Болезнь Паркинсона (БП) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся совокупностью признаков, включающих брадикинезию, тремор, ригидность и постуральную неустойчивость [1, 2]. Тремор является одним из наиболее частых двигательных симптомов при БП, наблюдается у 75% пациентов. Тремор может быть наиболее дезадаптирующим двигательным нарушением [3, 4]. Хотя у пациентов с БП может наблюдаться несколько форм тремора, наиболее распространенным является типичный тремор покоя (ТП) по типу «катания пилюль» [5]. ТП может сочетаться как с кинетическим тремором (КТ), так и с вторично возникающим постуральным тремором (ПТ), что может привести к существенным функциональным нарушениям [4—7]. По сравнению с другими клиническими подтипами, тремор-доминантный вариант БП имеет тенденцию к более медленному прогрессированию заболевания, с менее инвалидизирующими немоторными симптомами, характеризуется меньшим риском развития леводопа-индуцированной дискинезии и резистентности к дофаминергическим препаратам [8, 9].

Патогенез тремора при БП сложен и до конца не изучен. Предполагается, что начало, тяжесть и прогрессирование тремора обусловлены многочисленными факторами, и его патогенез выходит за рамки классических представлений об истощении запасов дофамина в нигростриарной системе [10—13]. Диммерная (от диммер — переключатель) модель генерации тремора при БП предполагает синхронную колебательную активность двух отдельных, но частично перекрывающихся центральных путей [14, 15]. Дисфункция мозжечково-таламо-кортикальных и субкортикально-кортикальных петель вызывает изменение физиологических центральных нейронных колебаний и в конечном итоге приводит к развитию тремора [14]. Предлагаемая модель основана на результатах нейрофизиологических, нейровизуализационных и интраоперационных исследований во время функциональных стереотаксических нейрохирургических вмешательств [11, 16—18]. В частности, стереотаксические вмешательства на анатомических структурах, связанных с обоими путями (субталамическое ядро (STN), вентральное промежуточное ядро (Vim) и внутренний бледный шар (GPi)), подавляют дрожание [19]. Эта модель предполагает, что базальные ганглии являются ключевой структурой, активация которой вызывает тремор, и выполняют функцию переключателя [15, 20]. Осцилляторная активность стриатума вызывает повышенный тормозной выход в таламусе, который в дополнение к импульсной активности GPi может генерировать ритмические разряды в переднем вентролатеральном ядре таламуса (VLa) [21]. Первичная моторная (M1) и премоторная зоны коры являются основными областями, где происходит конвергенция обеих петель [22, 23]. Конвергенция на этом уровне приводит в действие мозжечково-таламо-кортикальную цепь, которая модулирует амплитуду тремора, действуя как диммер [23, 24].

Происхождение ТП и ПТ изучалось с применением неинвазивной транскраниальной магнитной стимуляции M1 и мозжечка. Подавление как ТП, так и ПТ достигалось с помощью стимуляции M1, тогда как стимуляция мозжечка подавляла только постуральный компонент [25, 26]. Эти данные свидетельствуют о том, что M1 контролирует амплитуду и ритм ТП и ПТ при БП, в то время как модуляция ПТ больше связана с мозжечком.

С тремором при БП связана не столько дегенерация дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции, сколько дегенерация в ретрорубральной области (RRA) среднего мозга [27]. Утрата дофаминергических проекций от RRA к субталамической области, базальным ганглиям и VLa приводит к истощению запасов дофамина в этих регионах и представляет собой одну из основных нейрохимических причин тремора при БП [22, 28]. Было обнаружено, что тяжесть тремора связана с плотностью переносчика дофамина (DAT) в паллидуме, в то время как другие двигательные симптомы коррелируют с плотностью DAT в стриатуме [22]. Это предполагает более избирательное истощение запасов паллидарного дофамина при треморе при БП.

Высказано предположение, что, помимо дофамина, и другие нейротрансмиттеры играют важную роль в патогенезе тремора при БП. У пациентов с БП с преобладанием тремора относительно менее выражена дегенерация интернейронов голубого пятна, а связывание норадреналина с рецепторами усилено [28, 29]. Амплитуда и тяжесть тремора связаны с дефицитом серотонина. Так, утрата переносчиков серотонина в ядрах шва среднего мозга коррелирует с более тяжелым тремором [4, 11]. Более выраженные проявления тремора ассоциированы с меньшими значениями поглощения транспортера серотонина в ядрах шва по сравнению с поглощением транспортера дофамина [30]. Кроме того, у пациентов с тремор-доминантной БП, как правило, наблюдается относительно слабый эффект от дофаминергической терапии. Оба вывода указывают на то, что более тяжелый и дофамин-устойчивый тремор свидетельствует о более распространенной нейродегенерации с тяжелой дисфункцией ядра шва [4, 30, 31]. Вследствие подавления тремора при БП антихолинергическими препаратами было высказано предположение, что развитию тремора при БП способствует ацетилхолин [21, 24]. Считается, что дефицит дофамина приводит к гиперактивности холинергических интернейронов полосатого тела, что в свою очередь снижает высвобождение дофамина и усугубляет симптомы БП, включая тремор [11, 32].

