем и ночью, неотложным позывам и недержанию [17]. Исследования с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии показали, что истощение дофаминергических нигростриарных нейронов коррелирует с тяжестью дисфункции НМП [18, 19]. Соответственно, частота и выраженность ноктурии должны увеличиваться по мере прогрессирования БП вместе с прочими проявлениями паркинсонизма. Однако дизурические симптомы, как и другие нарушения вегетативной системы, могут выявляться уже на самых ранних стадиях БП [20]. Связь со стадией заболевания и основными двигательными и немоторными симптомами БП подтверждается не всеми исследователями [21, 22]. Влияние терапии, используемой при БП, на симптомы НМП — еще один вопрос, нуждающийся в уточнении. Очевидно, что коррекция дофаминергического дефицита должна отражаться на функции мочевого пузыря, однако ее действие оценивается противоречиво [13, 23]. Показано, что однократный прием леводопы может вызывать ухудшение симптомов, но длительная терапия улучшает функцию наполнения мочевого пузыря [24]. В единичных исследованиях сообщается, что агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин) способствуют накоплению мочи и уменьшают ноктурию (перголид), есть данные, что апоморфин увеличивает емкость мочевого пузыря [1]. Часто неоднозначная и весьма скудная информация по проблеме патогенеза и терапии ноктурии при БП диктует необходимость в дальнейшем сборе данных и их изучении.
Цель исследования — оценка ноктурии и ее связи с клиническими характеристиками БП и дофаминергической терапией.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 113 амбулаторных пациентов (58 женщин и 55 мужчин) с идиопатической БП старше 18 лет (Me=62,00 [55,5—69,0]), исключались пациенты с симптоматическим паркинсонизмом и синдромом «паркинсонизм плюс», деменцией (МКБ-10) и/или оценкой по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) <24 баллов, а также с неврологическими, психическими, декомпенсированными соматическими заболеваниями, способными помешать исследованию.
Пациенты распределились по стадиям БП H&Y (Me=3) следующим образом: I стадия — 5 (4,4%) человек; II стадия — 32 (28,3%); III стадия — 75 (67,3%). Длительность заболевания составила от 1 года до 12 лет (Me=3,5 года). Из 113 человек дофаминергическую терапию получали 89: препараты леводопы — 53 (Me=375 мг/сут; [300—500]), агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) — 68, амантадины — 38 (Me=300 мг/сут; [200—300]).
Урологические жалобы оценивались по опроснику симптомов заболеваний простаты Американской урологической ассоциации (IPSS — International Prostate Symptom Score или AUA — The American Urological Association symptoms Scale) [25, 26]: в баллах от 0 до 5 в зависимости от степени выраженности симптома. Для оценки ноктурии использовали пункт 7 шкалы «Как часто в течение последнего месяца вам приходилось вставать ночью с постели, чтобы помочиться?»: 0 — никогда; 1 — реже чем 1 из 5 раз; 2 — реже чем в 1/2 случаев; 3 — чаще чем в 1/2 случаев; 4 — почти всегда.
Неврологический осмотр осуществлялся во время периода включения с использованием унифицированной рейтинговой шкалы БП (UPDRS I—IV) и проведением ортостатической пробы, а также следующих шкал: повседневной активности Sch&En, качества жизни (PDQ-39), MMSE, батареи лобной дисфункции (FAB), депрессии Бека (BDI), тревоги Спилбергера (STAI), утомляемости при БП (PFS-16), немоторных симптомов (NMSQ), тяжести диспепсии (GDSS), желудочно-кишечных симптомов (GSRS), ортостатической пробы (измерялось артериальное давление (АД) лежа и затем через 5 мин после вставания, ортостатическая проба считалась положительной при падении систолического АД на 20 мм рт.ст. и более и/или диастолического — на 10 мм рт.ст. и более).
Статистический анализ проводился при помощи программного пакета SPSS v. 26, с применением: критерия χ2, рангового коэффициента корреляции Спирмена (rS) и критерия U Манна—Уитни для независимых выборок, множественного линейного регрессионного анализа (использован пошаговый метод), значимыми считались показатели при p<0,05.
