Тревога, как и любые другие эмоции, имеет эмоциональные, когнитивные и поведенческие компоненты. Несмотря на частую коморбидность с депрессивными расстройствами, тревожные нарушения являются отдельной нозологией. Тревога является обременительной, когда она становится интенсивной или постоянной настолько, что человек больше не может эффективно функционировать в повседневной жизни [1].

Современное определение термина «тревожное расстройство» (ТР) включает психические состояния, характеризующиеся чрезмерной и длительной тревогой или страхом, которые могут быть непропорциональны реальной угрозе и приводят к последующему формированию избегающего поведения в отношении ситуаций и факторов, ассоциируемых с их развитием [2]. Эти расстройства нарушают повседневную деятельность и сопровождаются такими соматовегетативными симптомами, как учащенное сердцебиение, потливость, тремор, головокружение и напряжение мышц [3]. Генерализованное ТР (ГТР), социальное ТР и паническое расстройство (распространенность в течение жизни 6,2, 13 и 5,2% соответственно) с агорафобией или без нее являются наиболее частыми формами ТР, с которыми сталкиваются врачи различных специальностей [4].

ТР (и особенно ГТР) нередко обсуждаются в контексте их коморбидного развития у пациентов с наличием другой психической патологии (до 66% случаев), например депрессии и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) [5, 6], или у пациентов с соматическими заболеваниями [2, 7, 8]. Показатели распространенности ТР у больных хронической соматической патологией значимо выше по сравнению с общей популяцией, что особенно заметно среди лиц, перенесших инсульт, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом [2].

В связи с широкой распространенностью и клинической значимостью коморбидных ТР у пациентов с неврологическими заболеваниями данная проблема обсуждалась в рамках Междисциплинарного совета экспертов в области психиатрии и неврологии (5 июня 2024 г., Москва).

Цель данной работы — публикация ключевых тезисов Резолюции экспертов, посвященной вопросам диагностики и лечения тревожных расстройств, коморбидных неврологической патологии, а также обсуждение места этифоксина в комплексной терапии данной группы больных.

Проблема коморбидных ТР при неврологической патологии актуальна из-за их высокой распространенности и значительного негативного влияния на течение основного заболевания.

У пациентов с такими неврологическими заболеваниями, как инсульт, хронические болевые синдромы, мигрень, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и эпилепсия, уровень коморбидных ТР достигает 20—40% [9, 10]. По данным метаанализа, включившего 4748 пациентов молодого и среднего возраста, распространенность тревоги после инсульта составляет 39% [10]. По данным систематизированного обзора (97 исследований, 22 300 пациентов), ТР регистрировались у 15,5% пациентов в течение 1-го месяца после инсульта, у 21,4% — в период со 2-го по 5-й месяц и у 31,8% — в период с 6-го по 12-й месяц [9]. Возраст пациентов, перенесших инсульт, моложе 50 лет ассоциирован с увеличением риска развития ТР в 4 раза по сравнению с пациентами более старшего возраста [11]. Более высокая частота ТР после инсульта наблюдается у пациентов, страдающих от тревоги или депрессии до его развития [12, 13]. У пациентов, перенесших инсульт, ТР могут быть ассоциированы с постинсультной астенией (ОР=1,13; p<0,01) [14], суицидальными мыслями (в 12,2% случаев [15]) и ПТСР [16].

У 30—50% пациентов с эпилепсией в течение жизни развивается сопутствующее психическое расстройство, включая ТР, расстройства настроения, психозы, когнитивные нарушения [17—21]. Совокупная распространенность ТР среди молодых больных эпилепсией достигает 18,9% [22] и ассоциирована с ухудшением контроля над приступами. Симптомы тревоги могут быть предикторами рецидива приступов у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией [23].

По данным метаанализа (27 исследований, более 3000 пациентов с эпилепсией), совокупная распространенность ТР составила 20,2% (95% ДИ 15,3—26,0; I²=92,1), а наиболее распространенным является ГТР (10,2%; 95% ДИ 7,7%–13,5%) [24]. Сопутствующие психические нарушения (расстройства настроения и ТР) связаны с 4-кратным увеличением риска лекарственной резистентности при фокальных эпилепсиях [25].

