Болезнь Паркинсона (БП) относится к числу наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний. Согласно статистическим данным, 7—10 млн человек в мире страдают БП, и в ближайшие годы ожидается дальнейший рост заболеваемости и распространенности [1, 2]. БП характеризуется широкой вовлеченностью в нейродегенеративный процесс различных систем и органов. Моторные симптомы — брадикинезия, ригидность, тремор — составляют ядро клинической картины заболевания. Однако наряду с моторными симптомами широко представлены немоторные проявления заболевания: вегетативная дисфункция, нарушения сна, когнитивные, эмоционально-аффективные, психические расстройства. Одним из наиболее важных немоторных симптомов является гастроинтестинальная дисфункция, которая включает нарушения глотания, гиперсаливацию, нарушение эвакуаторной функции желудка, замедление перистальтики кишечника, аноректальную дисфункцию. Гастроинтестинальные симптомы ассоциируются с выраженным дискомфортом, болью в животе, ощущением вздутия, снижением веса, а также нередко являются причиной неотложных состояний, таких как аспирационная пневмония, непроходимость и перфорация кишечника. Кроме того, гастроинтестинальные симптомы играют большую роль в развитии моторных флюктуаций из-за влияния на процесс всасывания леводопы. Наиболее часто у больных с БП встречаются запоры. По сравнению с возрастным контролем частота запоров при БП увеличивается в 6 раз [3—6]. Запоры рассматриваются как частый домоторный признак заболевания, предшествующий развитию моторных симптомов за 10—15 лет [7, 8]. Наряду с запорами у пациентов с БП нередко встречаются диарея, синдром избыточного бактериального роста в тонком кишечнике, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника. Между этими вариантами кишечных расстройств и риском развития БП также существует прямая связь [9]. В последние годы набирает популярность гипотеза «двойного удара», согласно которой запуск нейродегенеративного процесса в головном мозге может осуществляться как через обонятельные пути, так и через энтеральную систему по вегетативным проводникам. Патологический белок способен транссинаптически по волокнам блуждающего нерва и синаптическим путям достигать дорсального моторного ядра вагуса в стволе мозга и запускать процессы микроглиального воспаления [10—13]. Первоначальное формирование скоплений альфа-синуклеина в нервных сплетениях и волокнах желудочно-кишечного тракта подтверждается рядом ретроспективных клинических исследований с выявлением телец Леви при биопсии кишечника за несколько лет до развития БП [14], а также экспериментальными работами. Так, введение мономеров/олигомеров/фибриллов альфа-синуклеина в стенку кишечника экспериментальным животным приводило к их появлению в стволовых и подкорковых структурах [15—17]. Существуют также экспериментальные исследования и данные эпидемиологических наблюдений, что частичная/полная ваготомия снижает риск развития БП [12, 18, 19].

Стимулятором конформационных изменений альфа-синуклеина считается воспалительный процесс в кишечнике [20]. Воспалительные изменения кишечника могут нарушать проницаемость кишечного физиологического барьера и способствовать продукции провоспалительных факторов, таких как интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-18), фактор некроза опухолей, которые, циркулируя в кровяном русле, могут проникать через гематоэнцефалический барьер и являться триггером нейровоспаления [21, 22]. Более того, воспалительные изменения кишечника в анамнезе (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит и др.) повышают риск развития БП на 20—35% [23—25]. Таким образом, периферическое воспаление может рассматриваться как маркер синуклеинопатии [26]. Развитию воспалительных изменений в кишечнике может способствовать кишечный дисбиоз. Изменения микробиома у больных БП впервые было продемонстрировано в работе F. Schepperjans и соавт., показавших также корреляцию между составом микробиоты и клиническим фенотипом БП [27]. У больных БП по сравнению с контролем было выявлено значительное снижение (на 77,6%) бактерий Prevotella. У пациентов с постуральной неустойчивостью и нарушениями ходьбы был значимо повышен уровень Enterobacteriacea по сравнению с больными с тремор-доминантной формой [27]. В другом исследовании было показано, что у больных БП уровень Escherichia, Shigella, Proteus, Streptococcus, Enterococcus значительно выше, чем в группе контроля [28]. Трансплантация микробиоты от здоровых людей пациентам с БП и запорами не только приводила к улучшению кишечной микрофлоры, но и сопровождалась улучшением ходьбы и постуральной устойчивости [29], что свидетельствует о важном влиянии микробиоты кишечника не только на пусковые механизмы нейродегенеративного заболевания, но и клинические симптомы. Кишечная микробиота является источником целого ряда метаболитов, аминокислот, которые поступают в сыворотку крови и принимают участие в иммунном ответе ЦНС. Кроме того, накапливаются данные, что микрофлора кишечника может участвовать в регуляции синтеза или метаболизма нейротрансмиттеров, таких как дофамин, серотонин, ГАМК [30, 31]. Развитие кишечного дисбиоза рассматривается как следствие воздействия внешних факторов (пестициды, продукты питания, курение, употребление кофе), бактериальных и вирусных инфекций, эндокринных и соматических заболеваний, применения лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков. Обсуждается гипотеза, что внешние факторы, влияющие на кишечник, в совокупности с генетической предрасположенностью могут играть ключевую роль в запуске нейродегенеративного заболевания [32]. На сегодняшний день медицина располагает ограниченными возможностями влияния на кишечную микробиоту. В ряде исследований было показано, что применение антибиотиков, в частности при инфицировании Helicobacter pylori, может улучшать метаболизм препаратов леводопы, что сказывается на улучшении моторного статуса больных БП и уменьшает тяжесть лекарственных дискинезий [33]. В экспериментальном исследовании на мышах со сверхэкспрессией человеческого альфа-синуклеина после применения антибиотиков отмечалось уменьшение активации микроглии и количества патологических включений альфа-синуклеина, а также улучшалась двигательная активность [34]. В то же время пересадка микробиоты животным от пациентов с БП усугубляла двигательные симптомы и патологические изменения в кишечнике [34].