Результаты
Качество жизни по PDQ-39 оказалось снижено у всех пациентов (Me=27,56 при норме 0). Оценка когнитивного статуса по MMSE соответствовала норме у 65,9% человек, умеренное когнитивное расстройство — у 34,1%; лобная дисфункция умеренной выраженности отмечалась у 46,4%, тяжелой — не наблюдалось. Большинство больных имели отклонения по показателям депрессии (Me=12 при норме ≤10 баллов) и тревоги (Me=44, при норме <31 балла). Клинически значимая (≥3,3 балла) утомляемость выявлялась у 38,7% пациентов. Вегетативная симптоматика обнаруживалась у всех пациентов: урологическая симптоматика — у 89,6%, дисфункция желудочно-кишечного тракта — у 90%, ортостатическая гипотензия — у 3,6% (табл. 1).
Таблица 1. Клинические данные пациентов с БП
| Данные | Me | Q1—Q3 |
| Длительность БП | 3,5 | 2,53—5,95 |
| Стадия БП по Хен и Яру | 3 | 2,0—3,0 |
| Sch&En, % | 90,0 | 80,0—90,0 |
| PDQ-39-39, % | 27,56 | 14,74—39,74 |
| UPDRS, балл | 38,0 | 30,0—47,00 |
| UPDRS I, балл | 1,0 | 0,0—3,0 |
| UPDRS II, балл | 9,0 | 7,0—12,0 |
| UPDRS III, балл | 27,0 | 21,0—33,5 |
| UPDRS IV, балл | 1,0 | 0,0—2,0 |
| NMSQ, балл | 10,0 | 7,0—14,5 |
| MMSE, балл | 28,0 | 27,0—29,0 |
| FAB, балл | 16 | 15—17 |
| BDI | 12,0 | 6,0—17,0 |
| STAI, реактивная тревога, балл | 44,0 | 36,0—53,0 |
| STAI, личностная тревога, балл | 48,0 | 43,0—55,0 |
| PFS-16, балл | 3,0 | 1,97—3,8 |
| GSRS, % | 8,88 | 2,22—21,11 |
| GDSS, балл | 3,0 | 0,0—5,0 |
| IPSS, балл | 6,0 | 3,0—13,0 |
Примечание. Me — медиана; Q1—Q3 — интервальный размах.
Урологическая симптоматика по шкале IPSS присутствовала у 101 из 113 человек. Ноктурия оказалась самым частым симптомом и отмечалась у 82% (n=93) пациентов, ее выраженность у большинства больных была легкой или умеренной (Me=1,0 [1,0—3,0]). Распределение ноктурии по тяжести (баллы IPSS) в общей группе пациентов: 1 балл — у 39,8%; 2 бала — у 16,8%; 3 балла — у 15%, 4 балла — у 5,3%, 5 баллов — у 5,3%. Ноктурия коррелировала с возрастом пациентов (rS=0,345; p=0,000). Она чаще встречалась у женщин — 86% (50 из 58), чем у мужчин — 60% (33 из 55) (χ2=9,943; p=0,002); хотя различия в тяжести симптоматики между полами не было (p=0,053).
Выявлена четкая связь ноктурии с показателями качества жизни пациентов, обнаружены прямые корреляции с суммарным баллом и большинством доменов шкалы PDQ-39, наиболее сильные связи были с эмоциональным благополучием и когницией (табл. 2).
Таблица 2. Корреляции ноктурии с доменами шкалы PDQ-39
| rS (p) | PDQ-SI | Мобильность | Повседневная деятельность | Эмоциональное благополучие | Стигмы |
| Ноктурия | 0,296 0,002 | 0,209 0,028 | 0,214 0,024 | 0,352 0,000 | 0,119 0,215 |
| rS (p) | Социальная поддержка | Когниция | Коммуникация | Телесный дискомфорт | |
| Ноктурия | 0,212 0,026 | 0,399 0,000 | 0,134 0,164 | 0,189 0,047 |
Ноктурия была более распространена у пациентов, принимающих леводопу (49 из 53) против не принимающих препараты леводопы (44 из 60) (χ2=7,062; p=0,008), однако тяжесть ноктурии у принимающих (Me=2,0 [1,0—3,0]) и не принимающих (Me=1,5 [1,0—3,0]) леводопу пациентов была одинаковой (p=0,621), и не зависела от дозы (rS=0,033; p=0,756).
