Синдром Фелан—МакДермид, ассоциированный с новой гетерозиготной мутацией в гене SHANK3

Читать метаданные

Синдром Фелан—МакДермид (СФМ) — это наследственное заболевание, ассоциированное с микроделецией хромосомы 22q13 или точковыми мутациями в гене SHANK3, характеризующееся задержкой психического и речевого развития, интеллектуальной недостаточностью, эпилепсией и расстройством аутистического спектра (РАС). Представлено наблюдение пациентки с СФМ, ассоциированным с гетерозиготной мутацией c.2486delC (p.Pro829fs) в гене SHANK3. В нашем наблюдении диагностический путь пациентки с СФМ занял более 7 лет, поводом для обращения стал дебют эпилептических приступов и нарушение речевого развития. Существование различных типов перестроек и геномных вариаций может объяснить высокую клиническую вариабельность, наблюдаемую у пациентов с СФМ. Только молекулярная диагностика может точно поставить диагноз у лиц с СФМ для последующего наблюдение и медико-генетического консультирования семей.

Ключевые слова:

синдром Фелан-МакДермид

SHANK3

расстройство аутистического спектра

эпилепсия

нарушение интеллектуального развития

Авторы:

И Д.В.

ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России

Scopus AuthorID: 57226670660
ORCID: 0000-0002-9967-0279

Проскокова Т.Н.

ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России

ORCID: 0000-0002-5209-2440

Дата поступления:

10.03.2023

Дата принятия в печать:

22.03.2023

Список литературы:

