Нейродегенерацией называют прогрессирующую гибель нервных клеток, которая приводит, прежде всего, к нарушению когнитивных и двигательных функций. В современном мире успехи в лечении нейродегенеративных заболеваний рассматриваются и как индивидуальная, и как общественная задача, которая имеет значимые социальные и экономические аспекты. Классической моделью заболевания, в основе развития которого лежат нейродегенеративные изменения, является болезнь Альцгеймера (БА).

Основной причиной развития БА считают накопление внеклеточного β-амилоида (Aβ), образование внутри нейронов нейрофибриллярных клубков из аномально фосфорилированного тау-белка, уменьшение количества нейронов с разрушением синаптических связей между ними [1]. Распространенность БА увеличивается с возрастом — от 0,6% в возрастной группе 65—69 лет до 22,2% — старше 90 лет [2]. Число заболевших как среди мужчин, так и женщин примерно удваивается каждые 5 лет в возрасте от 50 до 80 лет, после чего прирост несколько замедляется. Число пациентов с деменцией в мире в настоящее время составляет около 57,4 млн и, по прогнозам ВОЗ, увеличится до 153 млн к 2050 г. [3].

Существенное влияние на развитие БА оказывают артериальная гипертензия (АГ), дисметаболические состояния и черепно-мозговая травма (ЧМТ), хотя причинно-следственные механизмы последнего фактора понятны не до конца. Ведущая роль отводится факторам, лежащим в основе развития цереброваскулярной патологии. В настоящее время накапливается все большее количество данных, свидетельствующих о сочетании сосудистого и нейродегенеративного механизмов в генезе когнитивных нарушений (КН). В качестве универсальной мишени для этих процессов рассматривается структурно-функциональное объединение клеточных элементов в проекции конечных ветвей пенетрирующих артерий, артериол, капилляров — нейроваскулярная единица (НВЕ). НВЕ представлена микроциркуляторным (эндотелиальные клетки, базальная мембрана стенки сосуда, гладкомышечные клетки, перициты) и клеточно-нейрональным (астроциты, олигодендроциты, нейроны) звеньями.

Концепция НВЕ подразумевает тесную связь и взаимодействие клеточных структур головного мозга и сосудистого русла как в обеспечении физиологических процессов и регуляции мозгового кровотока, так и в выработке координированной реакции в ответ на патологическое воздействие. Поражение микроциркуляторного звена при патологии малых сосудов или нейродегенеративные процессы, лежащие в основе БА, приводят к нарушению взаимодействия внутри НВЕ и срыву функциональных и компенсаторных возможностей кровотока. При этом в наибольшей степени страдают наиболее энергетически активные структуры, в частности кора и подкорковые ганглии. В свою очередь нарушение функционирования НВЕ и гомеостаза запускает целый ряд патологических реакций, среди которых особое значение имеют нарушения метаболизма глюкозы, оксидантный стресс, нейровоспаление, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Другие факторы также могут прямо или опосредованно оказывать влияние на структурное и функциональное состояние НВЕ. Одним из важных факторов, способствующих запуску механизмов развития БА, влияющих на ее течение, является ЧМТ. ЧМТ может как приводить к грубым структурным повреждениям мозговой ткани (при средней и тяжелой степени травмы), так и служить триггером стресс-индуцированных процессов, запускающих регуляторную дисфункцию, которая может приводить к развитию сосудистой патологии, нарушению обмена головного мозга, дисфункции ГЭБ, истощению энергетических ресурсов. Эти процессы становятся особенно значимыми при повторных ЧМТ, даже легкой степени, и тем более при диффузном аксональном повреждении. Можно говорить об общности основных звеньев патогенеза и закономерностях развития нейродегенеративных изменений как в результате старения и цереброваскулярной патологии, так и после ЧМТ [4]. Изучение ЧМТ с данных позиций в перспективе может способствовать повышению эффективности мероприятий, направленных на профилактику БА.