Терапия амантадинами не влияла на частоту (29 из 38 человек принимающих, против 64 из 75 больных, не принимающих амантадины, χ2=1,408; p=0,236) и на тяжесть ноктурии (Me=2,0 [1,0—3,0] у принимающих против Me=1,0 [1,0—3,0] у не принимающих амантадин, p=0,584); суточная доза амантадинов не коррелировала с тяжестью ноктурии (rS= –0,103; p=0,283).
Прием АДР не влиял ни на частоту ноктурии (57 из 68 человек, принимающих, против 36 из 45 человек, не принимающих АДР, χ2=0,272; p=0,603), ни на ее тяжесть (Me=1,0 [1,0—3,0] против Me=2,0 [1,0—4,0], p=0,144).
Выявлена зависимость ноктурии от стадии БП (rS=0,223; p=0,018) (табл. 3): наблюдался рост как тяжести ноктурии от I к III стадии (I ст. Me=1,0 [0,0—1,0]; II ст. Me=1,0 [1,0—2,0]; III ст. Me=1,5 [1,0—3,0]), так и распространенности симптома (I ст. — 60% человек с ноктурией; II ст. — 81,2%; III ст. — 84,2%). Зависимости ноктурии от длительности БП не обнаружено (см. табл. 3).
Таблица 3. Корреляции ноктурии с немоторными симптомами БП
| rS (p) | Длительность БП | Стадия БП | Шкала Sch&En | NMSQ | PFS-16 |
| Ноктурия | –0, 053 0,958 | 0,223 0,018 | –0,081 0,394 | 0,318 0,020 | 0,292 0,002 |
| rS (p) | BDI | STAI-S | STAI-T | MMSE | FAB |
| Ноктурия | 0,354 0,000 | 0,292 0,002 | 0,319 0,001 | –0,125 0,264 | –0,359 0,002 |
| rS (p) | Систолическое АД лежа | Диастолическое АД лежа | GDSS | GSRS | Запор GSRS |
| Ноктурия | 0,352 0,001 | 0,224 0,043 | 0,224 0,018 | 0,210 0,026 | 0,232 0,014 |
Корреляционный анализ ноктурии с двигательными симптомами паркинсонизма выявил значимые зависимости (табл. 4) с общей суммой баллов по UPDRS, субшкалами II и III, а также с отдельными показателями шкалы: речью, нарушениями ходьбы, вставанием со стула, осанкой и постуральной устойчивостью.
Таблица 4. Корреляции ноктурии с UPDRS I—IV
| UPDRS субшкалы | UPDRS пункты | rS ноктурии | p |
| I. Немоторная | Когниция | 0,326 | 0,000 |
| II. Повседневной активности | Ходьба | 0,237 | 0,012 |
| Сумма | 0,232 | 0,013 | |
| III. Двигательная | Речь | 0,250 | 0,008 |
| Вставание со стула | 0,245 | 0,009 | |
| Осанка | 0,274 | 0,003 | |
| Походка | 0,303 | 0,001 | |
| Постуральная устойчивость | 0,222 | 0,018 | |
| Сумма | 0,227 | 0,015 | |
| Сумма UPDRS | 0,265 | 0,005 | |
Анализ взаимосвязей с немоторными симптомами БП показал корреляции ноктурии: с количеством немоторных симптомов NMSQ, показателями утомляемости, тревоги и депрессии (см. табл. 3); когнитивной оценкой субшкалы UPDRS I (см. табл. 4) и оценкой лобной дисфункции; с нарушениями желудочно-кишечного тракта (запорами по шкале GSRS и диспепсией по шкале GDSS); с показателями систолического и диастолического АД в положении лежа (см. табл. 3).
Для того чтобы определить наиболее значимые факторы и симптомы БП, влияющие на ноктурию, были проанализированы все корреляционные связи и проведен регрессионный анализ с применением пошагового метода исключения факторов. Итоговая линейная множественная регрессионная модель показала, что предикторами возникновения ноктурии являются (R2=0,474): депрессия по шкале BDI (ст.коэф. регрессии ß=0,424), более высокое АД лежа (ß=0,419), запоры по GSRS (ß=0,314) и постуральная неустойчивость по UPDRS (ß= –0,311).
