Лабораторные аспекты при оценке эффективности и безопасности применения биологической терапии у лиц пожилого возраста (на примере бронхиальной астмы)

Читать метаданные

Тяжелая бронхиальная астма характеризуется сложным патогенезом, ключевыми звеньями которого являются воспаление и аллергические реакции. Перспективным методом лечения данной нозологии считается таргетная генно-инженерная биологическая терапия, направленная на разные мишени (цитокины, рецептор, иные компоненты клеточного сигналинга) патогенеза. Однако мало исследований посвящено изучению эффективности и безопасности лечения моноклональными антителами у людей пожилого возраста. Между тем старение также характеризуется специфическим воспалительным фоном — инфламейджингом, что может существенно влиять на диагностику и лечение заболевания. В обзоре обобщены данные современной литературы по критериям эффективности лечения препаратами таргетной терапии, а также рассмотрены перспективные лабораторные маркеры-кандидаты, имеющие потенциал предиктора результативности терапии тяжелой бронхиальной астмы среди лиц старше 60 лет.

Ключевые слова:

астма

возраст

омализумаб

дупилумаб

инфламейджинг

Авторы:

Сагинбаев У.Р.

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И.П. Павлова» Минздрава России

ORCID: 0000-0001-9709-1882

Дата поступления:

12.04.2025

Дата принятия в печать:

04.05.2025

Список литературы:

