Структурные изменения головного мозга у пациентов с височной эпилепсией и коморбидной депрессией

Тема коморбидности эпилепсий и аффективных расстройств активно изучается в последние десятилетия [1—3]. Известно, что депрессия является одним из наиболее распространенных сопутствующих эпилепсии психических расстройств, диагностируемым у 30% пациентов с эпилептическими приступами [4]. Результаты многих исследований подтверждают, что пациенты с эпилепсией имеют более высокий, чем в общей популяции, риск развития депрессии [5, 6]. Из всех форм заболевания случаи коморбидных аффективных расстройств наиболее часто наблюдаются при височной эпилепсии (ВЭ) [7]. Депрессия, по мнению ряда авторов, может развиваться не только вторично, но и предшествовать началу эпилепсии [8]. Подобные данные позволяют предполагать существование общих патофизиологических механизмов двух заболеваний [9, 10].

Известно, что результаты патогенетических процессов могут проявляться на разных уровнях. Используемые в клинических исследованиях инструменты нейровизуализации дают возможность определять морфологические и функциональные изменения головного мозга (ГМ) при эпилепсии и депрессии. Одним из мощных современных способов изучения морфологии мозга in vivo является метод морфометрии. Данный метод основан на анализе структурных изображений ГМ и позволяет за счет высокого разрешения таких изображений определять не только общие, но и локальные изменения в сером и белом веществе мозга [11]. Помимо склероза гиппокампа, основной нейровизуализационной находки при ВЭ, литературные данные указывают на атрофические изменения амигдалы, парагиппокампальной, энторинальной коры, таламуса, а также неокортекса в префронтальных, лобно-теменных и латеральных височных областях ГМ [12, 13].

Среди структур ГМ, измененных при депрессии, отмечают гиппокамп, амигдалу, префронтальную и поясную кору [14]. Однако результаты поиска структурных коррелятов депрессии у пациентов с ВЭ весьма неоднозначны. Некоторыми авторами отмечается связь тяжести депрессии с объемом или глиозными изменениями амигдалы [15, 16]. В других работах сообщают об утолщении орбитофронтальной коры [17] или об изменении формы гиппокампа при депрессии у пациентов с ВЭ [18]. Учитывая небольшое количество исследований и неоднозначность их результатов, вопрос о нейрокоррелятах депрессии при ВЭ остается актуальным для изучения.

Цель работы — оценка характерных изменений морфологии структур ГМ у пациентов с ВЭ и определение влияния коморбидной депрессии на указанные изменения. При этом анализ литературы показал, что следует уделить особое внимание структурам височной доли, лимбической системы, таламусу, а также лобной и теменной коре больших полушарий.

В исследование, проходившее с 01.01.2017 по 31.12.2020, были включены 80 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет, которые наблюдались в Научно-практическом психоневрологическом центре им. З.П. Соловьева Департамента здравоохранения города Москвы с диагнозом фокальной ВЭ. Пациенты были разделены на две однородные по возрасту и основному диагнозу группы: с ВЭ и коморбидной депрессией (n=38) и с ВЭ без депрессии (n=42). Диагноз ВЭ был установлен неврологами-эпилептологами на основе информации, включающей электро-клиническую семиологию приступов, данные видео-ЭЭГ-мониторинга и МРТ, проведенной по стандартному эпилептическому протоколу в соответствии с классификацией ILAE [19]. В группу контроля вошли 48 здоровых лиц без существенных неврологических/психиатрических нарушений, сопоставимых по возрасту и полу с группой пациентов (см. таблицу).

Клинико-демографические характеристики исследуемых групп.

Примечание. Редкие приступы — 1 раз в год и реже; средней частоты — чаще 1 раза в год, но реже 1 раза в месяц; частые — 1 раз в месяц и чаще; p^в — уровень достоверности при сравнении групп ВЭ и контроля; p^эд — при сравнении групп ВЭ+депрессия и ВЭ. Сравнение групп по полу — точный тест Фишера, по возрасту, частоте приступов, латерализации и длительности эпилепсии — тест Манна—Уитни.

Диагноз депрессии устанавливался врачами-психиатрами в ходе клинического интервью и основывался на соответствии состояния пациента диагностическим критериям МКБ-10 для депрессивного эпизода [20]. Для оценки тяжести депрессии пациентами заполнялась шкала депрессии Бека (BDI-II) [21]. Все испытуемые были правши.