Обсуждение
Ноктурия обнаружена у 82,3% наших пациентов. Она оказалась самым частым урологическим симптомом (93 человека из 101, имеющих дисфункцию мочевыводящих путей), который, несмотря на преимущественно легкую и умеренную выраженность, значительно влиял на качество жизни больных, особенно на их эмоциональное благополучие и когнитивные функции. Полученные результаты согласуются с данными предыдущих исследований о широкой распространенности ноктурии (>80%). Также показано, что ноктурия является самым частым симптомом НМП, который может существенно снижать качество жизни [4, 8, 10, 27]. С другой стороны, в крупном многоцентровом исследовании PRIAMO при опросе 1072 пациентов с БП ноктурия была зарегистрирована всего у 34,6% [9]. Значительный разброс в оценках во многом обусловлен различными методами выявления ноктурии, поэтому в нашем исследовании использовалась стандартизированная и широко используемая шкала Американской урологической ассоциации IPSS.
При анализе влияния демографических показателей на ноктурию в нашей группе пациентов обнаружены связи с возрастом и полом: симптом преобладал у женщин по частоте (86% против 60% мужчин), но не интенсивности проявлений, что соответствует данным исследований Ş. Diaconu [3] и R. Sakakibara [28] — 63% женщин против 53% мужчин. Напротив, в другом исследовании с участием 110 человек с БП наблюдались схожие результаты между мужчинами и женщинами, а также отсутствие связи с возрастом, продолжительностью и тяжестью БП, качеством жизни и ноктурией [21].
Мы не выявили значимого влияния АДР и амантадинов ни на тяжесть ноктурии, ни на частоту ее возникновения. Было обнаружено, что ноктурия чаще встречалась среди лиц, принимающих леводопу, хотя зависимости тяжести ноктурии от дозы леводопы выявлено не было, как и в ряде других работ [3, 21]. Поэтому мы полагаем, что большая частота встречаемости ноктурии у лиц, принимающих леводопу, скорее, отражает связь ноктурии со стадией заболевания и тяжестью нейродегенерации, нежели негативное влияние препарата. Влияние леводопы на ноктурию при БП оценивается в исследованиях неоднозначно. Положительный эффект АДР показан в единичных работах. Считается, что дофаминергическая терапия может улучшать функцию наполнения МП и способствовать уменьшению ноктурии [13, 23, 24, 29]. В отличие от двигательных расстройств дисфункция тазовых органов часто бывает нечувствительна к терапии дофаминергическими средствами, что указывает на ее сложный патогенез [28], включающий нарушения не только в дофаминергической системе. По этой причине лицам с БП и дисфункцией МП, кроме основных противопаркинсонических препаратов, необходимо назначение дополнительной терапии для улучшения качества их жизни.
Связь между ноктурией, стадией и длительностью БП прослеживается в ряде работ [13, 19, 30], а Z. Sammour и соавт. [27] приходят к выводу, что именно тяжесть БП является единственным прогностическим фактором возникновения нарушения мочеиспускания, который одинаково затрагивает мужчин и женщин. В нашей работе показано, что частота и выраженность ноктурии прямо зависят от стадии, но не от длительности БП. Необходимо подчеркнуть, что жалобы на ноктурию имелись даже у лиц с I стадией БП, это указывает на раннюю дегенерацию вегетативных центров и целесообразность обследования пациентов на предмет урологической дисфункции при появлении первых симптомов.
Связь ноктурии с двигательными симптомами паркинсонизма прослеживалась по интегральному показателю моторной субшкалы UPDRS III и ее пунктам, оценивающим тяжесть постуральных расстройств, нарушений походки, осанки, устойчивости, тогда как прямой связи с тремором, ригидностью и гипокинезией нами не установлено. Любопытно, что при отдельном анализе группы мужчин и женщин основные корреляции отмечались у женщин (см. табл. 4), вероятно, это можно объяснить более сильным влиянием на симптоматику у мужчин аденомы простаты, которое помешало выявить связи с паркинсонизмом.