Острая и хроническая боль в 35—50% случаев сопровождаются клинически выраженной тревогой и депрессией [26], которые требуют эффективного контроля с помощью немедикаментозных и фармакологических методов лечения [27]. Тревога сама по себе может выступать в качестве болевого триггера, снижать порог болевой чувствительности, влиять на восприятие и переносимость боли, а также относится к факторам риска хронизации болевого синдрома, предшествуя его манифестации (46,7%) или развиваясь на его фоне (53,3%) [26, 28]. Особенно тяжелые тревога и депрессия развиваются у пациентов при нейропатической боли и фибромиалгии. Частота развития коморбидных тревожных расстройств при диабетической нейропатии варьирует от 7,8 до 60,4% [29]. При фибромиалгии болевой синдром сопровождается ТР у 56% больных [30]. Противотревожные средства и антидепрессанты благоприятно влияют на восприятие и переносимость боли, обладают антиноцицептивными свойствами, снижают риск трансформации острой боли в хроническую [26, 28].

Тревога нередко беспокоит пациентов с головной болью напряжения (ГБН) [31] и мигренью [32]. У пациентов с высокой частотой приступов ГБН выраженность тревоги выше по сравнению с пациентами, у которых наблюдаются редкие приступы ГБН. Сочетание ГБН с тревогой прогнозирует более высокую частоту приступов боли, их интенсивность и влияние на повседневную активность [31]. Распространенность ТР среди страдающих мигренью колеблется в пределах 16—83% [32] и превышает частоту в общей популяции для ГТР в 4,8 раза, для панического расстройства в 6,7 раза, для фобий в 10,4 раза и для обсессивно-компульсивного расстройства в 4,9 раза [33]. Пациенты с мигренью демонстрируют классические субъективные проявления ТР: тревожное ожидание повторения приступа, избегающее поведение и дезадаптацию, тесно ассоциированные с инвалидизацией [34—37]. Высокая коморбидность этих двух состояний, а также наличие между их проявлениями прямой корреляционной связи подчеркивают необходимость оценки уровня тревоги при первичном обследовании [38].

По данным 45 оригинальных публикаций, объединенных в рамках систематизированного обзора, средняя распространенность ТР при болезни Паркинсона (БП) составляет 31%. Авторы отмечают более высокую распространенность неэпизодической тревоги над эпизодической. Наиболее часто у пациентов с БП наблюдается ГТР (14%), за ним следуют социальная фобия (13,8%), специфические фобии (13,0%) и паническое расстройство с фобией или без нее (6,8%). Из общего числа пациентов 31% соответствуют критериям текущего множественного ТР, а клинически значимые симптомы тревоги присутствуют у 25,7% пациентов [39].

При рассеянном склерозе распространенность ТР значительно варьирует (от 1,24 до 36%), ассоциирована с увеличением частоты рецидивов основного заболевания [40, 41], социальной изоляцией и суицидальными мыслями [42]. Тревога встречается у 53% пациентов с функциональной слабостью/парезом конечностей [43], часто сопровождает корсаковский синдром [44].

Коморбидные ТР усугубляют симптомы неврологического заболевания и снижают качество жизни пациентов [45], отрицательно влияя на работоспособность, профессиональное и социальное взаимодействие [46, 47] и когнитивные функции, ассоциированы с риском развития болезни Альцгеймера и сосудистой деменции [48]. Наличие ТР может препятствовать адекватному лечению основного заболевания, снижая приверженность терапии и затрудняя проведение реабилитационных мероприятий [49]. Коморбидные ТР связаны с более высоким риском развития депрессии [50] и нарушений сна [51]. Ранняя диагностика и адекватное лечение ТР у пациентов с неврологической патологией являются одной из приоритетных задач для улучшения исходов лечения и повышения качества жизни пациентов.

В реальной неврологической практике часто недооценивается и не диагностируется наличие коморбидных ТР, что может негативно сказываться на исходах лечения.