Одно из направлений влияния на кишечную микрофлору и воспалительные изменения в кишечнике — это применение полифенолов: кверцетина, рутина, куркумина. Куркумин — низкомолекулярное полифенольное соединение, которое получают из многолетнего травянистого растения Curcuma longa и широко используют как пряность, краситель, а так же как древнейшее лекарственное средство китайской и индийской медицины. Куркумин был рекомендован еще в Аюрведе для лечения множества болезней — инфекционных, кишечника, дыхательных путей, суставов. В настоящее время проводится изучение возможности применения куркумина при нейродегенеративных заболеваниях (болезни Альцгеймера, БП, хорее Гентингтона, рассеянном склерозе, боковом амиотрофическом склерозе), цереброваскулярной патологии, эпилепсии, депрессии, онкологических заболеваниях [35]. Куркумин как лекарственное средство и пищевая биодобавка применяется в десятках стран, включая США, Корею, Таиланд, Турцию, Японию, Индию, ряд европейских стран. Такой интерес к куркумину связан с его плейотропным эффектом, наличием в его спектре действия антиоксидантного, противовоспалительного, иммуномодулирующего, нейропротективного, гепато- и кардиопротективного действия, а также антибактериального, противовирусного, противогрибкового, противоопухолевого, гиполипедемического, ранозаживляющего эффектов [36—45]. Попытка применения куркумина при нейродегенеративных заболеваниях — это смена парадигмы монотерапии, нацеленной на один биохимический дефект, например дефицит дофамина при БП, на политерапию, направленную на целый ряд патогенетических звеньев, что повышает эффективность воздействия [46]. Низкая токсичность и минимальное количество побочных эффектов также являются важным фактором долгосрочной терапии БП [35].

Количество публикаций, свидетельствующих о возможной эффективности куркумина в комплексной терапии БП, прогрессивно увеличивается [47—54]. Терапевтический эффект при БП куркумин может реализовывать через противовоспалительный, антиоксидантный механизмы, ингибирование клеточного апоптоза и накопление железа, торможение формирования протофибрилл альфа-синуклеина [55—59]. Реализация этого комплексного воздействия возможна как путем прямого эффекта на ЦНС, так и через периферические механизмы [60]. Более того, с учетом низкой биодоступности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер периферическое влияние куркумина может быть более значительным [60]. Куркумин может улучшать кишечную микрофлору, восстанавливать барьерную функцию кишечника, уменьшать воспалительные процессы и модулировать синтез ряда биоактивных веществ, играющих защитную роль при нейродегенеративном процессе [61, 62]. В качестве возможного механизма влияния куркумина на воспалительные изменения кишечника рассматривается пироптоз. Пироптоз — это один из вариантов программируемой клеточной гибели, наряду с апоптозом, некрозом и аутофагией, важным отличием которого является наличие обязательного воспалительного компонента. Пироптоз был описан в 90-х годах прошлого века и активно изучается, в основном в связи с инфекционными заболеваниями. Ключевую роль в пироптозе играет каспаза-1, которая не участвует в апоптозе и может активироваться рядом бактерий, характерных для кишечного дисбиоза при БП [63—65]. В экспериментальных работах на МФТП модели паркинсонизма было показано, что куркумин способен снижать активность каспазы-1 и ингибировать механизмы пироптоза, а следовательно, уменьшать выраженность кишечного воспаления [66]. В другой работе было показано, что куркумин может менять состав микробиоты у МФТП-индуцированных животных [67], в частности увеличивая содержание Patescibacterif, Proteobacteria, Verrucomicrobia и снижая уровень Enterobacteriacecae, Enterococcacea [66]. Таким образом, куркумин может тормозить начальные звенья нейродегенеративного процесса, непосредственно влияя на ось микробиота-кишечник-мозг. Благоприятное профилактическое действие куркумина подтверждается эпидемиологическими наблюдениями. Так, в Индии — стране с высоким ежедневным потреблением куркумина — распространенность и заболеваемость БП и БА значительно ниже по сравнению с Северной Америкой [68, 69]. В сингапурском исследовании было выявлено, что у людей 60—93-летнего возраста, регулярно употребляющих в пищу куркуму, когнитивные возможности значительно лучше по сравнению с теми, кто редко или совсем не используют ее в пищу [70]. Дополнительный дозозависимый послабляющий и желчегонный эффект куркумина также может быть полезным в спектре его симптоматического эффекта [71].