ЧМТ как триггер нейродегенеративных процессов

Связь ЧМТ с последующим развитием заболеваний головного мозга, в том числе нейродегенеративных, изучается давно. Первым документированным наблюдением о связи повторных легких ЧМТ с хроническим или прогрессирующим течением неврологической дисфункции считают описанное Гаррисоном Мартландом в 1928 г. [5] состояние, получившее название «пропущенный удар» (англ.: Punch Drunk). Автор представил описание наблюдения профессионального боксера, который завершил карьеру в 23 года, после 7 лет, проведенных на ринге, из-за дрожи в левой руке и неустойчивости при ходьбе, которые в последующем продолжали прогрессировать. Можно считать, что с этого времени началось изучение теории хронической травматической энцефалопатии. Наряду с двигательными нарушениями в качестве последствий повторных ЧМТ, даже легких, стали рассматриваться КН.

Вначале интерес привлекала связь развивающихся КН с тяжестью перенесенной ЧМТ и выраженностью структурных изменений, однако данный подход никак не объяснял их прогрессирование, а также развитие КН после легких травм [6]. В ряде популяционных исследований были установлены сопряженные с тяжестью ЧМТ факторы, повышающие риск развития БА: длительность утраты сознания и посттравматической амнезии, низкие значения шкалы комы Глазго (ШКГ) после травмы [7]. Так, перенесенные травмы средней и тяжелой степени (с утратой сознания более 30 мин, но не более 1 сут) у американских военнослужащих — участников Второй мировой войны приводили к 2—4-кратному повышению риска развития БА и других деменций [8]. Важное значение имеет возраст пациентов в момент получения травмы. ЧМТ значительно повышает риск быстрого развития деменции у пациентов старшей возрастной группы (более 80 лет) [9]. Еще более важными в отношении риска развития БА в отдаленном периоде являются повторные легкие ЧМТ. Обсуждается роль повреждений низкой интенсивности (ЧМТ, не имеющие характерной клинической картины или протекающие с минимальными клиническими проявлениями), характерных для спортсменов контактных видов спорта, лиц, подвергшихся воздействию ударной взрывной волны и других экстремальных механических факторов [10]. По нашим данным, в ряде случаев не распознаются признаки диффузного аксонального повреждения легкой степени, которые выявляются при МРТ в режиме импульсной последовательности, взвешенной по магнитной восприимчивости (рис. 1) [11].

Рис. 1. Множественные микрокровоизлияния в белом веществе головного мозга.

а — МРТ пациента 36 лет, перенесшего ЧМТ; б — МРТ пациента 72 лет с БА.

Картина МРТ при в режиме SWI при диффузном аксональном повреждении вследствие ЧМТ и амилоидной ангиопатии при БА очень схожа. В связи с этим далее будут рассмотрены возможные звенья патогенеза развития нейродегенеративного процесса, инициированного ЧМТ.

Нейровоспаление

Воспалительные и иммунные реакции имеют важное значение в инициации и прогрессировании нейродегенеративных заболеваний. При ЧМТ развиваются острые и отсроченные воспалительные реакции, затрагивающие как клетки глии, так и собственно нейроны. Острые воспалительные реакции связаны со структурными повреждениями тканей головного мозга, отсроченные — с явлениями так называемого нейрогенного воспаления [12].

В настоящий момент большинство исследователей сходятся во мнении, что основной причиной хронического воспаления после ЧМТ различной степени тяжести является нейровоспаление, связанное с высвобождением цитокинов и стойкой активацией микроглии [13]. Именно активации резидентных макрофагов в ЦНС и высвобождению цитокинов отводится ведущая роль в развитии нейродегенеративных процессов. Показано наличие очагов реактивной глии, окружающей поврежденные аксоны, в сроки 7 нед после легкой ЧМТ [14]. В экспериментальной модели показано, что повторная легкая ЧМТ вызывает стойкое воспаление и дегенерацию белого вещества головного мозга, выраженность которых коррелировала с КН в сроки до 18 мес после травмы [15]. Также продемонстрировано, что повторные легкие ЧМТ приводят к активации глии с последующей гибелью нейронов, что сопровождается в том числе электрофизиологическими изменениями. Важно, что воспалительные реакции при повторной легкой ЧМТ аналогичны изменениям после однократной ЧМТ средней степени тяжести [16]. На моделях лабораторных животных показано, что ЧМТ вызывает стойкую активацию микроглии, которая проявляется прогрессирующим расширением очага поражения и нейродегенерацией гиппокампа в срок вплоть до 1 года после травмы [17].