Тревога настолько прочно ассоциирована со многими психическими и неврологическими заболеваниями, что часто не воспринимается клиницистами в качестве самостоятельной терапевтической мишени, воздействие на которую может значимо влиять и на результаты лечения основной патологии. Согласно результатам проведенного в 2016—2017 гг. опроса 1015 врачей, только 16% опрошенных заявили, что выносят ТР в качестве второго заболевания в диагноз. Это может приводить к недооценке клинической значимости коморбидного ТР [52]. Его симптомы в таких случаях нередко связывают с сосуществующим соматическим заболеванием, которое, однако, не может в полной мере объяснить спектр жалоб, предъявляемых пациентом [53].

Высока распространенность ошибок при диагностике ТР. По данным Д.В. Неверовского и соавт. [54], у большого числа пациентов, длительно наблюдающихся в поликлинике по поводу дисциркуляторной энцефалопатии, выявляются другие заболевания, среди которых на долю депрессивных и/или тревожных расстройств приходится до 34%.

Пациенты с ГТР и паническим расстройством зачастую имеют множественные соматовегетативные проявления, что затрудняет диагностику ТР терапевтами и неврологами [53, 55]. В результате пациенты с ТР длительное время могут оставаться без корректного диагноза, что повышает риск несвоевременного или неадекватного лечения и значительно увеличивает использование ресурсов здравоохранения [56].

Такие симптомы ТР, как головокружение, головные боли, тремор, сердцебиение, не являются специфическими и распространены при ряде неврологических заболеваний, что затрудняет диагностику тревожного синдрома без использования психометрических тестов. Проактивное включение таких тестов в рутинную неврологическую практику может помочь выявить ТР на ранней стадии и своевременно инициировать необходимую терапию.

Неврологам следует более внимательно выявлять симптомы тревоги у своих пациентов с помощью доступных психометрических инструментов (например, HADS, GAD-7, HARS — шкала тревоги Гамильтона), которые позволяют оценить выраженность тревоги и своевременно назначать соответствующее лечение.

Неврологи при сборе анамнеза должны уделять внимание тревожной симптоматике у пациента, а также быть обучены и иметь доступ к инструментам для скрининга коморбидных ТР. В настоящее время разработаны и валидированы несколько подобных опросников, включая GAD (General Anxiety Disorder) с 2 и 7 вопросами, шкалу оценки госпитальной тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), шкалу тревоги Бека (Beck Anxiety Inventory, BAI), шкалу тревоги Гамильтона (HARS, Hamilton Anxiety Rating Scale/HAM-A, Hamilton Anxiety Scale), шкалу ситуативной и личностной тревожности Спилбергера (STAI, State-Trait Anxiety Inventory) [57] (см. таблицу).

Стандартизированные психометрические инструменты для оценки тревоги

Опрос российских врачей-психиатров (n=1015) продемонстрировал противоречивые данные относительно использования рекомендованных шкал/вопросников для оценки уровня тревоги при консультировании пациентов — 26% респондентов отрицали использование каких-либо дополнительных диагностических инструментов. Шкалы HARS/HAM-A и HADS оказались в числе наиболее часто используемых — в реальной практике их применяют 54 и 44% опрошенных специалистов. Примерно с одинаковой частотой были названы шкалы STAI (20%), цветовой тест Люшера (19%), шкала самооценки тревоги Цунга (19%), несколько реже — GAD-7 (12%) [52]. Стандартизированные психометрические инструменты, такие как HARS/HAM-A [58], GAD-7 [59] или HADS [60], позволяют проводить быструю и точную оценку тревожных симптомов прямо в кабинете врача, что способствует улучшению диагностики [57].

Шкала HADS позволяет проводить скрининг пациентов, давать предварительное заключение о состоянии психического здоровья, оценивать степень выраженности тревоги и депрессии, а также выявлять пациентов, которым однозначно нужна консультация психиатра, и оценивать эффективность терапии в динамике.

Практикующим неврологам необходимо владеть навыками правильной формулировки диагноза и кодирования по МКБ-10 основных заболеваний в сочетании с коморбидными ТР и симптомами тревоги.

При формулировке клинического диагноза и кодировании по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) [61] в случае сочетания основного неврологического заболевания и коморбидного ТР кодируются оба заболевания. Невролог не может выставлять психиатрические диагнозы, кодируемые по МКБ-10 литерой F. В этом случае невролог дает предварительное заключение о состоянии психического здоровья и формулирует это в виде синдромального диагноза, например:

M54.2 Цервикалгия. Хронический болевой синдром. Умеренный тревожно-депрессивный синдром.