При БП преобладает асимметричный тремор покоя с частотой 4—6 Гц, часто подавляемый произвольными движениями [7, 33]. Нередко ТП сочетается с КТ или ПТ [33—35]. КТ проявляется во время движений рук, например при письме, при выполнении пальце-молоточковой пробы. ПТ возникает при вытягивании рук перед собой при удержании конечностей с преодолением силы тяжести [34]. Вторично возникающий ПТ — это форма ПТ, который возникает после короткого латентного периода (несколько секунд) при удерживании рук в антигравитационной позе [35].

Средняя распространенность ТП при БП — 58,2%, при этом изолированный ТП составляет лишь 14,5%. Напротив, распространенность акционного тремора в целом и чистого тремора действия составляет 36,6 и 9,6% соответственно. Распространенность ПТ и изолированного ПТ — 49,7 и 4,0% соответственно; КТ в целом и изолированного КТ — 52,3 и 8,1% соответственно. Доля пациентов, не имеющих тремора, составляет лишь 19,9%. О легком, слабом, умеренном и выраженном треморе сообщили 52,8, 21,4, 5,3 и 1,0% пациентов соответственно [36]. Все виды тремора уменьшаются при дофаминергической терапии, что согласуется с традиционной точкой зрения о влиянии леводопы и агонистов дофамина на тремор при БП [37—39]. У пациентов с БП с ТП распространенность КТ высока. Пациенты с КТ, по сравнению с пациентами без КТ, имеют более тяжелый ТП [40]. Это указывает на то, что КТ может быть частью более широкого тремор-доминантного синдрома при БП. Стоит отметить, что шкала MDS-UPDRS не позволяет оценить ПТ, вторично возникающий ПТ или изометрический тремор и не фиксирует ПТ или КТ нижних конечностей или тремор головы [35].

Ранняя классификация предполагала выделение акинетико-ригидной, дрожательной и смешанной форм БП. Позже появилось понятие «доброкачественного дрожательного паркинсонизма», при котором тремор в конечностях носит асимметричный характер. Хотя тремор и прогрессирует с течением времени, брадикинезия и ригидность представлены в минимальной степени либо отсутствуют. У некоторых пациентов ТП сочетается с ПТ. У большинства ближайших родственников этих пациентов имеются тремор или БП [41]. В настоящее время понятие «доброкачественный дрожательный паркинсонизм» в литературе практически не упоминается.

Недавно тремор-доминантная форма БП на основании клинической феноменологии была разделена на четыре категории: тип I, при котором тремор представляет собой чистый ТП с частотой 4—6 Гц; тип II, когда ТП связан с компонентом тремора действия такой же частоты; тип III, при котором у больных наблюдается изолированный тремор действия; тип IV, при котором сосуществуют смешанный ТП и тремор действия, каждый с различной частотой, и у пациента могут быть признаки эссенциального тремора (ЭТ) [7, 42].

Еще одна классификация форм БП с наличием тремора различает тремор-доминантный подтип, неопределенный (смешанный) подтип и постуральную нестабильность и нарушения походки [43], которые связаны с различной скоростью прогрессирования заболевания. Для выявления того или иного подтипа дрожательной формы БП оцениваются 8 или 11 показателей тремора по шкалам UPDRS или MDS-UPDRS, которые затем соотносятся с оценкой постуральной нестабильности/нарушения походки [36, 43]. Выделение тремор-доминантной БП с постуральной нестабильностью и затруднением походки меняет наши представления о более благоприятном течении БП при ассоциации с дрожанием.