Центральный эффект куркумина может реализоваться через уменьшение выраженности митохондириальной дисфункции, снижение экспрессии свободных радикалов, влияние на механизмы апоптоза и агрегацию альфа-синуклеина, а также через иммуномодулирующее действие [72—74]. С ингибированием активности митохондриального комплекса I связывают негативный эффект тяжелых металлов, промышленных выбросов, растворителей, пестицидов и гербицидов на энергетические процессы в дофаминергических нейронах [75, 76]. Мутации в гене PINK1, играющем ключевую роль в регуляции работы митохондрий, ассоциированы с развитием наиболее частого аутосомно-рецессивного варианта БП [77]. В работе на клеточных моделях нейробластомы SH-SY5Y с ингибированием экспрессии гена PINK1 и последующим введением пестицида ротенона (ингибитор митохондриального комплекса I) было продемонстрировано, что превентивное введение куркумина уменьшает степень митохондриальной дисфункции, повышает выработку АТФ и предотвращает гибель клеток по типу апоптоза [78—81]. Аналогичные результаты были получены на культуре фибробластов пациентов с LRRK2-мутацией при добавлении куркумина перед, но не после добавления гербицида параквата [49]. Результаты данных исследований показывают, что куркумин может оказать защитное действие в отношении целого ряда токсинов. В работе J. Pan и соавт. [82] было показано, что куркумин способен ингибировать активность митоген-индуцированных протеинкиназ, в частности JNK3 (МАРК10), представляющих собой семейство протеинкиназ, играющих ключевую роль в сигнальных путях апоптоза, стресса, пластичности нейронов, регенерации. В другой экспериментальной работе выявлено, что куркумин снижает нейротоксический эффект МФТП при модулировании БП на мышах через ингибирование МАО-B. [83, 84]. Влияние на МАО-B может приводить к повышению уровня дофамина в головном мозге и уменьшать основные проявления паркинсонизма.

Широко обсуждается антиоксидантный эффект куркумина, который в 10 раз выше, чем у витамина E, а также витамина C [85—87]. Реализация антиоксидантного эффекта куркумина происходит за счет наличия в его структуре метоксигруппы, а также фенольных гидроксильных групп [88, 89], проявляющих свойство ловушек свободных радикалов [90]. Кроме того, куркумин способен повышать активность антиоксидантных ферментов: каталазы, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [91], а также через стимулирование синтеза метионина увеличивать уровень глутатиона [92]. Противовоспалительные свойства полифенольных соединений изучены при целом ряде острых и хронических заболеваний. Куркумин способен ингибировать активность воспалительных цитокинов, таких как интерлейкины, хемокины, фактор некроза опухолей-альфа, а также воспалительных ферментов — циклооксигеназы-2, индуцируемой синтазы оксида азота, ядерного фактора NF-κB [93—95]. NF-κB является чрезвычайно важным быстродействующим первичным фактором транскрипции, участвующим в инициировании воспалительных процессов в ответ на различные активаторы — свободные радикалы, бактериальные липополисахариды, ионизирующее излучение, загрязнители окружающей среды. Активация NF-κB играет критическую роль в патогенезе многих хронических заболеваний [96]. В работе S. Singh и B. Aggarwal [97] впервые было продемонстрировано опосредованное куркумином подавление NF-κB активности.

