Рассеянный склероз (РС) — распространенное неврологическое заболевание среди лиц молодого трудоспособного возраста, имеющее тенденцию к увеличению числа случаев, зарегистрированных в мире и в Российской Федерации. Однако с улучшением диагностики и появлением новых препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), увеличивается продолжительность жизни людей и увеличивается процент пациентов в старшей возрастной группе. С возрастом уменьшается активность РС, что, возможно, связано с вопросами иммунного старения организма. Иммунное старение — сложный механизм, связанный с естественным взрослением человеческого организма, возможно, также вносит свой вклад в вопросы воспаления, дегенерации, развития сопутствующей патологии и эффективности и безопасности ПИТРС. В этой статье рассматриваются возможность развития РС среди лиц старше 50 лет, особенности течения, диагностики и лечения.

Поздний дебют рассеянного склероза (ПдРС)

Мнения разных авторов отличаются друг от друга по вопросу возраста пациента, когда можно начинать говорить о ПдРС, — это может быть 50 лет и более [1, 2]. Однако есть случаи и более ПдРС — после 60 лет и даже после 80 лет [3—5]. В недавнем метаанализе и систематизированном обзоре был выявлен процент ПдРС с использованием диагностических критериев МакДональда среди всех пациентов, страдающих РС, — 6,18% [6]. В 2 исследованиях была выявлена доля пациентов с ПдРС от всех зарегистрированных пациентов. Исследование, проводившееся в период с апреля 2002 г. по декабрь 2009 г. на северо-востоке США, выявило 7,96% из всех 4273 пациентов с РС. В исследовании с периодом наблюдения 20,4 года обнаружено всего 124 пациента с ПдРС из 56 867 (4,7%) [7]. Также была показана бóльшая доля женщин, чем мужчин, в этой категории — 64,46% [6]. Однако опубликованы данные, указывающие на тенденцию к росту доли мужчин с увеличением возраста [8, 9].

В 2010 г. было высказано предположение, что ПдРС может быть обусловлен генетическим фактором, а именно аллелем HLA-DRB1*0801 [10]. При этом шведское общенациональное исследование не обнаружило различий в риске развития семейного РС у пациентов с ПдРС и более ранним дебютом [11]. В когортном датском исследовании также не была найдена связь между курением и/или рационом питания с ПдРС [12].

Особенности патофизиологии РС у молодых и у пациентов с ПдРС несколько различаются. Было выявлено 30 случаев воспалительного заболевания ЦНС у пациентов старше 65 лет, половина из которых оказалась РС. У этих пациентов имелись более обширные поражения мозолистого тела, а также чаще наблюдались поражения коры головного мозга [13]. Помимо этого, были предположены возможные причины развития РС в более позднем возрасте: 1) нарушение целостности гематоэнцефалического барьера из-за повреждения белков плотных контактов, уменьшение их экспрессии, а также уменьшение количества перицитов и эндотелиальных клеток, что, вероятно, может вести к аутоиммунной воспалительной реакции в ЦНС [14]; 2) уменьшение ремиелинизации, происходящее из-за отсутствия миграции клеток-предшественников олигодендроцитов [10]; 3) неспособность олигодендроцитов дифференцироваться в более зрелые формы из-за ограничения экспрессии генов, связанных с синтезом миелина [15].

Клинический фенотип заболевания у пациентов с ПдРС проявлялся в половине случаев ремиттирующей формой РС (РРС) — 49,80% [6]. Однако интервал между двумя обострениями у таких пациентов был короче, как и время перехода во вторично-прогрессирующую форму (ВПРС) [2, 16, 17]. Также проводились исследования, показывающие, что переходный период от РРС к ВПРС совпадает со средним возрастом начала менопаузы, что предполагает возможную роль половых гормонов в прогрессировании РС [18]. Подтверждено, что в группе пациентов старше 60 лет чаще встречалась ремиттирующая форма заболевания [19], однако в других исследованиях преобладал прогрессирующий тип [3, 20—24]. В когорте из 957 пациентов с РС было показано, что риск возникновения первично-прогрессирующего типа течения (ППРС) экспоненциально возрастает с возрастом [16].