Лечение пациентов с тремор-доминантной БП

Леводопа и другие дофаминергические препараты остаются препаратами первой линии для лечения всех двигательных симптомов при БП, включая тремор [44—46]. Выбор фармакотерапии определяется обстоятельствами, связанными с особенностями как заболевания (тяжесть тремора и чувствительность к леводопе), так и самого пациента (возраст, функциональный и когнитивный статус и др.) [44]. Эффект леводопы наиболее выражен в отношении брадикинезии, в то время как ее влияние на выраженность тремора вариабельно [46, 47]. Благоприятные эффекты более очевидны для ТП и вторично возникающего ПТ по сравнению с КТ или изолированным ПТ [35, 48]. Выраженность эффекта широко варьирует — от отсутствия объективного клинического ответа до уменьшения интенсивности тремора на 80% [49]. Эти отличия эффективности терапии привели к предложению выделять три подтипа тремора: дофамин-чувствительный, дофамин-резистентный и частично чувствительный (промежуточный) [50, 51]. Доза препарата и продолжительность терапии, необходимые для того, чтобы считать тремор устойчивым к дофамину, к сожалению, не определены. Основываясь на этой классификации, резистентность к дофамину определяется в соответствии с ответом в тесте на провокацию леводопой, в котором используются более высокие дозы препарата. Определение дофамин-резистентного тремора основано на отсутствии клинического и электрофизиологического ответа, несмотря на двукратное увеличение дозы препарата [50].

Недостаточный ответ у некоторых пациентов может быть частично связан с псевдорезистентностью — явлением, при котором симптомы, чувствительные к леводопе, ложно устойчивы [51—53]. Это происходит вследствие ряда причин, которые способствуют субоптимальному ответу [51, 54]. Факторы, приводящие к псевдорезистентности, включают дисфункцию желудочно-кишечного тракта, связанную с плохим всасыванием пищи, и диету с высоким содержанием белка. Когнитивный стресс также является известным фактором, ослабляющим терапевтический эффект дофамина [15, 51, 53]. Поскольку эффект леводопы для контроля тремора зависит от дозы, может потребоваться ее увеличение, даже если другие симптомы демонстрируют устойчивый ответ на более низкие дозы [55]. Вследствие возможных дозозависимых побочных эффектов (тошнота, рвота, дискинезии или галлюцинации) возможность повышения дозы часто ограничена. Некоторые исследования показали, что тремор может парадоксально усиливаться при более высоких дозах леводопы [56].

Агонисты дофамина (АДА) можно использовать в качестве начальной монотерапии или адъювантной терапии к леводопе [46, 57]. АДА могут усиливать эффект леводопы, тем самым обеспечивая более полный контроль тремора [58, 59]. Как селективные (прамипексол), так и неселективные (перголид) АДА вызывают одинаковую степень подавления тремора покоя в монотерапии, но с разной переносимостью [60]. Добавление АДА к леводопе приводит к снижению результатов оценки тремора по шкале оценки UPDRS на 45% и значительному снижению частоты тремора во время бодрствования, что регистрируется с помощью долговременной электромиографии [58]. Апоморфин является потенциально высокоэффективным АДА короткого действия; вводимый посредством помпы для непрерывной подкожной инфузии или периодических подъязычных и подкожных инъекций, он может оказывать сопоставимое с леводопой действие на тремор, но с меньшей продолжительностью эффекта [61, 62].

Среди АДА пирибедил имеет особенный спектр активности, который характеризуется тройным профилем связывания: сбалансированное сродство к D2- и D3-дофаминовым рецепторам; избирательный антагонизм в отношении α2-адренорецепторов; минимальное взаимодействие с серотонинергическими рецепторами [63]. D2-рецепторы сверхчувствительны при БП, поэтому частичного агонизма достаточно для купирования двигательной дисфункции (повышение активности нигростриарного пути) при одновременном ограничении нежелательных эффектов из-за избытка нормочувствительных D2-рецепторов других дофаминергических путей. Кроме того, антагонизм к α2-адренорецепторам усиливает адренергическую, дофаминергическую и холинергическую передачу, благоприятно влияя на двигательные и когнитивные функции, настроение и сохранность дофаминергических нейронов [63, 64]. Пирибедил эффективен в отношении всех основных двигательных симптомов (тремор, ригидность, брадикинезия и постуральная нестабильность) [65—67]. Преимуществом пирибедила является его наибольшее влияние на тремор, позволяющее добиться его уменьшения на 70% [68, 69]. Помимо стимуляции D2- и D3-рецепторов дофаминергических нейронов, заметное уменьшение тремора при приеме пирибедила может быть связано с непосредственным влиянием на дофамин- и холинергические рецепторы холинергических нейронов [70].