Heilstedt HA, Ballif BC, Howard LA, et al. Physical Map of 1p36, Placement of Breakpoints in Monosomy 1p36, and Clinical Characterization of the Syndrome. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1200-1212. https://doi.org/10.1086/375179
Delahaye A, Toutain A, Aboura A, et al. Chromosome 22q13.3 Deletion Syndrome with a De Novo Interstitial 22q13.3 Cryptic Deletion Disrupting SHANK3. Eur J Med Genet. 2009;52(5):328-332. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2009.05.004
Дадали Е.Л., Канивец И.В., Шаркова ИВ. Клинико-генетические характеристики синдрома Фелан-МакДермид. Медицинская генетика. 2015;14(11):14-17.
Бобылова М.Ю., Никитина М.А., Мухин К.Ю., Куликов А.В. Синдром Фелан-МакДермид (del 22q13 и r(22)): обзор литературы и 2 случая. Русский журнал детской неврологии. 2016;11(4):33-44. https://doi.org/10.17650/2073-8803-2016-11-4-33-44
Насыров А.А., Калашникова Т.П., Довганюк М.В. Синдром Фелан-Макдермид. Клиническое наблюдение. Вопросы психического здоровья детей и подростков. 2019;19(1):83-88.
Phelan K, McDermid HE. The 22q13.3 deletion syndrome (Phelan-McDermid syndrome). Mol Syndromol. 2012;2(3-5):186-201.
Soorya L, Kolevzon A., Zweifach J, et al. Prospective Investigation of Autism and Genotype-Phenotype Correlations in 22q13 Deletion Syndrome and SHANK3 Deficiency. Mol Autism. 2013;4(4):18. https://doi.org/10.1186/2040-2392-4-18
Sarasua SM, Boccuto L, Sharp JL, et al. Clinical and Genomic Evaluation of 201 Patients with Phelan-McDermid Syndrome. Hum Genet. 2014;133(7):847-859. https://doi.org/10.1007/s00439-014-1423-7
Philippe A, Boddaert N, Vaivre-Douret L, et al. Neurobehavioral profile and brain imaging study of the 22q13.3 deletion syndrome in childhood. Pediatrics. 2008;122(2):376-382. https://doi.org/10.1542/peds.2007-2584
Uchino S, Waga C. SHANK3 as an autism spectrum disorder-associated gene. Brain Dev. 2013;35(2):106-110. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2012.05.013.
Leblond CS, Nava C, Polge A, et al. Meta-analysis of SHANK mutations in autism spectrum disorders: a gradient of severity in cognitive impairments. PLoS Genet. 2014;10(9):e1004580. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004580
Sarasua SM, Dwivedi A, Boccuto L, et al. 22q13.2q13.32 genomic regions associated with severity of speech delay, developmental delay, and physical features in Phelan-McDermid syndrome. Genet Med. 2014;16(4):318-328. https://doi.org/10.1038/gim.2013.144
Cusmano-Ozog K, Manning MA, Hoyme HE. 22q13.3 Deletion Syndrome: A Recognizable Malformation Syndrome Associated with Marked Speech and Language Delay. Am J Med Genet. 2007;145C:393-398. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.30155
Dhar SU, del Gaudio D, German JR, et al. 22q13.3 Deletion Syndrome: Clinical and Molecular Analysis Using Array CGH. Am J Med Genet. 2010;152A:573-581. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.33253
Sarasua SM, Dwivedi A, Boccuto L, et al. Association between Deletion Size and Important Phenotypes Expands the Genomic Region of Interest in Phelan-McDermid Syndrome (22q13 Deletion Syndrome). J Med Genet. 2011;48:761-766. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2011-100225
Tabet AC, Rolland, T, Ducloy M, et al. A Framework to Identify Contributing Genes in Patients with Phelan-McDermid Syndrome. NPJ Genom Med. 2017;2:32. https://doi.org/10.1038/s41525-017-0035-2
Samogy-Costa CI, Varella-Branco E, Monfardini F, et al. A Brazilian Cohort of Individuals with Phelan- McDermid Syndrome: Genotype-Phenotype Correlation and Identification of an Atypical Case. J Neurodevelop Disord. 2019;11(1):13. https://doi.org/10.1186/s11689-019-9273-1
Anderlid BM, Schoumans J, Annerén G, et al. FISH-mapping of a 100-kb terminal 22q13 deletion. Hum Genet. 2002;110(5):439-443. https://doi.org/10.1007/s00439-002-0713-7
Bonaglia MC, Giorda R, Borgatti R, et al. Disruption of the ProSAP2 gene in a t(12;22)(q24.1;q13.3) is associated with the 22q13.3 deletion syndrome. Am J Hum Genet. 2001;69(2):261-268. https://doi.org/10.1086/321293
Phelan K, Rogers RC, Boccuto L. 22q13.3 Deletion Syndrome, Chromosome 22q13.3 Deletion Syndrome, Deletion 22q13 Syndrome. Genereviews. 2018.
De Rubeis S, Siper PM, Durkin A, et al. Delineation of the Genetic and Clinical Spectrum of Phelan-McDermid Syndrome Caused by SHANK3 point Mutations. Mol Autism. 2018;9:31. https://doi.org/10.1186/s13229-018-0205-9
Kolevzon A, Delaby E, Berry-Kravis E, et al. Neuropsychiatric Decompensation in Adolescents and Adults with Phelan- McDermid Syndrome: a Systematic Review of the Literature. Mol Autism. 2019;10:50. https://doi.org/10.1186/s13229-019-0291-3
Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18(2):3-23. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2019.02.3-23
Nevado J, García-Miñaúr S, Palomares-Bralo M, et al. Variability in Phelan-McDermid Syndrome in a Cohort of 210 Individuals. Front Genet. 2022;13:652454. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.652454
Bonaglia MC, Giorda R, Beri S, et al. Molecular mechanisms generating and stabilizing terminal 22q13 deletions in 44 subjects with Phelan/McDermid syndrome. PLoS Genet. 2011;7:e1002173.
Figura MG, Coppola A, Bottitta M, et al. Seizures and EEG pattern in the 22q13.3 deletion syndrome: clinical report of six Italian cases. Seizure. 2014;23:774-779.
Holder JL, Quach MM. The spectrum of epilepsy and electroencephalographic abnormalities due to SHANK3 loss of function mutations. Epilepsia. 2016;57:1651-1659.
Aldinger KA, Kogan J, Kimonis V, et al. Cerebellar and posterior fossa malformations in patients with autism-associated chromosome 22q13 terminal deletion. Am J Med Genet A. 2013;161A:131-136.
Oberman LM, Boccuto L, Cascio L, et al. Autism spectrum disorder in Phelan-McDermid syndrome: initial characterization and genotype-phenotype correlations. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:105.
Reierson G, Bernstein J, Froehlich-Santino W, et al. Characterizing regression in Phelan McDermid Syndrome (22q13 deletion syndrome). J Psychiatr Res. 2017;91:139-144. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2017.03.010.
Bozdagi O, Tavassoli T, Buxbaum JD. Insulin-like growth factor1 rescues syn- aptic and motor deficits in a mouse model of autism and developmental delay. Mol Autism. 2013;4:9.
Shcheglovitov A, Shcheglovitova O, Yazawa M, et al. SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients. Nature. 2013;503:267-271.
Kolevzon A, Bush L, Ting Wang A, et al. A pilot controlled trial of insulin-like growth factor-1 in children with Phelan-McDermid syndrome. Mol Autism. 2014;5:54.