Клинически ПдРС чаще всего описывают как моносимптомный, а первые признаки проявляются моторными нарушениями, после которых следуют сенсорные проблемы, зрительные симптомы и далее дисфункция ствола головного мозга [21]. Однако в других исследованиях были указаны иные начальные симптомы. В исследовании с выборкой пациентов старше 60 лет было показано, что наиболее частым начальным признаком являются миелит или депрессия [1, 19]. В небольшом сравнительном исследовании двух групп, состоящих из 57 женщин с РС (средний возраст 58,5±6 лет) и 37 женщин контрольной группы (средний возраст 61±6,5 года) показано наличие повышенной слабости у пациенток с РС [25].

Когнитивные нарушения практически не отличаются у пациентов с ПдРС по сравнению с теми, у кого РС начался в более молодом возрасте. Исследования, проводившееся с помощью МРТ, показали связь когнитивных нарушений при РС с развитием прогрессирующей атрофии серого вещества неокортикальной коры. Данные изменения являются чувствительным маркером ухудшения когнитивных функций при РРС [26]. Поэтому у пациентов с РРС следует принимать во внимание возможность перехода в прогрессирование даже при отсутствии явных неврологических симптомов, особенно при появлении признаков когнитивной дисфункции, вследствие развития атрофии коры или мозжечка [27]. Также, по данным МРТ, поражение спинного мозга соответствует 65% случаев ПдРС, что повышает специфичность постановки диагноза [6]. В исследовании в группе из 92% пациентов старше 70 лет, у которых присутствовали поражения спинного мозга, лишь 36% случаев соответствовали диагностическим критериям МакДональда [28]. Стоит упомянуть, что для ПдРС характерно расширение желудочков, указывающее на раннее развитие атрофии мозга [29]. В литературе также обсуждается вопрос, что при обнаружении гиперинтенсивных сигналов в белом веществе головного мозга критерии Баркгофа менее специфичны в пожилом возрасте [30].

В связи с наличием симптомов поражения спинного мозга около 19,2% пациентов с ПдРС быстро достигают 6 баллов по шкале EDSS, в то время как доля молодых пациентов составляет 15,7%. Это связывают с мужским полом [31—33]. Однако в другом исследовании разница между мужским и женским полом не была найдена [7]. Не выявлено и существенной разницы времени достижения 6 баллов по шкале EDSS у пациентов с ПдРС и пациентов с более ранним дебютом, чего нельзя сказать о времени достижения 3 или 4 баллов по EDSS (у пациентов с ПдРС оно было короче) [34].

Диагностика заболевания у пациентов старшей возрастной группы затруднена по сравнению с пациентами, у которых развитие дебюта заболевания наблюдалось в молодости [20], что связывают с большим распространением сопутствующих заболеваний (психических и соматических). Это увеличивает время от первых жалоб до постановки диагноза [35]. Необходимо дифференцировать ПдРС с другими заболеваниями ЦНС, в частности с сосудистыми заболеваниями, включая васкулиты, опухолями головного мозга, полинейропатией, так как они чаще всего являются источником диагностических ошибок [5, 20].

Пожилые пациенты с дебютом РС в молодом возрасте

Напомним, что типичный возраст появления первых симптомов РС составляет примерно 20—30 лет, однако рост качества и продолжительности жизни приводит к старению пациентов. Поэтому рассмотрение проблемы ведется в двух направлениях. Одно направление связано с пациентами, первые симптомы заболевания у которых проявляются в возрасте старше 50 лет, а другое направление — когда стареют пациенты с дебютом в молодом возрасте. В возрасте старше 50 лет РС возникает в 5% случаев [36], а в возрасте старше 60 лет — в 4,7—8,0% случаев [6, 7]. Однако в эпидемиологическом исследовании 2015 г., проведенном в Италии, показано, что 18% больных РС были старше 65 лет [37].