G44.2 Головная боль напряжения. Тревога умеренной выраженности.

G63.2 Диабетическая полинейропатия. Синдром беспокойных ног. Инсомния. Тревога умеренной выраженности.

Выставляя синдромальный диагноз тревоги, невролог уже может назначить соответствующую терапию и/или направить на консультацию к психиатру для уточнения диагноза. Если психиатр подтверждает у пациента наличие ТР и выставляет психиатрический диагноз с кодом F, при повторном приеме невролог может также обозначать этот диагноз в документации, например:

Основное заболевание: G44.2 Головная боль напряжения.

Сопутствующее заболевание: F41.1 Генерализованное тревожное расстройство.

Бывают ситуации, когда невролог должен направить на консультацию к психиатру в обязательном порядке: наличие у пациента суицидальных мыслей, бреда, галлюцинаций или выявленные по шкале HADS тяжелая тревога или депрессия (13 баллов и более).

Допустимо также использовать код G90.8 (Другие расстройства вегетативной (автономной) нервной системы), который отражает соматические (или соматовегетативные) симптомы тревоги, но при этом надо быть уверенным в отсутствии у пациента соматической патологии. При оценке степени тяжести ТР невролог должен указывать шкалу, по которой были выявлены ТР, и оценивать их выраженность.

Лечение коморбидных ТР у пациентов с инсультом, транзиторной ишемической атакой, хроническим болевым синдромом, эпилепсией или другой серьезной неврологической патологией следует рассматривать как значимую стратегическую цель, что требует большего акцента в клинических рекомендациях.

В международных и российских клинических рекомендациях (КР) для различных неврологических заболеваний внимание к проблеме диагностики и лечения ТР в значительной степени варьирует. Например, в рекомендациях Национальной ассоциации эпилептических центров США подчеркивается необходимость мультидисциплинарного подхода, включающего скрининг психических расстройств, таких как тревога и депрессия, у пациентов с эпилепсией во всех специализированных центрах [62]. На сайте Американского общества эпилепсии опубликованы отдельные краткие справочные документы, описывающие особенности, причины, диагностику и подходы к лечению ТР у детей [63] и взрослых [64] с эпилепсией. КР «Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей» также подчеркивают важность учета коморбидной тревоги. В рекомендациях предлагается использовать для скрининга тревоги у больных старше 18 лет оценочные шкалы GAD-7 или HADS. Также в документе присутствуют рекомендации по выбору стартовой терапии коморбидного ТР [65].

В руководствах по мигрени и другим видам головной боли отмечается наличие коморбидности с тревогой и депрессией, особенно при хронических формах мигрени. Тем не менее конкретные стратегии для лечения этих состояний в сочетании с мигренью не детализированы [66, 67]. В КР Всероссийского общества неврологов и Российского общества по изучению головной боли «Мигрень», утвержденных Минздравом России, особенности диагностики и лечения коморбидных ТР не обсуждаются [68].

В рекомендациях Американского общества анестезиологов по лечению хронической боли подчеркивается важность мультидисциплинарного подхода, включающего не только медикаментозные методы, но и такие психотерапевтические вмешательства, как когнитивно-поведенческая терапия, которая широко рекомендуется для лечения коморбидных ТР при хронической боли. Руководство настоятельно рекомендует проводить скрининг психических расстройств, включая ТР, как стандартную часть диагностики и планирования лечения [69].

Американская ассоциация сердца/Американская ассоциация инсульта в своих рекомендациях упоминает важность психологической реабилитации пациентов после инсульта и транзиторных ишемических атак, включая выявление ТР, однако специфические указания по лечению тревоги отсутствуют [70, 71]. КР «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых» включают раздел, посвященный постинсультной тревоге, в котором акцентируется внимание на высокой распространенности данного состояния и предлагается использовать кодирование диагноза в системе МКБ-10 как «Органическое тревожное расстройство в связи с сосудистым заболеванием головного мозга» (F06.41). Также подчеркивается важность консультации врача-психиатра для ранней диагностики ТР у пациентов, перенесших ишемический инсульт, и представлены рекомендуемые группы препаратов для его лечения [72].