Одним из генов, поддерживающих развитие воспалительных реакций после ЧМТ, считается ген, кодирующий триггерный рецептор на миелоидных клетках 2-го типа (TREM2). Исследования на животных моделях установили экспрессию TREM2 в ранние сроки после перенесенной ЧМТ. Показано, что дефицит TREM2 влияет как на острые, так и на хронические реакции, возникающие в ответ на ЧМТ и приводящие к изменению реакции макрофагов в острый период, улучшая морфологические и функциональные исходы в дальнейшем. В ряде исследований было показано увеличение концентрации TREM2 в макрофагах, локализующихся вокруг амилоидных бляшек при патологии альцгеймеровского типа [18].

Посттравматическое нейровоспаление является сложным процессом, зависящим в том числе от реакции множественных микроглиальных фенотипов (M1, M2a, b, c), а также системных провоспалительных эффектов макрофагов и других клеток [19]. В частности, показано, что фенотип M2 обладает противовоспалительным и нейрорепаративным эффектами, в то время как при травме большее значение имеет фенотип M1, отвечающий за развитие нейротоксического эффекта. Предполагается, что активация NOX2 действует как переключатель между состоянием активации M1 и M2, служащий для активации первого и подавления второго. Учитывая экспериментальные данные, указывающие, что NOX2 хронически активируется после ЧМТ [17], это подтверждает вероятность персистирующей экспрессии M1 после ЧМТ. С другой стороны, фагоцитирующая микроглия может активироваться и в ответ на отложения β-амилоида (Aβ) после травмы [20].

Активация воспалительных реакций может быть важным фактором реализации нейродегенеративных изменений после ЧМТ, так как известно, что воспаление играет роль и в патогенезе БА. Показана связь между генетическими маркерами, обусловливающими нейровоспалительные процессы, с развитием БА. К ним относят полиморфизмы генов CR1, CD33, MS4A, CLU, ABCA7, EPHA1 [21].

Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что субклинические патофизиологические изменения в ЦНС, вызванные ЧМТ, сохраняются длительное время после травмы, а дизрегуляция глиальной активации, как и прайминг иммунной системы, могут быть дополнительными факторами, способствующими этому. Временна́я картина воспалительного ответа после ЧМТ показывает, что уровни цитокинов/хемокинов начинают повышаться уже в первые минуты—часы после травмы, а активация периферических иммунных клеток в тканях мозга происходит в узком окне с 1-х по 7-е сутки после травмы [22]. С другой стороны, исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с лигандами для активированной микроглии у пациентов в отдаленные периоды ЧМТ показали сохраняющуюся аномальную воспалительную реакцию до 17 лет после ЧМТ [23]. Это указывает на нейровоспаление как хронический процесс, который может влиять на нейроваскулярную функцию в течение многих лет, особенно в случае повторных ЧМТ.

Нарушения энергообмена и митохондриальная дисфункция при ЧМТ и БА

В основе клеточной нейрональной и глиальной дисфункции лежат как процессы клеточного напряжения и деформации, возникающие при первичном повреждении, так и последующие нарушения деполяризации мембран, их повреждение, развитие ионного и нейротрансмиттерного дисбаланса в сроки от нескольких часов до нескольких недель после травмы. Развивающийся на этом фоне окислительный стресс поддерживает и потенцирует нарушения обмена тау-белка [24].