Sun L, Wang X, Saredy J, Yuan Z, Yang X, Wang H. Innate-adaptive immunity interplay and redox regulation in immune response. Redox Biol. 2020;37:101759. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101759
Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A. Inflammaging: A new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(10):576-590. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0059-4
Hekking PW, Wener RR, Amelink M, Zwinderman AH, Bouvy ML, Bel EH. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(4):896-902. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2014.08.042
Silkoff PE, Moore WC, Sterk PJ. Three Major Efforts to Phenotype Asthma: Severe Asthma Research Program, Asthma Disease Endotyping for Personalized Therapeutics, and Unbiased Biomarkers for the Prediction of Respiratory Disease Outcome. Clin Chest Med. 2019;40(1):13-28. https://doi.org/10.1016/j.ccm.2018.10.016
Striz I, Golebski K, Strizova Z, Loukides S, Bakakos P, Hanania NA, Jesenak M, Diamant Z. New insights into the pathophysiology and therapeutic targets of asthma and comorbid chronic rhinosinusitis with or without nasal polyposis. Clin Sci (Lond). 2023;137(9):727-753. https://doi.org/10.1042/CS20190281
Liaqat A, Mason M, Foster B, Gregory G, Patel A, Barlas A, Kulkarni S, Basso R, Patak P, Liaqat H, Qureshi M, Shehata A, Awad Y, Ghaly M, Gulzar Q, Doty W. Evidence-Based Approach of Biologic Therapy in Bronchial Asthma. J Clin Med. 2023;12(13):4321. https://doi.org/10.3390/jcm12134321
Ji H, Tan LD, Hafzalla GW, Nguyen N, Alismail A. Navigating biologic therapies in elderly asthma. Respir Med. 2024;227:107655. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2024.107655
Rodichkina V, Kvetnoy I, Polyakova V, Arutjunyan A, Nasyrov R, Ivanov D. Inflammaging of Female Reproductive System: A Molecular Landscape. Curr Aging Sci. 2021;14(1):10-18. https://doi.org/10.2174/1874609813666200929112624
Zhang M, Jin M, Zhou X, Lin J, Liu X, Liu C, Huang M, Wang W, Chen L, Huang Y, Li J, Zhang Q, Shen H, Yu Y, Tang W, Zhou J, Liu H, Dong L, Hu Y, Wu H, Li Y, Song W, Ouyang M, Yuan X, Wang T, Xiong S. Effectiveness of omalizumab in patients with severe allergic asthma: A retrospective study in China. Respir Med. 2021;186:106522. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2021.106522
Kato A, Kamata M, Ito M, Uchida H, Nagata M, Fukaya S, Hayashi K, Fukuyasu A, Tanaka T, Ishikawa T, Ohnishi T, Tada Y. Higher baseline serum lactate dehydrogenase level is associated with poor effectiveness of dupilumab in the long term in patients with atopic dermatitis. J Dermatol. 2020;47(9):1013-1019. https://doi.org/10.1111/1346-8138.15464
Keskinkaya Z, Kaya O, Isık Mermutlu S, Ogretmen Z. Predicting the Speed of Response to Omalizumab in Chronic Spontaneous Urticaria. Int Arch Allergy Immunol. 2024;185(8):786-793. https://doi.org/10.1159/000538291
Hur GY, Ye YM, Yang E, Park HS. Serum potential biomarkers according to sputum inflammatory cell profiles in adult asthmatics. Korean J Intern Med. 2020;35(4):988-997. https://doi.org/10.3904/kjim.2019.083
Chen J, Ou S, Wu W, Zou H, Li H, Zhu H. Omalizumab in Chronic Spontaneous Urticaria: A Real-World Study on Effectiveness, Safety and Predictors of Treatment Outcome. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2024;17:1799-1808. https://doi.org/10.2147/CCID.S470160
Norzila MZ, Fakes K, Henry RL, Simpson J, Gibson PG. Interleukin-8 secretion and neutrophil recruitment accompanies induced sputum eosinophil activation in children with acute asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:769-774. https://doi.org/10.1164/ajrccm.161.3.9809071
Silvestri M, Bontempelli M, Giacomelli M, Malerba M, Rossi GA, Di Stefano A, Rossi A, Ricciardolo FL. High serum levels of tumour necrosis factor-alpha and interleukin-8 in severe asthma: markers of systemic inflammation? Clin Exp Allergy. 2006;36(11):1373-1381. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2006.02502.x
Tiotiu A. Biomarkers in asthma: state of the art. Asthma Res Pract. 2018;4:10. https://doi.org/10.1186/s40733-018-0047-4
An J, Lee JH, Sim JH, Song WJ, Kwon HS, Cho YS, Moon HB, Kim CK, Kim TB. Serum Eosinophil-Derived Neurotoxin Better Reflect Asthma Control Status Than Blood Eosinophil Counts. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(8):2681-2688. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2020.03.035
Tsuda T, Maeda Y, Nishide M, Koyama S, Hayama Y, Nojima S, Takamatsu H, Okuzaki D, Kinehara Y, Kato Y, Nakatani T, Obata S, Akazawa H, Shikina T, Takeda K, Hayama M, Inohara H, Kumanogoh A. Eosinophil-derived neurotoxin enhances airway remodeling in eosinophilic chronic rhinosinusitis and correlates with disease severity. Int Immunol. 2019;31(1):33-40. https://doi.org/10.1093/intimm/dxy061
Decaesteker T, Seys S, Hox V, Dilissen E, Marijsse G, Manhaeghe L, Hellings P, Vanoirbeek J, Bullens D, Dupont L. Serum and sputum calprotectin, a reflection of neutrophilic airway inflammation in asthmatics after high-altitude exposure. Clin Exp Allergy. 2017;47(12):1675-1677. https://doi.org/10.1111/cea.13043
de Vries R, Dagelet YWF, Spoor P, Snoey E, Jak PMC, Brinkman P, Dijkers E, Bootsma SK, Elskamp F, de Jongh FHC, Haarman EG, In ‘t Veen JCCM, Maitland-van der Zee AH, Sterk PJ. Clinical and inflammatory phenotyping by breathomics in chronic airway diseases irrespective of the diagnostic label. Eur Respir J. 2018;51(1):1701817. https://doi.org/10.1183/13993003.01817-2017
Takahashi K, Meguro K, Kawashima H, Kashiwakuma D, Kagami SI, Ohta S, Ono J, Izuhara K, Iwamoto I. Serum periostin levels serve as a biomarker for both eosinophilic airway inflammation and fixed airflow limitation in well-controlled asthmatics. J Asthma. 2019;56(3):236-243. https://doi.org/10.1080/02770903.2018.1455855
Wan XC, Woodruff PG. Biomarkers in Severe Asthma. Immunol Allergy Clin North Am. 2016;36(3):547-557. https://doi.org/10.1016/j.iac.2016.03.004
Газизова Г.Р., Валеева Ф.В., Гайсина Л.Р. Мочевая экскреция интерлейкина-1β, моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и трансформирующего фактора роста-β1 у беременных с сахарным диабетом 1 типа с разным уровнем экскреции альбумина с мочой. Медицинский вестник Юга России. 2015;(1):44-50. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2015-1-44-50
Кравченко Е.С., Суслова Т.Е., Кологривова И.В., Кошельская О.А. Эотаксин и сердечно-лодыжечный сосудистый индекс у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска. Медицинская иммунология. 2023;25(4):971-976. https://doi.org/10.15789/1563-0625-EAC-2768