Критерии невключения: противопоказания для проведения МРТ, наличие других соматических и психических заболеваний помимо эпилепсии и депрессии, расстройств развития, когнитивных нарушений и недостаточных лингво-культуральных компетенций, препятствующих адекватному пониманию вопросов интервьюера и психометрических шкал, нейрохирургическая операция в анамнезе. За исключением очаговых микроангиопатических изменений, все значимые неврологические нарушения (новообразования, постинсультные и посттравматические нарушения и др.) были исключены у всех обследуемых при МРТ [22].

МРТ головного мозга проводили на сканере EXCEL ART VantageAtlas-X (Toshiba, Япония) с индукцией магнитного поля 1,5 Тл в стандартных для эпилептического протокола режимах [23]. Для получения анатомического изображения использовали последовательность Т1 3D MP-RAGE Ax (TR=12 мс, TE=5 мс, матрица реконструкции 512×512, толщина слоя 1 мм). Кроме того, для определения признаков склероза гиппокампа (гиперинтенсивный сигнал и нарушение структуры CA-полей) специалисты-рентгенологи анализировали изображения, полученные в режимах T2 и FLAIR.

Определение морфометрических характеристик структур ГМ проводилось по данным Т1-взвешенных изображений с помощью пакета программ FreeSurfer 6.0 (https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Технические особенности работы FreeSurfer освещены в ряде публикаций [24]. В ходе предобработки и анализа были проведены ряд стандартных операций, таких как автоматическая трансформация в пространстве Талайраха, реконструкция коры ГМ, сегментация белого и серого вещества кортикальных и субкортикальных структур.

Результатом анализа на индивидуальном уровне были величины общих объемов серого и белого вещества, а также объемов субкортикальных структур и толщин кортикальных структур ГМ. После этого были рассчитаны относительные объемы структур для устранения негомогенности по следующему выражению: относительный объем структуры (относительные единицы) = (абсолютный объем структуры / полный внутричерепной объем) × 1000. Значения объемов структур далее приводятся в относительных единицах, толщины структур — в миллиметрах.

Все обследуемые подписали информированное согласие, исследование одобрено локальным Этическим комитетом ГБУЗ «Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева» ДЗМ, в работе придерживались принципов Хельсинкской декларации (https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki-ethical—principles-for-medical—research-involving-human-subjects).

Статистический анализ был проведен на групповом уровне в программе IBM SPSS Statistics 17.0. Распределение пациентов в двух группах по длительности заболевания, частоте приступов и полу (см. таблицу) анализировали с помощью теста χ² на предмет наличия статистической взаимосвязи. В силу достаточного числа испытуемых в каждой из групп (n>30) распределение для объемов и толщины структур считалось нормальным. На первом этапе для всех пациентов был применен ковариационный анализ по факторам: наличие депрессии и пол и ковариант: возраст. На втором этапе для пациентов с ВЭ и контрольной группы были рассмотрены факторы: наличие эпилепсии и пол и ковариант: возраст. Также проведены коррекция и учет фактора пола при сравнении групп испытуемых.

Отдельно в рамках ковариационного анализа для пациентов и контроля было проанализировано влияние длительности эпилепсии и частоты приступов. Однако малое число испытуемых в группах по данным факторам осложняло анализ и затрудняло определение величины эффектов в случае их наличия. Дополнительно был проведен анализ влияния латерализации эпилептического очага с помощью однофакторного дисперсионного анализа с фактором группы — пациенты с левополушарным очагом, правополушарным очагом и контроль. Для апостериорных сравнений был применен критерий Тьюки. Для коррекции эффекта множественных сравнений была применена поправка Холма—Бонферрони. Объемы и толщина структур приведены в виде среднего значения, минимума, максимума и стандартного отклонения.

Анализ показал статистически значимое (p=0,01) различие числа пациентов с длительностью эпилепсии более 10 лет в группах с коморбидной депрессией и без нее. Также среди пациентов с коморбидной депрессией было несколько больше людей с высокой частотой приступов и достоверно больше женщин (p=0,001).

Влияния депрессии на объем и толщину структур по ковариационному анализу обнаружено не было. Далее при сравнении с контролем рассматривались все пациенты с эпилепсией. Для них было обнаружено значимое влияние наличия эпилепсии. Так, у пациентов с ВЭ объем таламуса билатерально и ствола мозга был значимо меньше, чем в группе контроля, а объем сосудистого сплетения слева значимо больше, чем в группе контроля (рис. 1, 2). Также на уровне тенденции после коррекции на множественные сравнения было обнаружено увеличение объемов амигдалы билатерально (p=0,002 слева и p=0,003 справа), третьего желудочка головного мозга (p=0,004) и сосудистого сплетения справа (p=0,003).

Рис. 1. Объем левого (а) и правого (б) таламусов.