Закрыть метаданные

Данный синдром, описанный Кэти Фелан и Хизер МакДермид в 1985 г., является одним из наиболее распространенных хромосомных заболеваний у пациентов с интеллектуальной недостаточностью после синдрома микроделеции хромосомы 1p36 [1, 2]. Точная распространенность СФМ в мире неизвестна, но ориентировочная частота встречаемости оценивается как 2—10 случаев на 1 000 000 новорожденных. В России описаны единичные случаи: 2 наблюдения СФМ, ассоциированные с микроделециями 22q13.2—q13.33. У данных пациентов наблюдались задержка психического и моторного развития, отсутствие речи, мышечная гипотония, дисморфические черты лица. У 1 пациентки отмечались фебрильные приступы [3]; 2 пациентки были с кольцевой хромосомой 22 (22q13 и 22q13.3) и клиникой РАС, психомоторной задержкой, у 1 пациентки — тяжело протекающая эпилепсия [4]; 7-летний мальчик был с кольцевой хромосомой 22, с умеренной интеллектуальной недостаточностью, задержкой моторного и речевого развития, без эпилептических приступов и эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) [5].

СФМ имеет широкий спектр неврологических проявлений: умеренную или глубокую общую задержку развития/интеллектуальную недостаточность, мышечную гипотонию, отсутствие или задержку развития речи, эпилептические приступы, снижение восприятия боли и РАС. Распространенность РАС у пациентов с СФМ составляет 0—94% [6—10]. Мутации в гене SHANK3 встречаются у 2% пациентов с РАС [11].

Системные проявления СФМ включают незначительные дисморфические признаки, лимфедему, аномалии почек и сердца, патологию эндокринной, желудочно-кишечной, иммунной систем, глаз и легких [6, 7, 12].

У пациентов с СФМ в большинстве случаев обнаруживаются микроделеции хромосомы 22q13 [7, 8, 13—17]. При анализе самой короткой микроделеции была определена критическая область, в которой находятся три гена: ACR, RABL2B и SHANK3 [18]. Ген SHANK3 ассоциирован с нейропсихическими и поведенческими нарушениями [19]; нарушение его функции считается достаточным для возникновения СФМ различной степени выраженности. Доля пациентов с мутациями в гене SHANK3 составляет от 3 до 25% от всех диагностированных пациентов [20—22].

В данной статье представлены клинические и молекулярно-генетические данные пациентки с СФМ, вызванным новым гетерозиготным вариантом гена SHANK3.

Клиническое наблюдение

Пациентка П., 9 лет, русская, наблюдается в Хабаровском центре развития психологии и детства «Псилогия» с синдромом Фелан—МакДермид. Этическое разрешение на генетический анализ и сбор данных в настоящем исследовании было предоставлено Комитетом по этике исследований Дальневосточного государственного медицинского университета (протокол №1 от 15.12.22). Письменное информированное согласие было получено от родителей ребенка.

Ребенок рожден от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 8—10-й неделе, от 1-х срочных родов на 40—41-й неделе, масса 3700 г, рост 56 см, окружность головы 35 см, оценка по шкале Апгар 8 баллов. Выписана из родильного дома в обычные сроки. Моторное развитие в раннем возрасте соответствовало норме: стал сидеть с 7 мес, ползать с 9 мес, самостоятельно ходить с 12 мес. Психоречевое развитие: гуление и лепет сформировались до 1 года, далее отмечалась задержка развития речи в виде отсутствия слов и понимания речи.

В 1 год 9 мес произошел дебют эпиплептических приступов по типу абсансов на фоне повышенной температуры тела, которые сохранялись до 5-летнего возраста и были изначально расценены как фебрильные приступы. В 2 года проведена ЭЭГ бодрствования — эпилептиформная активность не зарегистрирована; в 3 года — видео-ЭЭГ-мониторинг с включением физиологического ночного сна — основной ритм по возрасту, сон модулирован, эпилептиформная активность отсутствует.

В 4 года 10 мес ребенок госпитализирован в психоневрологическое отделение по месту жительства для обследования, поставлен диагноз «Энцефалопатия сложного генеза, умеренно-выраженные коммуникативные, когнитивные, речевые, эмоционально-волевые, поведенческие нарушения. Фебрильные судороги в анамнезе», рекомендована нейрометаболическая терапия, которая оказалась неэффективной.