Закрыть метаданные

Воспаление — защитная реакция организма, развивающаяся в ответ на повреждение и направленная на восстановление гомеостаза [1]. Однако данная реакция также лежит в основе патогенеза многих патологических состояний и процессов. Кроме того, считается, что с возрастом развивается так называемое хроническое вялотекущее воспаление, получившее название «инфламейджинг» [2].

Астма — хроническое респираторное заболевание, сопровождающееся воспалением дыхательных путей. Данная нозология характеризуется высокой распространенностью и неблагоприятной восходящей тенденцией заболеваемости, в том числе среди лиц пожилого и старческого возраста [3]. Особо стоит отметить тяжелую форму бронхиальной астмы (ТБА), при которой существенно снижается качество жизни пациентов. По последним данным, ТБА подразделяется на два основных эндотипа: T2 и не-T2 [4]. Оба варианта характеризуются сложным механизмом, включающим участие иммунных клеток, эпителий респираторного тракта, фибробластов и других акторов, регуляция взаимодействия которых осуществляется благодаря звеньям клеточного сигналинга (мембранные молекулы, внутриклеточные сигнальные пути, цитокины, хемокины и другие биологически активные вещества) [5].

При вдыхании воздуха аллергены попадают на поверхность эпителия дыхательных путей, что приводит к высвобождению указанными клетками тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), интерлейкина (IL)-25 и IL-33, запускающих реакцию 2-го типа посредством активации врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2), кроме того, происходит активация и дифференцировка клеток T-хелперов 2-го типа (Th2). В свою очередь IL-4 и IL-13 регулируют переключение изотипа B-клеток на выработку иммуноглобулинов класса E (IgE), а IL-5 способствует рекрутированию и активации эозинофильных гранулоцитов. Последующая эффекторная фаза иммунного ответа 2-го типа сопряжена со специфическим связыванием аллергического агента со специфическим IgE на тучных клетках и базофилах, что сопровождается их дегрануляцией и высвобождением гистамина, простагландина D2, серотонина и других биологически активных веществ. При дегрануляции эозинофилов, рекрутированных к очагу аллергического воспаления, выделяются эозинофильный катионный белок (ECP), основной белок (MBP) и эозинофильная пероксидаза (EPX). Комплекс медиаторов воспаления и цитокинов (в том числе IL-4, IL-13 и IL-31) оказывает непосредственное воздействие на эпителиальные клетки, стимулирует избыточную выработку слизи, отек и спазм бронхов. В случае иммунного ответа, не относящегося ко 2-му типу, факторы окружающей среды, включая табачный дым и патогенные биологические агенты, способствуют высвобождению нейтрофильного хемокина CXCL8 как из эпителия, так и из фибробластов через опосредованный ILC3 путь IL-17, контролируемый эпителиальным IL-6 и трансформирующим фактором роста β (TGFβ). При активации нейтрофилов происходит высвобождение активных форм кислорода, миелопероксидазы, протеазы, эластазы и коллагеназы, что приводит к деформации эпителиального покрова и избыточной выработке слизи [5].