Таким образом, несмотря на то что современные национальные и международные регламентирующие документы, посвященные диагностике и лечению различных неврологических заболеваний, признают влияние коморбидной тревоги на исходы болезни, не все из них содержат конкретные рекомендации по лечению ТР. Поэтому рекомендуется актуализировать имеющиеся данные или включить новые разделы о методах диагностики и лечения сопутствующих/коморбидных ТР в КР Минздрава России при различных неврологических заболеваниях.

Анксиолитики могут быть назначены в качестве стартовой монотерапии для лечения ТР (включая коморбидное ТР) легкой или умеренной степени тяжести. В случае тяжелой или затяжной тревоги они применяются в составе комбинированной терапии с антидепрессантами, особенно на этапе подбора дозы или отмены последних, а также для купирования приступов экзацербации тревоги.

В текущей версии КР Минздрава России по лечению ГТР применение бензодиазепиновых анксиолитиков показано коротким курсом (до 3—4 нед) при наличии выраженной тревоги и вегетативных нарушений на первом этапе лечения в ожидании развития эффекта антидепрессанта, при этом необходимо исключить злоупотребление алкоголем в анамнезе. Анксиолитики и препараты других групп, обладающие противотревожным действием (более длительные курсы производных бензодиазепина, буспирон, этифоксин, гидроксизин, прегабалин, атипичные антипсихотики, фабомотизол), также рекомендованы больным резистентным ГТР в составе комбинированных схем лечения (в дополнение к антидепрессантам) при неэффективности терапии первой линии. В качестве аргумента в пользу назначения этифоксина для купирования клинических проявлений тревоги по сравнению с производными бензодиазепина отмечаются отсутствие риска формирования зависимости и возможность длительного назначения (по этифоксину уровень убедительности рекомендаций C, уровень достоверности доказательств 2) [72].

Пациентам с тревожно-фобическими расстройствами, к которым в том числе относятся нозофобии, к примеру инсультофобия, национальные КР также предусматривают применение анксиолитиков с целью быстрой редукции тревожных и фобических симптомов в ожидании отсроченного эффекта антидепрессантов. Речь идет о краткосрочном назначении производных бензодиазепина, а также таких препаратов, как гидроксизин, буспирон, этифоксин (по этифоксину уровень убедительности рекомендаций C, уровень достоверности доказательств 5) [73].

Назначение анксиолитиков предусмотрено и в текущей версии российских рекомендаций, посвященных вопросам диагностики и лечения ПТСР. В новой классификации МКБ-11 жизнеугрожающие заболевания, такие как инфаркт миокарда, инсульт, онкологические заболевания, пребывание в реанимации, официально включены в список пусковых ситуаций ПТСР. На фоне инициации терапии антидепрессантом рекомендовано краткосрочное добавление производного бензодиазепина, особенно при выраженной тревоге и вегетативных нарушениях. Отметим, что и в данном случае необходимо оценить потенциальный риск формирования зависимости и других нежелательных эффектов, связанных с применением препаратов бензодиазепинового ряда. В качестве альтернативы рекомендовано назначение этифоксина для устранения тревоги, страха, внутреннего напряжения, раздражительности, а также признаков повышенной настороженности и вегетативного возбуждения (по этифоксину уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 2) [74].

Национальные КР по лечению ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки также указывают на целесообразность назначения препаратов, обладающих быстрым анксиолитическим действием, в дополнение к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС) у пациентов с постинсультной тревогой. Обсуждается назначение бензодиазепинов (минимальные дозы, курсом до 14 дней), буспирона, а при сочетании тревоги с болевым синдромом — прегабалина [75].

Таким образом, анализируя актуальные КР, можно сделать вывод о том, что применение анксиолитических препаратов в первую очередь рассматривается в составе комбинированной терапии в дополнение к препаратам первой линии (преимущественно СИОЗС) при недостаточной эффективности последних, а также в первые недели лечения в ожидании развития полноценного эффекта антидепрессантов.