Здесь и на рис. 2: горизонтальные планки обозначают среднее, минимум, максимум и стандартное отклонение. Показаны достоверные различия между группой контроля и пациентами с эпилепсией, ковариационный анализ, факторы: 1) наличие эпилепсии и 2) пол и ковариант: возраст. Поправка на множественные сравнения по методу Холма—Бонферрони была применена по 30 структурам (p<0,05).

Рис. 2. Объем левого сосудистого сплетения (а) и ствола мозга (б).

Однако эффект влияния эпилепсии для сосудистого сплетения был не очень сильный и пропадал при попытке учесть многоуровневые факторы длительности эпилепсии и частоты приступов. Кроме того, этот эффект пропадал при учете взаимодействия факторов наличия эпилепсии и возраста. Последнее объясняется достаточно большой вариабельностью возраста в нашем исследовании и сонаправленностью и наложением эффекта возраста на эффект наличия эпилепсии. По нашим наблюдениям, перекрытие эффектов в среднем начиналось в возрасте от 35 до 40 лет. Для ствола головного мозга эффект наличия эпилепсии также не очень сильный и пропадал при учете многоуровневых факторов длительности эпилепсии. Наблюдаемое изменение объемов ряда структур с возрастом соответствует литературным данным [25, 26].

Толщина энторинальной коры, височного полюса и перешейка поясной извилины в левом полушарии и средней и нижней височных извилин в правом полушарии была значимо меньше в группе пациентов по сравнению с контролем (рис. 3 на цв. вклейке). Также на уровне тенденции после коррекции на множественные сравнения было обнаружено снижение толщины задней поясной извилины слева (p=0,003) и фузиформной извилины билатерально (p=0,004 слева и p=0,003 справа).

Рис. 3. Показаны достоверные различия толщины коры между группой контроля и пациентами с эпилепсией на модели коры головного мозга.

А — левое полушарие, Б — правое полушарие. Применена поправка Холма—Бонферрони для 30 структур (p<0,05), скорректированный уровень значимости p<0,0024. Цветовая шкала кодирует уровень значимости по ковариационному анализу. Области: 1 — перешеек поясной извилины; 2 — энторинальная кора; 3 — височный полюс; 4 — нижняя височная извилина; 5 — средняя височная извилина.

Сравнение по отдельности групп пациентов с левополушарным и правополушарным очагами с контролем показало, что затронуты одни и те же структуры вне зависимости от латерализации. Отличия касались уровня значимости, что могло быть связано с числом пациентов и внутригрупповой гетерогенностью клинических характеристик. Признаки склероза гиппокампа, по данным МРТ, были обнаружены лишь у 19 из 80 пациентов.

Нами было обнаружено статистически значимое различие распределений по длительности заболевания и по частоте приступов (на уровне тенденции) в двух группах пациентов. Большее число пациентов с частыми приступами в группе с депрессией согласуется с данными ранее проведенных исследований [27, 28]. Для выводов о связи длительности эпилепсии и наличия коморбидной депрессии необходимы дальнейшие специальные исследования.

Депрессию, сопутствующую ВЭ, часто связывают со стороной поражения головного мозга. Прежде всего речь идет о склерозе медиальной области височной доли [29, 30]. В данной работе, однако, число пациентов с лево- и правосторонним фокусом приступов эпилепсии не различается существенно между группами. Кроме того, критерии включения пациентов в исследование не подразумевали ограничения случаями с явными признаками склероза гиппокампа на МРТ или фармакорезистентной формы эпилепсии, которая, согласно исследованиям, связана как со склерозом гиппокампа, так и с депрессией [31, 32]. В результате нами получен довольно небольшой процент пациентов с признаками склероза гиппокампа в обеих группах. Таким образом, нам не удалось установить связи между латерализацией фокуса и/или склероза гиппокампа с наличием коморбидной депрессии, что, с одной стороны, может являться результатом набранной выборки пациентов, а с другой стороны, соответствует выводам некоторых ранее проведенных исследований [33]. Также нами обнаружено статистически значимое различие распределения по полу в двух группах пациентов. Преобладание женщин в группе пациентов с депрессией, вероятно, связано с большей распространенностью депрессии у женщин [34], а также с тем, что в случае расстройств настроения они чаще, чем мужчины, обращаются за медицинской помощью [35].