В сложном «ансамбле» клеточных взаимодействий ведущую роль играют провоспалительные цитокины и другие медиаторы воспаления. Данные звенья патогенеза стали мишенью для современной стратегии лечения — таргетной генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) [6]. В Российской Федерации одобрены такие препараты ГИБТ, как омализумаб (моноклональные антитела против IgE), меполизумаб и реслизумаб (мишень — IL-5), бенрализумаб (α-рецептор IL-4), тезепелумаб (TSLP).

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями по бронхиальной астме показаниями к назначению ГИБТ является наличие T2-воспаления, а также ряд других критериев (общий IgE, количество эозинофилов в периферической крови и мокроте). Согласно положениям Global Initiative for Asthma (GINA-2023), в качестве критериев T2-воспаления предложены следующие биомаркеры: эозинофилы крови >150 клеток/мкл, фракция окиси азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) >20 ppb (parts per billion — частей на 1 млрд), количество эозинофилов в мокроте >2%.

Несмотря на высокую эффективность и безопасность ГИБТ, в некоторых случаях пациенты тяжело переносят препарат либо эффективность применения лекарственных средств остается низкой. В таких случаях препарат подлежит замене другим представителем ГИБТ с иной мишенью действия. Между тем безопасность и эффективность применения ГИБТ среди лиц пожилого и старческого возраста остается малоизученным направлением [7].

Возраст-ассоциированное воспаление (инфламейджинг) сопровождается развитием SASP-фенотипа (senescence-associated secretory phenotype — секреторный фенотип, ассоциированный со старением). Данный фенотип в свою очередь характеризуется повышением таких биологически активных веществ, как IL-1β, IL-6, IL-8, TGFβ, фактор некроза опухоли (TNF), матриксные металлопротеиназы 3 (MMP) [8]. SASP-фенотип может существенно влиять на течение ТБА, эффективность и безопасность ГИБТ.

В качестве маркеров эффективности и безопасности ГИБТ используются клинические (частота обострений, ACQ (asthma control questionnaire — опросник по контролю симптомов астмы), ACT (asthma control test — тест по контролю за астмой), ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду)), фармакоэкономические (возможность снижения дозы ингаляционных глюкокортикостериодов, ICER (incremental cost-effectiveness ratio — усредненный показатель соотношения затрат)) и лабораторные критерии [9]. Лабораторные маркеры включают гематологические индексы, ряд цитокинов, хемокинов и иных аналитов.

В части работ в качестве лабораторных предикторов эффективности ГИБТ приводятся достаточно широко внедренные в практику биохимические и иммунохимические показатели. Так, в работе A. Kato и соавт. отмечается, что у пациентов с исходно высоким уровнем лактатдегидрогеназы в сыворотке крови в долгосрочной перспективе результативность лечения дупилумабом была статистически значимо менее эффективной [10].

В другом исследовании в качестве критерия для прогнозирования эффективности применения омализумаба предлагается соотношение уровня anti-TPO (антител к тиреопероксидазе) к концентрации иммуноглобулинов класса E (IgE) [11].

К наиболее информативным цитокинам по прогнозированию эффективности применения ГИБТ отнесены IL-1β, IL-8, IL-17, IL-31, IL-36β, TNF [12]. Например, в исследовании J. Chen и соавт. у пациентов, лечившихся от хронической спонтанной крапивницы, положительно ответивших на введение омализумаба, исходная средняя концентрация IL-17 в сыворотке крови составила 0,53 пг/мл против 1,26 пг/мл (p<0,001) у группы с низкой эффективностью препарата [13]. Повышенные концентрации TNF и IL-8 отмечаются при обострениях астмы и связаны с повышенной нейтрофильной активностью при ТБА [14, 15].