В то же время исследования с участием пациентов с ГТР и расстройствами адаптации показывают, что анксиолитики (в частности, этифоксин) можно эффективно назначать пациентам с нетяжелой тревогой в качестве монотерапии без необходимости применения антидепрессантов [76—78]. Этифоксин не уступает в скорости развития противотревожного эффекта и его выраженности, а также демонстрирует более благоприятный профиль безопасности по сравнению с бензодиазепинами (лоразепам, феназепам, клоназепам) за счет меньшей седации, отсутствия нарушений когнитивных функций, отсутствия развития зависимости и синдрома отмены [76—78].

При лечении коморбидных ТР у пациентов с неврологическими заболеваниями важно учитывать особенности противотревожной активности и профиль безопасности анксиолитического препарата, а также наличие дополнительных терапевтических эффектов. Этифоксин благодаря двойному механизму действия на ГАМК-рецепторы эффективно снижает уровень тревоги, характеризуется хорошей переносимостью и обладает аналгезирующим, нейропротективным, нейротрофическим, нейропластическим, противосудорожным и противовоспалительным свойствами, что делает его особенно ценным в комплексной терапии данной группы больных.

Длительное время производные бензодиазепина рассматривались как препараты первой линии среди анксиолитиков для лечения ТР. Несмотря на способность быстро облегчать симптомы тревоги, бензодиазепиновые анксиолитики ассоциируются с рядом нежелательных эффектов и рисков, таких как седативное действие, поведенческая токсичность, головокружение, нарушения координации, снижение концентрации внимания и памяти, а также ухудшение психомоторных функций. Кроме того, эти препараты могут вызывать зависимость и синдром отмены, что сопровождается усилением тревоги и ухудшением состояния. В связи с этим перед началом терапии бензодиазепинами необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска, иметь в виду, что их использование обычно ограничивается короткими курсами. Рекомендуется избегать их назначения пожилым, пациентам с зависимостью или повышенным риском ее развития [72].

Среди противотревожных небензодиазепиновых препаратов этифоксин — единственный анксиолитик с двойным механизмом модуляции рецепторов γ-аминомасляной кислоты типа A (ГАМК-A-рецепторов), ключевых регуляторов тормозной нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Этифоксин стимулирует ГАМК-рецепторы двумя путями: во-первых, он аллостерически модулирует ГАМК-A-рецепторы, повышая их чувствительность к ГАМК [79], во-вторых, активирует транслокаторный белок (TSPO, translocator protein) на внешней мембране митохондрий (ранее известный как периферический бензодиазепиновый рецептор), что усиливает синтез нейростероидов (аллопрегнанолон и др.) [80]. Повышая экспрессию TSPO, этифоксин способствует интенсификации биосинтеза эндогенных нейростероидов [81]. В свою очередь нейростероиды оказывают независимое стимулирующее действие на ГАМК-рецепторы [82].

Преимущество высокоселективного механизма действия этифоксина на ГАМК-A-рецепторы проявляется в отсутствии выраженной седации, миорелаксации и когнитивных нарушений, которые часто наблюдаются при использовании бензодиазепинов. Это происходит в первую очередь из-за того, что этифоксин связывается с ГАМК-A-рецептором на участках (β2- и β3-субъединицы), отличных от места связывания бензодиазепинов, которые связываются с субъединицами α и γ, а также с меньшей по сравнению с бензодиазепинами степенью взаимодействия молекулы с ацетилхолин-, серотонин- и адренергическими рецепторами [82, 83]. В терапевтических дозах этифоксин не оказывает отрицательного влияния на скорость реакции [84], не нарушает концентрацию внимания или свободное вспоминание в отличие от лоразепама [85]. В отличие от производных бензодиазепина этифоксин обладает очень низким потенциалом развития зависимости и синдрома отмены, что делает его привлекательным для долгосрочной терапии ТР [82]. Риск развития тревожности после внезапного прекращения приема этифоксина является несопоставимо более низким по сравнению с лоразепамом или алпразоламом [85]. В отличие от бензодиазепинов терапевтический эффект этифоксина сохраняется на протяжении более длительного периода времени [76, 86].