С возрастом частота сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, дислипидемия и сахарный диабет, у пациентов с РС не увеличивается по сравнению с общей популяцией. Однако, если у пациента с РС появляется одно из таких заболеваний, ему становится необходима помощь в ходьбе гораздо быстрее, нежели при отсутствии данной сопутствующей патологии [38]. Помимо этого, есть исследования, показывающие связь между РС и появлением остеопороза, остеопении и переломов, риск которых в свою очередь и так повышается с возрастом [39, 40]. Прием большого количества лекарственных средств у пожилых пациентов с РС является возможным фактором, усиливающим риск развития хронической усталости [41].

Как было сказано ранее, у 85% пациентов с РРС в среднем на пятом десятилетии жизни происходит переход к ВПРС, независимо от активности и продолжительности заболевания [42, 43].

Лечение РС у пожилых пациентов

О лечении пожилых пациентов с помощью ПИТРС имеется мало информации по нескольким причинам: 1) в большинстве клинических исследований критериями исключения являются пациенты старше 55—60 лет; 2) клинические исследования чаще длятся не более 2 лет, что исключает возможность проследить за долгосрочным эффектом препарата; 3) возрастные фармакологические изменения и корректировка дозы не изучены; 4) в клинических исследованиях не учитываются множественные сопутствующие заболевания у пожилых людей и их взаимодействие с другими лекарственными препаратами, а некоторые сопутствующие заболевания и препараты являются критериями исключения; 5) сниженная мотивация к лечению у данной группы пациентов [36]. Тем не менее проведенный метаанализ 2017 г. показал более низкую эффективность применение ПИТРС у пациентов после 40 лет [44]. Это может быть объяснено тем фактом, что действие препаратов направлено на подавление воспалительной активности, в то время как влияние на нейродегенеративный процесс незначительное [45].

В США было проведено ретроспективное когортное исследование с оценкой данных по лечению возрастных пациентов с РС за период с 2016 по 2019 гг. В исследование были включены 12 922 пожилых пациента (старше 60 лет) с диагнозом РС, из которых 2455 (18,99%) получали ПИТРС, т.е. только каждый пятый получал необходимую терапию. По методу назначения ПИТРС разделились на инъекционные (10,46%), пероральные (6,06%) и самые редкие — инфузионные (2,40%). Многофакторный статистический анализ показал, что более высокие шансы назначения иммунных препаратов имели пациенты в возрасте от 60 до 69 лет, чем в возрасте 70 лет и более [46]. Такие симптомы, как боль, повышенная утомляемость, нарушения ходьбы и использование симптоматической терапии, увеличивали частоту назначения ПИТРС у пожилых пациентов [46].

В литературе обсуждается вопрос назначения иммуномодулирующей или иммуносупрессивной терапии у пациентов различных возрастных групп. Анализ реальной клинической практики в немецкой популяции пациентов старше 45 лет выявил 558 (49,5%) пациентов, получающих ПИТРС. Согласно расширенной шкале EDSS, уровень баллов был выше с возрастом, а количество обострений меньше. Через год от начала терапии терифлуномидом частота обострений снизилась во всех возрастных группах как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у ранее получавших лечение. Показатель EDSS был стабильным у пациентов всех возрастных групп в течении 24 мес. Процент пациентов с нежелательными явлениями колебался от 29,2% (возрастная группа >25—35 лет) до 38,9% (возрастная группа >55—65 лет) с более частым прекращением лечения в старших возрастных группах в связи с развитием диареи, алопеции и тошноты. Авторы сделали вывод, что пациенты всех возрастных групп, включая пациентов пожилого возраста, независимо от предшествующего лечения, получают пользу от лечения терифлуномидом в обычной клинической практике [47]. В другом исследовании наблюдение за пациентами, получающими терапию интерфероном бета-1а, проводили на протяжении 24 мес. Всего под наблюдением были 906 больных, из них старше 50 лет — 68 пациентов с РС. Изначально пациенты старшей группы имели более высокий балл по шкале EDSS (3,4 против 2,8; p<0,001) и меньшее количество обострений за предшествующие 3 года (2,6 против 3,4; p<0,001). В течение 2 лет существенной разницы в эффективности и безопасности в зависимости от возраста не выявили [48].