Биологически активные вещества, вырабатываемые гранулоцитами, также могут выступать в роли предикторов. К таковым можно отнести вышеупомянутые EPX, ECP, а также эозинофильный нейротоксин (EDN), бромтирозин, кальпротектин. Концентрация ECP возрастает при острых эпизодах ТБА и снижается при эффективном лечении [16]. Аналогичные закономерности характерны для EDN [17]. Кроме того, данное вещество стимулирует продукцию MMP, что способствует воспалительным процессам и ремоделированию респираторного тракта [18].

Бромтирозин — биомаркер, определяемый в моче, считается предиктором обострений ТБА [19]. Сывороточный кальпротектин — маркер системного и локального воспаления, вырабатывается нейтрофилами, и, как следствие, высокая концентрация связана с повышением количества и активности нейтрофильных гранулоцитов [19].

С разной степенью специфичности и чувствительности отражают выраженность эозинофильного воспаления летучие органические соединения и FeNO в выдыхаемом воздухе [20].

Сывороточный периостин — белок внеклеточного матрикса, который синтезируется фибробластами, эпителиальными и эндотелиальными клетками легких под действием факторов T2-воспаления. Данный белок способствует адгезии и миграции эпителиоцитов, секреции слизи, инфильтрации эозинофильными гранулоцитами, фиброзу и, как следствие, приводит к ремоделированию респираторного тракта [21].

К потенциальным предикторам эффективности лечения ТБА можно отнести дипептидилпептидазу-4 (DPP-4), моноцитарный хемоаттрактантный белок 4 (MCP-4), эотаксин-2. DPP-4 может служить биомаркером для прогнозирования реакции на лечение против IL-13, например с помощью препаратов дупилумаб, лебрикизумаб, тралокинумаб и др. [22]. Представитель хемотактических цитокинов, MCP-4, считается важным патогенетическим звеном в развитии патологических процессов, сопровождающихся инфильтрацией мононуклеарных клеток (атеросклероз, ревматоидный артрит, заболевания мочевыделительной системы, астма аллергической природы) [23]. Эотаксин также относится к хемотактическим белкам, данное вещество участвует в рекрутировании эозинофилов к очагу воспаления [24].

Стоит отметить, что в большинстве вышеперечисленных работ аналиты рассматривались без учета возрастных особенностей. Между тем SASP-фенотип, характеризующийся повышением концентрации провоспалительных цитокинов, факторов роста и матриксных металлопротеиназ в системном кровотоке, может существенно влиять на эффективность ГИБТ. Как следствие, лабораторные показатели, характеризующие инфламейджинг, могут явиться предиктором эффективности терапии препаратами ГИБТ среди лиц пожилого и старческого возраста.

Актуальность данной проблематики продиктована также возрастанием распространенности ТБА среди лиц старше 60 лет. Так, по нашим данным, основанным на регистре Экспертного центра по профилю «пульмонология», учрежденного на базе Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская многопрофильная больница №2», только в 2024 г. среди пациентов, получавших ГИБТ, на долю лиц старше трудоспособного возраста приходилось свыше 20%. В целом оценка эффективности и безопасности биологической терапии у людей старшей возрастной группы, разработка соответствующих клинико-лабораторных критериев и предикторов остается малоизученным направлением.

Заключение

Таким образом, поиск лабораторных предикторов эффективности и безопасности лечения препаратами таргетной биологической терапии у пациентов старшей возрастной группы остается актуальным направлением. Тяжелая бронхиальная астма, при которой часто назначается ГИБТ, характеризуется высокой распространенностью, сложным патогенетическим механизмом, комплексным подходом при выборе тактики лечения. Воспалительные процессы лежат в основе развития и протекания как ТБА, так и инфламейджинга, связанного со старением, что требует дальнейших исследований особенностей диагностики и лечения данной нозологии у лиц пожилого и старческого возраста.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.