Способность окислительного стресса индуцировать патологию тау-белка, а также роль патологического тау-белка в развитии окислительного стресса показаны относительно давно и предполагают возможность формирования самоподдерживающего цикла патологического образования тау-белка и окислительного стресса, приводящего к развитию клеточной дисфункции и нейродегенерации. Важное место в этой системе занимает митохондриальная дисфункция. Каскад развития митохондриальной дисфункции можно представить так: распространенная деполяризация мембраны нейронов приводит к нерегулируемому высвобождению возбуждающих нейротрансмиттеров и активации соответствующих ионных каналов. Для компенсации избыточного уровня Ca²⁺ митохондрии захватывают его, что в свою очередь приводит к нарушению мембранного потенциала самих митохондрий. Возникающие из-за этого нарушения в цепи переноса электронов вызывают длительное увеличение синтеза активных форм кислорода и азота. Компенсаторные системы коррекции свободных радикалов истощаются, и процесс начинает сам себя поддерживать, приводя к перекисному окислению липидов митохондрий (большую роль в этом процессе отводят кардиолипину. В последующем это приводит к запуску механизмов апоптоза и в конечном итоге к гибели нейронов [25].

Вклад митохондриальной дисфункции в развитие БА также не вызывает сомнения. Повреждение митохондрий и отказ систем производства энергии в клетках являются важными факторами, способствующими нарушению обмена тау-протеина. Эти же нарушения связаны с развитием микроваскулярной дисфункции при БА [26]. Таким образом, митохондриальную дисфункцию можно считать значимым фактором в повышении риска развития БА у пациентов после ЧМТ.

Цереброваскулярные нарушения при ЧМТ и БА

Морфологические изменения головного мозга при его травматическом повреждении, в том числе нарушения микроциркуляции, хорошо изучены, начиная с работ М.М. Одинака и соавт. [27]. Повреждения микроциркуляторного русла включают микрогеморрагии, вазоспазм, повреждение ГЭБ, коагулопатию и сочетаются с нейродегенеративными изменениями. Развивающиеся при ЧМТ цереброваскулярные и воспалительные нарушения взаимно отягощают друг друга. На экспериментальных моделях ЧМТ показана как временна́я, так и региональная связь медленного повреждения микрососудов и микрокровоизлияний с разрушением ГЭБ и прогрессирующими воспалительными реакциями [28]. Очаги геморрагического пропитывания были обнаружены как в острой, так и в хронической стадиях ЧМТ, их распространенность была связана с тяжестью травмы. Часто в этих областях наблюдается скопление макрофагов, которые могут инициировать воспалительные и нейродегенеративные каскады.

O. Glushakova и соавт. [28], проанализировав как острые, так и хронические последствия ЧМТ у крыс, выявили повреждения микрососудов, связанные с воспалением, нарушением ГЭБ и прогрессирующим поражением белого вещества. Также показано, что ЧМТ вызывает очаговые микрогеморрагии, количество которых постепенно увеличивалось в течение 3 мес. Электронная микроскопия, проведенная через 7—30 сут после ЧМТ, показала наличие фиброзных изменений в сосудистой стенке, «гофрированную» деформацию внутренней эластической пластинки, разрушение эндотелиоцитов и деградацию внеклеточного матрикса [29]. Сопутствующие заболевания, такие как АГ, атеросклероз и сахарный диабет, также способствуют повреждению микрососудов головного мозга и повышают риск развития БА, особенно после ЧМТ [30].

В основе развития периваскулярного повреждения лежат первичные и вторичные факторы. К первичным можно отнести возникающую в результате сдвигового напряжения механическую деформацию эндотелия и структур ГЭБ. Это приводит к изменениям клиренса внутричерепных сред, уменьшает сосудистый резерв и в конечном счете способствует развитию глобальной дисфункции мозга и дегенерации НВЕ. Вторичные процессы повреждения включают нарушения метаболизма и энергообеспечения, нарушения состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и изменения ее клиренса, а также активацию иммунных процессов [31].