Морфометрический анализ не показал значимых различий между двумя группами пациентов с ВЭ. Изменения показателей объемов структур и толщины коры ГМ у пациентов с депрессией и без нее по сравнению с группой контроля были сонаправленные и практически не различались между собой. Наши данные сходны с результатами одних работ [33, 36] и отличаются от результатов других [28, 37, 38]. E.B. Gonçalves и соавт. [36] не обнаружили значимых различий между пациентами с ВЭ, сопровождающейся депрессией и без нее. В работе N.S.V. de Figueiredo и соавт. [33] для пациентов с ВЭ и склерозом гиппокампа не было обнаружено различий между пациентами с депрессией и без нее для полного внутричерепного объема и областей коры вне зависимости от степени тяжести депрессии. С другой стороны, объем серого вещества в правой дополнительной моторной области у пациентов с ВЭ и депрессией отличался по сравнению с пациентами без депрессии [38]. В систематизированном обзоре S. Elkommos и соавт. [28] показали, что паттерны изменений в гиппокампе и субкортикальных структурах у пациентов с ВЭ и депрессией отличаются от паттернов при депрессии без эпилепсии. Проявление депрессивных симптомов коррелирует с дисфункцией серотонинергической системы в височно-лимбических областях, контралатеральных эпилептическому очагу, в особенности у пациентов с недавно обнаруженной послеоперационной депрессией. При этом кортикальные изменения достаточно схожи, как и отсутствие влияния латерализации. В работе P.C.B. Salgado и соавт. [37] показано, что количество областей, в которых наблюдается уменьшение объема серого вещества, выше у пациентов с депрессией по сравнению с пациентами без нее.

Отсутствие влияния коморбидной депрессии позволило нам сравнить структурные характеристики ГМ объединенной группы пациентов со здоровым контролем. Нами выявлено значимое уменьшение объема таламуса у пациентов с эпилепсией. Таламус играет важную роль в распространении пароксизмальных разрядов при эпилептических приступах разных типов. В работе S.G. Mueller и соавт. [39] для ВЭ со склерозом гиппокампа было обнаружено билатеральное снижение объема передней части таламуса, коррелировавшее с истоньчением коры средневисочной области. В работе K.M. Park и соавт. [30] была показана корреляция длительности ВЭ с ипсилатеральным уменьшением объема таламуса. Таким образом, наши результаты подтверждают данные, согласно которым наличие эпилепсии связано с уменьшением объема таламуса.

Кроме того, было обнаружено значимое увеличение объема сосудистого сплетения головного мозга слева и уменьшение объема ствола головного мозга у пациентов с эпилепсией. Этот результат представляется важным, так как сосудистое сплетение участвует в выработке ЦСЖ. Нормальный синтез ЦСЖ, циркуляция и всасывание критичны для гомеостаза и функционирования мозга в целом [40]. На сегодняшний день роль сосудистых сплетений в заболеваниях головного мозга в значительной степени неизвестна, в особенности потому, что их глубокое расположение внутри мозга затрудняет неинвазивные исследования [41]. Увеличение сосудистых сплетений было показано при различных заболеваниях: после инсульта [42], при рассеянном склерозе [43] и при шизофрении [44].

В проведенном исследовании также обнаружено значимое снижение толщины энторинальной коры, височного полюса и перешейка поясной извилины в левом полушарии и средней и нижней височных извилин в правом полушарии у пациентов с эпилепсией. Схожие результаты для энторинальной коры были получены в работе N. Bernasconi и соавт. [45]. Авторы обнаружили уменьшение объема энторинальной коры ипсилатерально, но не контралатерально эпилептическому очагу у пациентов с ВЭ, причем атрофия энторинальной коры была связана со склерозом гиппокампа. Существенное поражение нейронов энторинальной коры часто наблюдается у пациентов с ВЭ [46], это проявляется как в гибели клеток энторинальной коры, так и в нарушениях связей и проводимости энторинально-гиппокампальной петли [47]. Уменьшение толщины коры, распределенное билатерально по коре, было показано S. Alhusaini и соавт. [29] для пациентов с однополушарной ВЭ со склерозом гиппокампа.

На основе данных литературы [9, 10, 28, 37, 38] можно предположить, что наличие коморбидной депрессии будет связано со значимыми различиями характеристик структур ГМ у пациентов. Однако, вероятно, если такие изменения существуют, то проявляются они достаточно тонкими, сложно определяемыми перестройками вещества мозга. Они могут быть выявлены на более гомогенных выборках случаев ВЭ или же в результате анализа очень большого объема данных в многоцентровых исследованиях с применением методов машинного обучения [48, 49]. Вместе с тем те структурные особенности, которые характеризуют ВЭ вне зависимости от наличия коморбидной депрессии, достаточно явно проявляются на более широкой (гетерогенной) выборке пациентов, которая была обследована в настоящей работе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.