Наиболее типичным дозозависимым побочным эффектом, связанным с АДА, является расстройство импульсного контроля [71]. Умеренная активность пирибедила в отношении D3-рецепторов в сочетании с отсутствием сродства к D1-рецепторам обусловливает меньший риск развития импульсивно-компульсивных расстройств в отличие от других препаратов АДА [63]. В отличие от прамипексола нет описаний усиления или развития камптокормии на фоне лечения пирибедилом [72, 73]. Лечение на ранних стадиях БП с помощью АДА связано со снижением риска двигательных флюктуаций в первые 5 лет после начала лечения, особенно у более молодых пациентов [74, 75].

Применение антихолинергических препаратов может обсуждаться при недостаточном контроле тремора дофаминергическими средствами [52, 76]. Холинолитики эффективны в отношении уменьшения тремора и других двигательных симптомов БП, но имеют высокий риск психических и когнитивных нежелательных явлений [77]. Из-за потенциальных побочных эффектов антихолинергические препараты следует использовать только у молодых пациентов с тремор-доминантным БП, у которых дофаминергические препараты не привели к улучшению [52, 76]. При необходимости следует медленно снижать дозу препаратов, поскольку быстрое прекращение лечения может проявляться обострением проявлений паркинсонизма [78].

Ингибиторы моноаминоксидазы B (МАО-B) оказывают эффект за счет увеличения биодоступности центральных моноаминов, включая дофамин. Они могут быть эффективны для купирования моторных и немоторных симптомов на ранних стадиях БП, что позволяет отсрочить потребность в леводопе [79]. Положительные эффекты ингибиторов МАО-B заметно выше при акинетико-ригидной БП по сравнению с тремор-доминантной [80]. Разагилин изучался в качестве монотерапии или адъювантной терапии к леводопе у пациентов с тремором, обнаружено значительное уменьшение тремора через 10 нед от начала лечения [81, 82].

Клозапин — антипсихотическое средство, используется для лечения пациентов с шизофренией и психозами, вызванными лекарственными препаратами при БП [83]. Точный механизм его антитреморного эффекта до конца не ясен, он может объясняться его антихолинергическими и антисеротонинергическими свойствами [84]. При его применении ТП и ПТ уменьшались у 72% пациентов с БП, а их выраженность — на 64% [85]. В дополнение к антитреморному эффекту преимущество его антипсихотического действия может иметь значение у пациентов с психозом [84]. Одним из основных ограничений применения клозапина является риск развития агранулоцитоза, что требует мониторинга клеточного состава крови [86].

Неселективные β-блокаторы, в частности пропранолол, широко используются при лечении ЭТ. Эффективность и безопасность пропранолола и других β-блокаторов при треморе при БП не получили подтверждения [86]. Пропранолол может уменьшать постуральный компонент тремора при БП и быть полезным в контексте связанной тревоги, усиливающей тремор [87]. Его эффективность обычно не является устойчивой, большая часть пациентов в итоге прекращают прием препарата из-за плохой переносимости, потери первоначального положительного ответа и повышенного риска ортостатической гипотензии [88]. Как и антихолинергические средства, β-блокаторы следует отменять постепенно, чтобы предотвратить симптомы отмены [89].

Другие терапевтические подходы включают применение клоназепама, будипина, зонисамида, амантадина и миртазапина, которые показали неоднозначную степень эффективности [90]. Ботулинические нейротоксины (BoNT) действуют на холинергические пресинаптические нервные окончания, расщепляя и инактивируя белки SNARE и ингибируя высвобождение ацетилхолина. Это в свою очередь препятствует сокращению мышц и приводит к параличу инъецированных скелетных мышц. BoNT типа A (BoNT-A), широко используется для купирования тремора и других двигательных расстройств [91—93]. Показатель эффективности инъекций зависит от дозы, выбранных мышц, техники и опыта врача. Долгосрочный эффект от инъекций BoNT был продемонстрирован при средней продолжительности наблюдения 29 мес, при этом более 80% пациентов сообщили об умеренном или заметном улучшении [94, 95]. Выраженность ТП и КТ тремора значительно уменьшились по сравнению с исходным уровнем, более ¹/₂ пациентов испытывали преходящую слабость в инъецированных мышцах [95].