Касательно немоторных проявлений БП анализ показал ряд корреляций ноктурии с общим количеством немоторных симптомов, а также отдельно с некоторыми вегетативными расстройствами, депрессией и тревогой, утомляемостью, когнитивной дисфункцией преимущественно лобного характера (связь была найдена по шкале FAB, но не MMSE) (см. табл. 3).
Известно, что существует связь между ноктурией, ночной полиурией и ортостатической гипотензией при БП [1, 31]: нередко наблюдается сочетание ортостатической гипотензии и гипертензии в положении лежа (в норме АД снижается в ночное время, и эта реакция часто отсутствует при БП), что свидетельствует о вегетативной недостаточности [32]. В нашей группе было очень мало лиц с явной ортостатической гипотензией, однако мы обнаружили прямую зависимость ноктурии от повышения цифр систолического и диастолического АД лежа, что подтверждает роль сердечно-сосудистой вегетативной дисфункции в формировании ноктурии при БП. Обнаруженные нами взаимосвязи ноктурии с диспепсией и запорами также свидетельствуют об общем патогенезе нарушений функции тазовых органов при БП с непосредственным участием дегенерации вегетативных центров.
Аффективные расстройства часто усугубляют дисфункцию мочевого пузыря и, наоборот, ноктурия, например, может приводить к росту уровня тревоги: в исследовании A. Rana и соавт. [33] участвовали 314 лиц с БП и была показана связь между тревогой и ноктурией, причем более значительная у пациентов мужского пола, чем у женского. У наших пациентов, как у мужчин, так и у женщин, имелись достаточно сильные корреляции ноктурии с показателями депрессии, тревоги, утомляемости и когнитивной дисфункции (см. табл. 4).
Когнитивные расстройства лобного характера часто сочетаются с нарушениями мочеиспускания при ряде заболеваний сосудистого и нейродегенеративного характера, что объясняется анатомическим расположением коркового центра регуляции мочеиспускания в лобных долях. Поэтому обнаруженная нами связь ноктурии с лобной дисфункцией по FAB кажется закономерной. Схожие результаты были получены в работе китайских исследователей [32], которые получили связи симптомов гиперактивного мочевого пузыря с ухудшением когнитивных функций по FAB и рассчитали, что данный показатель является предиктором формирования гиперактивного мочевого пузыря на ряду со стадией H&Y, расстройствами поведения в фазе быстрого сна и возрастом пациентов.
По нашим данным, среди всех демографических характеристик, двигательных и немоторных симптомов БП наиболее значимыми по влиянию на ноктурию в прогностическом плане оказались депрессия (по шкале BDI), более высокое АД в положении лежа, запоры (по шкале GSRS) и постуральная неустойчивость (по шкале UPDRS). Регрессионный анализ показал, что эти симптомы являются предикторами ноктурии и в совокупности предсказывают ее возникновение в 47% случаев, причем депрессия и повышение АД в положении лежа имеют наиболее значимый вес.
Заключение
Проведенное нами исследование показывает, что ноктурия является самым частым урологическим симптомом у пациентов с БП и значительно снижает качество их жизни, начиная уже с ранних стадий заболевания. Ноктурия нарастает по мере прогрессирования БП, не зависит от приема дофаминергических препаратов и напрямую связана с рядом симптомов паркинсонизма (постуральными, когнитивными лобными, аффективными и вегетативными), которые являются отчасти дофаминорезистентными. Это свидетельствует об общности патогенеза ноктурии и других симптомов БП и указывает на значительное влияние на их развитие полимедиаторного дисбаланса, характерного для БП.
Ограничения исследования: в основу работы легли данные опросников и анкет, которые заполнялись пациентами самостоятельно, не учитывались объективные данные гинекологического и урологического осмотра; из исследования были исключены пациенты деменцией; группа состояла только из лиц с I—III стадией БП. Поэтому целесообразнее было бы экстраполировать данные нашего исследования на пациентов с легкой и среднетяжелой стадией БП без тяжелой деменции, обратившихся в амбулаторно-поликлинические учреждения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.