В 5 лет проведена МРТ головного мозга по эпипротоколу — патологии не обнаружено. При повторном видео-ЭЭГ-мониторинге с включением физиологического ночного сна — основной ритм по возрасту, сон модулирован, эпилептиформная активность не зарегистрирована. Заключение эпилептолога: генетическая эпилепсия с фебрильными приступами плюс, назначена вальпроевая кислота 500 мг/сут, далее через 6 мес дозировка увеличена до 750 мг/сут, отмечалась медикаментозная ремиссия.

Психический статус пациентки в возрасте 9 лет: на осмотр реагирует неадекватно (кричит, убегает), находится в постоянном движении («полевое поведение»), зрительный контакт эпизодический, эмоциональные реакции лабильные, затруднительно привлечение внимания на продолжительное время; доступна контакту формально, на обращение не реагирует, рецептивная речь — воспринимает в ограниченном объеме, только заученные рутинные команды, сложные грамматические конструкции не понимает; экспрессивная речь — смазанная, многочисленные малодифференцированные звуки, отдельные слоги, изредка использует речевую активность для общения в виде единичных слов; ребенок не может себя сам обслуживать; невербальный и вербальный интеллект снижен до уровня интеллектуальной недостаточности глубокой степени выраженности; отмечаются проблемы с засыпанием.

При анализе поведения ребенка с помощью «Интервью для диагностики аутизма» (Autism diagnostic interview, ADI-R) отмечается (краткое резюме):

— некстати может вступать в контакт с незнакомыми людьми, нарушая границы личного пространства (подходит слишком близко, дотрагивается до людей); социально неуместна, некорректна в поведении и общении с детьми и взрослыми, испытывает ограниченную социальную компетенцию (трудности понимания социальных сигналов и подсказок, выражения лица, жестов), ребенок не чувствует тревоги в присутствии незнакомых людей или при уходе родителей, при этом испытывает стресс, вызываемый большим скоплением людей (дискомфорт или тревога при скоплении больших групп людей, кафе, на праздниках);

— отсутствует использование речи для общения, выражение мыслей и желаний, в том числе с помощью жестов (ребенок берет взрослого за руку и приводит к предмету, который ему нужен, приносит чашку, когда хочет пить), издает нетипичные звуки (рычит, «мычит» и др.), присутствуют эхолалии (неуместное отражение слов других людей, например повторение вопроса вместо ответа на вопрос), создание собственных искаженных, смазанных слов, иногда отмечается бессмысленная речь;

— отсутствует гибкость в игре со сверстниками (требует однообразной игры по своим правилам), получает удовольствие от игр и развлечений, требующих физического контакта (щекотка, догонялки), испытывает трудности с социальным взаимодействием (не играет в социальные игры, требующие поочередного выполнения заданий), отсутствует интерес к игрушкам, игра имеет манипулятивный характер;

— ребенок расстраивается из-за изменения в распорядке дня, маршрутах, чрезмерно педантичная, отмечаются стереотипии (хлопанья в ладоши в состоянии возбуждения), выраженное и нетипичное пристрастие к кручению, раскачиванию, щекотке, покачиваниям, прыжкам. Активно все обнюхивает и помещает в рот (рассасывает, облизывает предметы или поверхности), испытывает тактильное отчуждение, включая крайнее неприятие умывания лица, чистки зубов, расчесывания волос и обрезания ногтей, отмечается низкая чувствительность к боли (ребенок не плачет, когда ударится, и не реагирует на болевые стимулы);

— отмечаются повышенная активность, раздражительность, низкая устойчивость к неудачам, перевозбуждение, истерики, эмоциональные взрывы, агрессивность или самодеструктивное поведение (щиплет, бьет себя). Перепады настроения и эмоциональная лабильность (изменения настроения могут быть ничем не вызваны, например, смех или обида без причины). Сложности с выражением и распознаванием эмоций, отсутствие эмоциональной реакции в некоторых ситуациях, недостаток эмпатии и эмоциональной взаимности (неумение пожалеть и утешить в ситуации, когда другому человеку больно или грустно). Ограниченное осознание опасности, бесстрашность, игнорирование опасности (убегает от родителей, может выскакивать на проезжую часть).