В ретроспективном исследовании 135 пациентов с РС, получавших диметилфумарат в течение 32,3±15,9 мес, установлена связь пожилого возраста и низкого исходного показателя лимфоцитов с развитием лимфопении. Лимфопения 2-й и 3-й степени на фоне применения диметилфумарата в более старшем возрасте способна защищать от клинической и радиологической активности [49].

Данные эффективности и безопасности применения кладрибина в международных клинических исследованиях касаются в основном молодых пациентов. В литературе нами найдена одна статья с анализом эффективности и безопасности у пациентов в возрасте старше 50 лет (35 больных) в сравнении с пациентами, начало терапии кладрибином у которых пришлось на период до 50 лет (62 человека). В течение года наблюдения время до начала первого обострения, уровень лимфопении и количество нежелательных явлений были примерно одинаковыми. Женский пол и высокая инвалидизация были связаны с более высоким риском инфекций. Авторы сделали вывод, что проблем безопасности применения кладрибина у пожилых пациентов нет. Однако это исследование выполнено на небольшой группе пациентов [50].

Кроме этого, при проведении другого анализа применения ПИТРС у пожилых людей был отмечен более высокий риск развития побочных эффектов, таких как инфекции и рак, с повышением возраста [51]. В шведском исследовании показано, что 18,7% пациентов с РС старше 50 лет прекратили прием натализумаба из-за неэффективности по сравнению с 7,7% в когорте более молодых пациентов [52]. Также было показано, что риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии при применении натализумаба увеличивается в 2,4 раза, если возраст пациента превышает 44 года на момент начала лечения натализумабом [44]. В исследовании 2022 г. отмечено, что у людей реакция на предположительно ремиелинизирующие препараты снижается с возрастом [53]. В литературе продолжает обсуждаться вопрос о возможности прекращения ПИТРС у пожилых пациентов. В обзоре проанализировали риски прекращения терапии у пациентов с РРС старше 50 лет при отсутствии активности в течении 3 лет. Пациенты наблюдались в среднем около 7 лет, из них прервали терапию по различным причинам 132 пациента, продолжили — 366. В результате исследователи сделали вывод, что прекращение инъекционной терапии не связано с повышенным риском обострений, но имеет высокий риск достижения инвалидизации по шкале EDSS 6 баллов [54].

Заключение

Классический возраст дебюта РС хорошо известен неврологам и составляет от 18 до 45 лет, однако РС может впервые проявиться и у пациентов старше 50—55 лет. Этот тип РС выделяют в отдельную особую группу — ПдРС. Пожилые пациенты с РС требуют особого внимания со стороны медицинского сообщества. РС является диагнозом исключения у молодых пациентов, а тем более в группе старше 50 лет первоначально необходимо тщательно исключить другие причины жалоб и клинической неврологической симптоматики. Это связано с особенностями дифференциальной диагностики при установлении диагноза, с наличием сопутствующей патологии и необходимостью постоянно принимать более одного лекарственного средства. Повышенный риск развития нежелательных явлений, связанных с полипрагмазией, и индивидуальные особенности организма, связанные с иммунным старением (иммунодефицитом), желательно учитывать при назначении ПИТРС. Также до настоящего времени пока не определены критерии назначения ПИТРС для пациентов старшей возрастной группы.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.