Плейотропный эффект куркумина реализуется, помимо его антиоксидантного и противовоспалительного действия, в модулирующем действии на ряд молекулярных мишеней, включая факторы транскрипции, роста, протеинкиназы и ферменты. Таким образом, куркумин обладает биохимическими свойствами, которые позволяют влиять на патофизиологические процессы и биохимические каскады, участвующие в прогрессировании БП [98, 99]. Важным вектором действия куркумина является его ингибирующий эффект на процесс агрегации и образования фибрилл альфа-синукленина, доказанный в лабораторных и экспериментальных исследованиях [100], а также его способность стимулировать процессы аутофагии синуклеина [101, 102] за счет воздействия на ядерный фактор транскрипции (TFEB). TFEB был идентифицирован как один из ключевых регуляторов аутофагии и биогенеза лизосом [103, 104], что позволяет рассматривать его как новую терапевтическую мишень при БП. Куркумин способен активировать и приводить к транслокации TFEB из цитоплазмы в ядро. Эта транслокация сопровождается стимуляцией аутофагии и лизосомального биогенеза [105]. Куркумин ингибировал экспрессию синуклеина и апоптоз дофаминовых нейронов на мышиной модели БП, индуцированной МФТП, а также улучшал двигательные функции животных [106]. В недавно опубликованной работе было показано, что назначение куркумина в течение 12 мес больным с БП способствовало снижению баллов по шкале немоторных проявлений БП (шкала NMSS), прежде всего, за счет вегетативной дисфункции (шкала COMPASS-31), а также уменьшению количества скоплений (депозитов) фосфорилированного альфа-синуклеина в кожных биоптатах. Результаты сопоставлялись с контрольной группой больных БП, не получавших куркумин, у которых отмечалась противоположная тенденция, несмотря на прием препаратов леводопы [107]. Клинический эффект был более выражен в группе с меньшей продолжительностью заболевания. Для контроля за эффективностью лечения оценивалась концентрация куркумина в плазме крови и цереброспинальной жидкости. Это исследование на пациентах с БП доказывает, что куркумин, несмотря на свою низкую биодоступность, способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, улучшать клинические симптомы и влиять на процесс синуклеинопатии [107]. Симптоматический эффект куркумина подтвержден в ряде исследований на животных [60, 108, 109] и может реализоваться через увеличение активности тирозингидроксилазы [110], ингибирование МАО-B [83, 84] и повышение уровня дофамина в базальных ганглиях [111].

Нейропротективный эффект куркумина на дофаминергические нейроны может опосредоваться также за счет стимуляции никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (7-nAChR), играющих важную модулирующую роль в иммунной системе посредством холинергического противовоспалительного пути. 7-nAChR экспрессируется в микроглии и астроцитах, их активация через регуляцию внутриклеточных сигнальных систем и факторов транскрипции может влиять на механизмы апоптоза и нейропротекции [53, 112, 113]. Кроме того, активация никотиновых холинорецепторов макрофагов способна блокировать выделение провоспалительных цитокинов, например фактора некроза опухолей-альфа [114, 115]. Стимуляция 7-nAChR-рецепторов модулирует активность дофаминергических нейронов черной субстанции и играет важную роль в контроле двигательной активности, а также в уменьшении когнитивных и поведенческих расстройств [53, 116], что доказано как в лабораторных, так и в экспериментальных работах [110, 117]. В настоящее время применение агонистов 7-nAChR рассматривается в качестве нового потенциального терапевтического подхода при лечении БП [53].

Заключение

БП — заболевание, в патогенезе которого принимают участие разнообразные патофизиологические механизмы, опосредующие дегенерацию нигростриарных нейронов: генетические мутации, приводящие к нарушению метаболизма альфа-синуклеина и стимуляции процессов оксидативного стресса (1); влияние токсинов, вызывающих митохондриальную дисфункцию и повышенный выброс свободных радикалов (2); нейровоспаление и хроническая активация микроглии, способствующие гибели нейронов посредством выделения провоспалительных медиаторов и нарушения молекулярных и клеточных функций (3). В связи с этим вызывают интерес новые подходы, в частности применение полифенола куркумина, обладающего многокомпонентным действием на механизмы БП и являющегося мощным эпигенетическим регулятором. Клиническое применение куркумина ограничивают его низкая биодоступность, медленное всасывание в кровоток, быстрый метаболизм. Поэтому одной из важных задач становится создание форм куркумина с большей биодоступностью. Данная цель достигается за счет его включения в мицеллы, липосомы, наночастицы, а также за счет применения специальных веществ-усилителей биодоступности, таких как алкалоид пиперин. Он ингибирует процесс глюкуронизации куркумина в кишечнике и печени, способствуя повышению его биодоступности в несколько раз.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.