Фенотип — удлиненное лицо, высокий лоб, длинный фильтр, низко посаженные ушные раковины. Неврологический статус: ребенок в сознании, общемозговой и менингеальной симптоматики на момент осмотра нет. Голова обычной формы. Черепные нервы: глазные щели симметричные, движение глазных яблок в полном объеме, нистагма, страбизма нет, конвергенция достаточная. Зрачки округлой формы, равные, реакции зрачков на свет прямая и содружественная живые. Тригеминальные точки при пальпации безболезненные. Лицо симметричное. Слух субъективно сохранен. Язык по средней линии. Небный и глоточные рефлексы живые. Фасцикуляций языка нет. Голос звонкий. Объем активных и пассивных движений в суставах не ограничен. Мышечный тонус диффузно снижен, сила мышц достаточная. Сухожильные рефлексы оживлены, равные, патологических знаков нет. Брюшные рефлексы живые. Гиперкинезов нет. Болевая чувствительность снижена. Невыраженная атаксия. Неловкость мелкой моторики. Тазовые функции не нарушены.

После осмотра в 9 лет было рекомендовано обследование у врача-генетика, проведено кариотипирование, которое не показало никаких отклонений (кариотип 46, XX). Проведено исследование на наличие изменений количества копий ДНК — исключены синдромы Вольфа—Хиршхона, кошачьего крика, Вильямса—Бюрена, Лангера—Гидиона, Прадера—Вилли и Ангельмана, Миллера—Дикера, Смита—Магениса, Ди Джорджи, анеуплоидия по 13, 18, 21, X и Y-хромосомам. С учетом отсутствия патологических изменений при выполнении рутинных цитогенетических исследований было принято решение о проведении расширенного молекулярно-генетического теста. При клиническом секвенировании экзома выявлен гетерозиготный вариант c.2486delC (p.Pro829fs) в гене SHANK3 (chr22:50720335GC>G, ENST00000445220), не зарегистрированный в популяционной базе gnomAD. Программы предсказания патогенности оценивали данный вариант как патогенный, приводящий к сдвигу рамки считывания. Наличие мутации у пробанда и отсутствие ее у родителей подтверждено секвенированием по Сэнгеру. Согласно Руководству по интерпретации данных, полученных методами MPS [23], эта мутация была классифицирована как патогенная.

На основании клинической картины РАС с нарушением интеллектуального развития и результатом молекулярно-генетического анализа поставлен диагноз: Синдром Фелан—МакДермид, ассоциированный с гетерозиготной мутацией c.2486delC (p.Pro829fs) в гене SHANK3. Расстройство аутистического спектра с глубокой интеллектуальной недостаточностью и нарушением экспрессивной, функциональной речи.

Обсуждение

Диагностика СФМ очень сложна, особенно в случаях, которые вызваны точковыми вариантами в гене SHANK3. Клинические проявления очень разнообразны и требуют определенного опыта диагностики. Диагностический поиск у таких пациентов весьма продолжителен. В исследовании 210 пациентов с СФМ средний возраст постановки диагноза был около 6 лет при микроделеции и 8 лет при точковых мутациях в гене SHANK3. У пациентов с микроделециями основной причиной обращения в медико-генетическую консультацию была общая задержка развития, тогда как у лиц с точковыми вариантами — РАС и задержка речевого развития. Анализ фенотипических проявлений пациентов с СФМ показывает, что у них нет специфичных черт лица, а более выраженные дисморфизмы наблюдаются при протяженных делециях (>5 Мб) [24]. В исследовании J. Nevado и соавт. [24] была обнаружена прямая корреляция между размером делеции и речевого развития, лимфедемой, макроцефалией, аномалиями почек и мочеполовой системы, патологией на МРТ головного мозга. У пациентов с СФМ на МРТ головного мозга обнаруживаются аномалии мозолистого тела (истончение, дисморфизм, гипоплазия или агенезия), задержка миелинации, аномалии белого вещества (гиперинтенсивность, атрофия белого вещества), гипоплазия мозжечкового намета; гипоплазия лобных долей или атрофия коры больших полушарий, арахноидальные кисты [7, 25—28]. У нашей пациентки отсутствовала патология головного мозга по данным МРТ.