Глубокая стимуляция мозга (DBS) — наиболее распространенный хирургический метод лечения БП. Долгосрочная эффективность в улучшении рефрактерных и плохо контролируемых двигательных симптомов и флюктуаций делает DBS незаменимой [96, 97]. Терапевтический механизм DBS недостаточно изучен, однако размещение электродов в структурах с осцилляторной активностью (базальные ганглии и мозжечково-таламокортикальные петли) может подавить их способность к генерации тремора [98, 99]. Выбор цели DBS для пациентов с тремор-доминантным БП индивидуален. Сообщается, что размещение электродов в STN, вентральном промежуточном Vim, GPi и задней субталамической области эффективно уменьшает тремор при БП [100—102]. STN и GPi имеют очевидное преимущество по сравнению с другими мишенями, поскольку воздействие на них уменьшает выраженность всех двигательных расстройств [100]. STN-DBS может превосходить GPi-DBS в контроле резистентного к дофамину тремора [103]. Выбор Vim предпочтителен для пациентов с длительным, в основном односторонним тремором в качестве основного симптома при отсутствии других выраженных двигательных нарушений или флюктуаций. Может применяться и двойная стимуляция GPi и Vim у пациентов с дофамин-резистентным тремором, у которых есть другие выраженные двигательные симптомы или флюктуации [103]. Двусторонняя Vim-DBS потенциально связана с риском дизартрии, утраты равновесия и нарушением координации [104].

Деструкция посредством фокусированного ультразвука под контролем МРТ (FUS), гамма-нож (ГН) и радиочастотная термоабляция являются доступными методами термодеструкции [105, 106]. Хотя термодеструкция с появлением DBS потеряла популярность, в последние годы интерес к ней растет с появлением безоперационных методов лечения, таких как FUS или ГН. Преимущество методов заключается в том, что они не требуют общей анестезии, по сравнению с DBS имеют меньше побочных эффектов, связанных с хирургическими вмешательствами [106]. Они могут служить альтернативой DBS для лечения пациентов в отдаленных районах, с ограничением доступности лечения и мониторинга DBS. Преимущество FUS состоит в том, что она дает возможность оценить результаты в реальном времени в течение процедуры с достижением оптимального клинического эффекта [105]. В отличие от DBS любая термодеструкция приводит к необратимому поражению, что считается серьезным недостатком. Кроме того, доказательства долгосрочной эффективности DBS при БП огромны по сравнению с относительно небольшими и краткосрочными исследованиями эффективности и безопасности термодеструкции [107].

FUS — перспективный метод лечения рефрактерного тремора при БП. Безопасность и эффективность FUS были впервые продемонстрированы при лечении ЭТ, что привело к ее одобрению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в качестве метода лечения лекарственно-резистентного тремора [108]. Таламотомия с помощью FUS обеспечивает улучшение в среднем на 7 пунктов выраженности тремора по шкале UPDRS по сравнению с уровнем до вмешательства [109, 110]. Субталамотомия с помощью FUS приводит к улучшению показателей UPDRS-III (включая тремор), качества жизни по шкале UPDRS-II [109]. В настоящее время этот метод применяется в основном при одностороннем поражении, чтобы контролировать наиболее пораженную сторону [111]. Двусторонняя абляция при БП остается спорной, хотя растущее количество сообщений по ЭТ свидетельствует об его хорошей эффективности и безопасности [112]. Большинство побочных эффектов преходяще, обычно исчезает через 3—12 мес после процедуры [113] и включает обратимые атаксию, парестезии и слабость [108, 112, 113]. FUS-субталамотомия может привести к дискинезии в состоянии выключения [112].

Неинвазивные методы стимуляции открывают новые возможности для уменьшения тремора. Терапевтический эффект стимуляции наблюдается при применении высокочастотной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции и анодной транскраниальной стимуляции постоянным током [114], периферической функциональной электрической стимуляции, сенсорной электрической стимуляции и чрескожной электрической стимуляции нервов [115] и требует дальнейшего изучения и стандартизации методологии.

Заключение

Тремор является одним из наиболее распространенных симптомов БП. Наряду с классическим ТП у пациентов с БП может наблюдаться тремор других модальностей, что отражает мультимодальный механизм формирования тремора с вовлечением множества нейротрансмиттерных систем. Непредсказуемый ответ на лечение, неоднозначный ответ на леводопу также отражают роль множества лежащих в основе патогенеза процессов. Из медикаментозных методов лечения предпочтение должно отдаваться препаратам, обладающим эффективностью в отношении моторных и немоторных симптомов, которые характеризуются широким профилем селективного связывания с дофамин-, адрен- и холинергическими рецепторами. Доказательства передовых нейрохирургических, неинвазивных модальностей неоднородны, и нет достаточных сравнительных исследований для оценки их эффективности у пациентов с тремор-доминантыми формами БП.

Статья подготовлена при информационной поддержке компании «Сервье».

The article was prepared with the informational support of the Servier company.