Изменения функционирования эндотелиоцитов и проницаемости ГЭБ развиваются непосредственно после ЧМТ. Способность поддерживать целостность ГЭБ зависит в том числе от адекватной структурной поддержки эндотелиальных клеток белками, связанными с плотными контактами (ПК), которые включают клаудин-5, окклюдин и ZO-1. Установлено, что через 72 ч после травмы отмечается снижение экспрессии белков ПК: клаудина-5 на 67%, окклюдина на 74%, ZO-1 на 59% [32]. При ЧМТ отмечено снижение экспрессии белков ПК с повышением проницаемости ГЭБ [32], хотя непосредственные эффекты, вероятно, связаны с физическими воздействиями натяжения и сдвига, вызванными собственно ЧМТ. Это позволяет рассматривать ЧМТ в том числе как цереброваскулярное расстройство с долгосрочными последствиями для когнитивных функций.

Нарушения функции эндотелия и ГЭБ неотделимы от нарушений метаболизма амилоида и тау-протеина. Так, исследования на детенышах крыс с контролируемым корковым повреждением показали, что Aβ присутствует и накапливается вокруг микрососудов головного мозга после ЧМТ, а диаметр этих сосудов уменьшается на 25 и 34% через 2 и 6 мес соответственно [33]. Отложения амилоида и эффекты олигомерных видов Aβ связывают с дисфункцией и гибелью эндотелиальных клеток. Показано, что прямое воздействие олигомерного Aβ in vitro вызывает развитие окислительного стресса и отвечает за специфическую прямую активацию апоптоза в эндотелиоцитах прекапилляров [34]. Эти механизмы включают дисфункцию митохондрий и активацию каспазы, опосредованную вовлечением связанного с TNF-апоптозом лиганда (TRAIL) рецепторов DR4 и DR5, которые запускают внешний апоптотический путь [35]. Важную роль в поддержании патологических изменений имеет активация матриксных металлопротеиназ (ММП)-2 и -9 [1]. При ЧМТ усиливается выработка активных форм кислорода, которые активируют ММП. В свою очередь активированные ММП разрушают белки внеклеточного матрикса и ПК, усугубляя повреждение ГЭБ [36].

Таким образом, ЧМТ, провоцируя эндотелиальную дисфункцию, способствует развитию нарушений обмена Aβ и тау-протеина, что в свою очередь приводит к усугублению сосудистого поражения, вследствие чего возникает порочный круг, приводящий в итоге к развитию БА и деменции [34] (рис. 2).

Рис. 2. Связь ЧМТ, нейродегенерации и цереброваскулярных нарушений (адаптировано по [34] с изменениями).

Следствием этого является повышение проницаемости ГЭБ, что приводит к появлению нарастающего количества микрогеморрагий через 3 мес после ЧМТ и формированию реактивного астроглиоза [28]. Через 6 мес после ЧМТ отмечается уменьшение экспрессии трансмембранного транспортного P-гликопротеина, накопление Aβ в периваскулярных пространствах и паренхиме мозга [33]. Кроме того, перенесенная ЧМТ индуцирует и накопление тау-белка. Так, у гомозиготных по 3xTg-AD мышей без травматизации накопление Aβ происходило к 2-месячному возрасту, а тау-белка — через 36 мес. Однако при травматическом воздействии сроки появления тау-белка после обнаружения Aβ сокращались до 7 сут, при этом интенсивность накопления напрямую зависела от степени тяжести ЧМТ [37]. Таким образом, при ЧМТ имеется возможность как прямого, так и непрямого повреждения ГЭБ и ПК эндотелия, что сопровождается гиперпродукцией цитокинов, повреждением глии, отложением Aβ и глутаматергической эксайтотоксичностью.

Несмотря на то что остается много вопросов в отношении особенностей процессов повреждения ГЭБ после ЧМТ, не вызывает сомнения, что в этом играют роль сложные взаимоотягощающие механизмы, развивающиеся как непосредственно после травмы (острое повреждение эндотелия артериол и прекапилляров, периваскулярное отложение Aβ и тау-белка), так и в отдаленный период.