При СФМ у 35—85% пациентов наблюдаются фенотипические особенности: бульбообразный кончик носа, заостренный подбородок, аномалии ушей, широкие брови, длинные ресницы и широкая переносица, сочетающиея с мышечной гипотонией, низкой болевой чувствительностью, задержкой психического и речевого развития, интеллектуальной недостаточностью, поведенческими расстройствами, большими кистями, гипопластическими/диспластическими ногтями, сниженным потоотделением и РАС [24]. Выраженные нарушения речевого развития наблюдаются у 74% пациентов, из них у 35% речь полностью отсутствует, у 39% элементарный словарный запас, у 26% ограниченное количество фраз для простого диалога. Большинство пациентов с фразовой речью, которые могли вести простой диалог, имели делеции небольшого размера [24]. Из 40 пациентов с СФМ отмечалась общая задержка развития или интеллектуальная недостаточность у всех; большинство (75%) пациентов были невербальными, у 53% — имелось РАС. По данным ADI-R, у 90% больных отмечалось нарушение социальной коммуникации, у 55% — стереотипное поведение и мышление, у 68% — сенсорная дезинтеграция, у 74% — маскообразное лицо; эпилепсия в анамнезе отмечалась у 20% [29].

Важным клиническим признаком СФМ является регресс приобретенных навыков. В исследовании 32 пациентов с СФМ у 28% имелась потеря речевых навыков, у ¹/₂— регресс был связан с началом эпилептических приступов [7]. В исследовании 50 пациентов с СФМ у 43% наблюдался регресс развития в различные периоды жизни, у 67% — начинался в возрасте после 30 мес и затрагивал в основном моторные навыки и самообслуживание, у 63% в анамнезе были эпилептические приступы, у 71% — изменения на ЭЭГ [30].

Эпилептические приступы встречаются у большинства пациентов с СФМ. Наиболее распространенными являются атипичные абсансы (90%), тонические (54%), атонические (18%), тонико-клонические (9%) и миоклонические (9%) приступы; фебрильные и фебрильно-афебрильные приступы, при этом приступы могут быть сначала фебрильными, а затем переходить в афебрильные; у некоторых пациентов описывают развитие синдрома Леннокса—Гасто, реже — эпилептического статуса [7, 21, 27]. Нет типичного возраста дебюта эпилепсии, частота приступов варьирует от одного в течение всей жизни до сотни в день. Патогномоничной картины ЭЭГ тоже нет. В одном исследовании предположили, что характерной аномалией на ЭЭГ при СФМ является мультифокальная эпилептическая активность с преобладанием в лобно-центральной или лобно-височной областях, с увеличением индекса представленности в медленном сне [26], другие исследования этого не подтверждают [21, 27]. В представленном клиническом наблюдении тоже отсутствовала эпилептическая активность на ЭЭГ.

Терапия СФМ на сегодняшний день является только симптоматической. При эпилепсии наиболее часто используют ламотриджин, леветирацетам и топирамат, но предпочтительного противоэпилептического препарата не выделяют. В редких случаях эпилепсия фармакорезистентна [7, 29]. В настоящее время изучаются методы лечения, направленные на патогенез синдрома. Исследования мышей с инактивированным геном SHANK3 продемонстрировали положительное влияние инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [31]. Дифференцированные нейроны из плюрипотентных стволовых клеток, полученных от пациентов с СФМ, имели дефекты синаптической передачи, которые можно было устранить путем восстановления мутантного гена SHANK3 или применения ИФР-1 [32]. Пилотное клиническое исследование применения ИФР-1 у пациентов с СФМ показало положительное влияние на некоторые поведенческие симптомы [33].

Заключение

Наше сообщение о пациентке с СФМ, ассоциированным с новой гетерозиготной мутацией в гене SHANK3. СФМ, вызванный точковыми вариантами в гене SHAN3, не имеет специфического фенотипа и может имитировать различные заболевания, но РАС является специфическим для СФМ любой этиологии. В представленном случае диагностический путь пациентки с СФМ занял более 7 лет, поводом для обращения стал дебют эпилептических приступов и далее — нарушение речевого развития. Такая задержка с постановкой диагноза связана со стертой клинической симптоматикой, отсутствием специфического фенотипа СФМ и дебютом с эпилептических приступов, что маскировалось под генетическую эпилепсию с фебрильными приступами плюс. При этом вальпроевая кислота оказалась эффективной противоэпилептической терапией. Существование различных типов перестроек и геномных вариаций может объяснить высокую клиническую вариабельность, наблюдаемую у лиц с СФМ. Только молекулярная диагностика может точно поставить диагноз у лиц с СФМ для последующего наблюдения и медико-генетического консультирования семей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.