Нарушения обмена тау-белка и амилоида при ЧМТ и БА

Помимо циркуляции крови, в головном мозге и полости черепа происходит обмен еще двух жидких сред, нарушение циркуляции которых рассматривается в настоящее время как важный фактор развития нейродегенеративных заболеваний, — ЦСЖ и интерстициальной жидкости. Интерстициальная жидкость циркулирует вокруг нейронов и глиальных клеток и дренируется в шейные лимфатические узлы через так называемый интрамуральный периартериальный дренажный путь (IPAD) [38], также обозначаемый как глимфатическая система. Изменения церебральных артерий, связанные с возрастом, ухудшающие интрамуральное периваскулярное дренирование интерстициальной жидкости, рассматриваются в настоящее время как важная часть «амилоидного каскада», особенно на фоне генетически детерминированных нарушений глиальных мембран, опосредованных аквапорином-4 (кодируется APOE4) [39]. ЧМТ может вести к изменениям качественного состава внеклеточного матрикса, нарушениям работы базальной мембраны сосудов головного мозга, в свою очередь приводящих к нарушениям функции IPAD [33].

Гиперфосфорилированный тау-белок, образующий нейрофибриллярные клубки, выявляется у пациентов с посттравматической энцефалопатией, БА и некоторыми другими нейродегенеративными заболеваниями. Схожие изменения определяются у пациентов, перенесших воздействие ударной взрывной волны или сотрясение мозга [10].

В исследованиях на животных моделях ЧМТ выявлено повышение иммунореактивности тау-белка и его фосфорилирования, степень которого коррелирует с тяжестью повреждения. Предполагается, что накопление и агрегация тау-белка отражает возникающие нарушения баланса между его продукцией и элиминацией, что способствует накоплению токсических форм тау-белка, которые могут организовываться в сложные посттрансляционные модификации [40].

Результаты изучения обмена Aβ показывают, что после ЧМТ различной степени тяжести преимущественно образуется доминантная Aβ42 форма Aβ, который откладывается в виде бляшек в коре головного мозга. Нарушения обмена Aβ и протеина-прекурсора амилоида в аксонах нейронов приводит к появлению так называемых набухших аксонов, в которых также наблюдается отложение Aβ [41]. На животных моделях изучаются вопросы острой и повторной ЧМТ с целью выявления особенностей формирования амилоидных бляшек, динамики накопления различных вариантов Aβ40 и Aβ42 [42].

Исследование с использованием ПЭТ с питтсбургским лигандом B (PiB) в дополнение к структурной и диффузионно-взвешенной МРТ пациентов со сроками от 11 мес до 17 лет после перенесенной ЧМТ средней или тяжелой степени показали увеличенное накопление Aβ в задней поясной коре, несмотря на отсутствие симптомов деменции [43]. Схожие данные, свидетельствующие о метаболических изменениях в задних отделах поясной извилины у больных как с перенесенной тяжелой ЧМТ, так и при БА, были получены отечественными исследователями [44, 45].

Y. Hong и соавт. [46] провели обследования 15 пациентов в срок до 1 года после ЧМТ с использованием ПЭТ с PiB (для исследования были отобраны пациенты с последствиями тяжелой ЧМТ, среднее значение по ШКГ 8 баллов). Было показано значительное увеличение накопления PiB в кортикальном сером веществе и стриатуме, в то время как в белом веществе и таламусе не было показано его значимого накопления. В то же время при проведении иммуногистохимического исследования аутопсийного материала от 16 умерших с интервалом от 3 ч до 56 сут после ЧМТ в белом веществе были выявлены Aβ и его белок-предшественник. Такие расхождения могут свидетельствовать о сложности и многофакторности механизмов, приводящих к нарушению обмена амилоида после перенесенной ЧМТ.

Таким образом, доказана связь ЧМТ с развитием нейродегенеративных заболеваний, а патофизиологические механизмы такой взаимосвязи в значительной степени полимодальны и включают нарушение проницаемости ГЭБ, нейровоспаление, митохондриальную дисфункцию, накопление аномальных белков и апоптоз (см. таблицу).

Сравнительные характеристики патогенеза ЧМТ и БА

Нейротрофические факторы (НТФ) и ЧМТ

НТФ представляют в основном внеклеточно секретируемые и диффундирующие растворимые белки, которые играют ключевую роль в качестве сигнальных молекул в стимулировании процессов выживания, пролиферации, миграции, дифференцировки и регенерации нейронов в процессе нейрогенеза, нейропластичности и нейровоспаления [47]. Первым из них был выделен и описан в 1950-х годах фактор роста нервов (NGF). В последующем, в 1980-х годах, был открыт мозговой НТФ (BDNF). Со временем открываются все новые молекулы НТФ, имеющие собственные нейротрофические эффекты и отчетливую тропность к специфическим субпопуляциям нейронов центральной и периферической нервной системы [48, 49].

Доказано нейротрофическое действие некоторых цитокинов [50, 51] — нейрокинов, способных модулировать нейрональные процессы посредством регуляции экспрессии генов и количества клеток в нервной и кроветворной системах. Нейрокины играют важную роль как в нормальном развитии нервной системы, так и после повреждения в качестве НТФ. НТФ являются важными для морфологических изменений цитоархитектоники мозга и формирования новых синаптических связей. Благодаря способности регулировать процессы пролиферации, выживания, миграции и дифференцировки клеток в нервной системе, НТФ реализуют три основные регуляторные задачи: нейро- и синаптогенез; обеспечение процессов нейропластичности, регенерации и ангиогенеза; модуляцию нейровоспаления.

Современные возможности предупреждения последствий ЧМТ

Подавление хронического нейровоспаления рассматривается как одно из перспективных направлений лечения пациентов с ЧМТ, в том числе для восстановления утраченных функций [52]. Показано, что экзогенное введение НТФ также дает мозгу большую способность к регенерации, позволяя аксонам пересекать барьер глиального рубца [53]. Применение НТФ позволяет уменьшать активацию микроглии, что оказывает нейропротективное действие на ЦНС после различных типов травм, при этом акцент делается на препараты с возможностью модуляции нескольких НТФ.

Одним из таких многоцелевых/плейотропных лекарственных средств является Церебролизин [54, 55], представляющий смесь пептидов с нейротрофическими свойствами и свободных аминокислот. Пептидная фракция Церебролизина может проявлять активность НТФ, стимулировать биогенез эндогенных НТФ, усиливает регуляцию эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), BDNF, IGF-1, и NGF, подавляет TNF-α и индуцирует преобразование про-NGF в NGF. Церебролизин способен модулировать эндогенную экспрессию НТФ, из них TNF-a, NGF, IGF-1, BDNF и VEGF уже установлены в качестве мишеней для Церебролизина в доклинических и клинических исследованиях [56]. Эти НТФ влияют на экспрессию друг друга, а также на активность и экспрессию других Церебролизин-релевантных мишеней, таких как каспаза-3, T-клетки или MAPK. Эта сложная сеть факторов указывает на уникальную стратегию лечения Церебролизином, основанную на его плюрипотентной модулирующей способности.

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали механизмы действия Церебролизина, позволяющие рассматривать его как перспективный для применения у пациентов с ЧМТ различной степени тяжести: подавление эксайтотоксичности, ингибирование образования свободных радикалов, торможение активации нейровоспалительных реакций микроглии и активации апоптоза, поддержание нейро- и синаптогенеза, стимуляция нейропластичности [57—60].

Имеются данные о том, что Церебролизин может оказывать влияние на снижение проницаемости церебрального эндотелия. Церебролизин может снижать уровень провоспалительных и прокоагулянтных белков на 50% (p<0,001), увеличивать экспрессию белков ПК (окклюдин и клаудин-5) в модели оценки ГЭБ с использованием tPA [61]. На модели травматического повреждения мозга Церебролизин оказывал влияние на ангиогенез, увеличивая уровень VEGF (p<0,01) при введении в течение 14 сут [62].

Исследования, проведенные на животных моделях, показали, что после экспериментальной ЧМТ введение Церебролизина улучшало неврологический статус и уменьшало отек головного мозга за счет снижения проницаемости ГЭБ, повышения уровня белка ПК (ZO-1) и снижения уровней воспалительных цитокинов (TNF, интерлейкин-1β, -6 и NF-κB). Дополнительный анализ также показал активность препарата в отношении снижения активности апоптоза нейронов гиппокампа, уровня экспрессии белков каспазы-3 и Bax, повышая уровни Bcl-2. Таким образом, опосредованное ингибирование нейровоспаления и апоптоза вследствие применения Церебролизина уменьшает гибель нейронов после ЧМТ [63]. Результаты настоящего исследования показали, что внутривенное введение Церебролизина связано с улучшением функционального результата у пациентов с ЧМТ, оцениваемого по шкале исходов Глазго и модифицированной шкале Рэнкина.

В метаанализе серии исследований изучения эффективности Церебролизина в лечении острой ЧМТ CAPTAIN I и II, включившем результаты терапии 188 пациентов, показаны почти в 2 раза более высокий шанс выживания пострадавших после тяжелой ЧМТ, значительное положительное влияние на когнитивные функции и регресс аффективных нарушений у получавших 3 курса введения Церебролизина (50 мл/сут с 1-х по 10-е сутки, 10 мл/сут с 31-х по 40-е сутки, 10 мл/сут с 61-х по 70-е сутки) [64]. Метаанализ результатов 10 клинических исследований с участием 8749 пациентов с ЧМТ показал, что применение Церебролизина в дозировках от 5 до 50 мл/сут в виде внутривенных инфузий в течение 5—30 сут сопровождалось достоверным улучшением по шкале общего клинического впечатления, шкале исходов Глазго [65].

Перспективным направлением представляется комбинированное использование Церебролизина с транскраниальной магнитной стимуляцией [66]. Кроме того, показан хороший эффект применения Церебролизина при инсультах и деменции различного генеза в большом количестве клинических испытаний продолжительностью до 3 лет (в том числе двойные слепые контролируемые, открытые испытания и неинтервенционные исследования) [67].

Международным советом экспертов в 2023 г. рекомендована схема применения Церебролизина при КН, в том числе вследствие ЧМТ. Так, для ЧМТ, с момента которой прошло менее 1 года, рекомендуется курсовое применение препарата по 30 мл на одну инфузию в течение 10—20 сут 2 раза в год. При посттравматических КН вследствие перенесенной более 1 года назад ЧМТ дозировка определяется выраженностью интеллектуально-мнестических расстройств и варьирует в диапазоне от 10 до 30 мл курсами 2 раза в год [68].

Заключение

Таким образом, анализ результатов ряда исследований свидетельствует, что каскад реакций, запускаемый ЧМТ, включает все основные элементы патогенеза БА. К ним относятся нарушения энергетического обмена; вегетативная дисфункция и процессы дезадаптации, связанные с артериальной гипертензией, нарушением микроциркуляции и клиренса церебральных жидкостей. Это приводит к нарушению обмена амилоида и накоплению его в тканях головного мозга с последующим развитием таупатии, одного из важных патогенетических механизмов развития КН у пациентов, перенесших ЧМТ средней и тяжелой степени или повторные легкие ЧМТ. Предполагаемый путь развития нейродегенеративных заболеваний после ЧМТ представляет совокупность динамичных процессов, включающих повреждение нейронов и глии как первичное, так и вторичное (в частности, на фоне микрогеморрагий), цереброваскулярные нарушения и изменения проницаемости ГЭБ на фоне эндотелиальной дисфункции, нарушения обменных и энергетических процессов в клетках, накопление тау-белка и Aβ, развивающихся по принципам конвергенции типового патологического процесса. Соотнесение эпидемиологических доказательств частоты возникновения БА у перенесших ЧМТ и сходства патогенетических процессов БА и ЧМТ, реализующихся через таупатию, позволяет предполагать, что травматические повреждения головного мозга повышают риск развития БА.

Церебролизин, оказывающий влияние на проницаемость ГЭБ, подавляющий процессы эксайтотоксичности и нейровоспаления, обладая клинической эффективностью в терапии посттравматических КН, подтвержденной метаанализами и серией рандомизированных клинических исследований, представляется перспективным лекарственным средством в профилактике прогрессирования нейродегенеративных изменений у перенесших ЧМТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.