Редкие потенциальные нежелательные явления при применении этифоксина включают незначительную сонливость, появляющуюся в первые дни приема и обычно исчезающую самостоятельно в течение нескольких дней, аллергические реакции кожи, острые реакции гиперчувствительности. В целом этифоксин характеризуется благоприятным профилем безопасности, что позволяет рекомендовать его для длительной терапии без значительных рисков для пациента [82, 87].

В двойном слепом рандомизированном исследовании N. Nguyen и соавт. [76] проведено сравнение эффективности монотерапии этифоксином (150 мг/сут) или лоразепамом (2 мг/сут) в течение 28 дней у амбулаторных пациентов с расстройством адаптации (n=191). Эффективность оценивалась с помощью шкалы HAM-A на 7-й и 28-й дни терапии. Этифоксин продемонстрировал сопоставимое с лоразепамом влияние на уровень тревоги (снижение баллов HAM-A: 54,6% против 52,3% соответственно, p=0,0006) и не уступал в скорости развития эффекта (значимое улучшение в течение 1-й недели лечения). У большего числа пациентов, принимавших этифоксин, были отмечены значительное улучшение (73,3% против 57,1% на лоразепаме, p=0,022) и выраженный терапевтический эффект без нежелательных явлений (78,9% против 62,6% на лоразепаме, p=0,038). Через 1 нед после прекращения терапии у пациентов, принимавших этифоксин, реже наблюдался рецидив тревоги по сравнению с лоразепамом (1 против 8, p=0,034).

В открытом рандомизированном исследовании проведено сравнение эффективности этифоксина (150 мг/сут) и феназепама (1 мг/сут) при расстройстве адаптации у 90 пациентов, не получавших антидепрессанты или анксиолитики. Оценка проводилась на 7-й и 42-й дни лечения. Этифоксин продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с феназепамом (снижение уровня тревожности по HAM-A: 56,34% против 45,35% соответственно, p=0,003). Терапевтический индекс (соотношение эффективность/безопасность) в группе этифоксина был выше на 19,6% (p=0,004) в сравнении с группой пациентов, получавших феназепам [77].

Еще одно двойное слепое рандомизированное исследование предусматривало сравнение эффективности этифоксина (150 мг/сут) и клоназепама (1 мг/сут) у амбулаторных пациентов с ТР (n=179). Оценка проводилась по шкале HAM-A через 12 и 24 нед. Этифоксин показал не меньшую эффективность по сравнению с клоназепамом в снижении тревожных симптомов (p>0,05 на 12-й и 24-й неделях соответственно) и продемонстрировал меньшее количество побочных эффектов (p>0,05). Улучшение клинического состояния по шкале CGI (Clinical Global Impression, общее клиническое впечатление) было сопоставимо в обеих группах (p>0,05) [78].

Высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности этифоксина подтверждаются также в сравнительных клинических исследованиях с небензодиазепиновыми препаратами, проявляющими анксиолитические свойства (гидроксизин, буспирон). Так, в открытом сравнительном исследовании А.В. Андрющенко и соавт. [88] были оценены эффективность и безопасность этифоксина (150 мг/сут) и гидроксизина (75 мг/сут) при лечении ТР (расстройства адаптации и ГТР) у 30 амбулаторных пациентов на протяжении 4 нед. Этифоксин продемонстрировал сопоставимый с гидроксизином анксиолитический эффект (доли ответчиков по HARS 73,3 и 53,3% соответственно; по шкале CGI 66,7 и 53,3% соответственно, p>0,05). В группе этифоксина отмечена более интенсивная редукция психических проявлений тревоги («внутреннее напряжение», «эмоциональная лабильность», «тревожное настроение», «поведение при осмотре»), с достижением статистически значимых различий уже на 2-й неделе терапии (p<0,05). На 3-й неделе лечения этифоксином (в отличие от группы гидроксизина) отмечено значимое улучшение концентрации внимания, связанное с редукцией тревоги. В группе этифоксина также отмечены лучшая переносимость и отсутствие побочных эффектов, характерных для гидроксизина, таких как сонливость и заторможенность.

Применение этифоксина (150—200 мг/сут) в рамках 4-недельного двойного слепого рандомизированного сравнительного исследования с участием 170 амбулаторных пациентов, страдавших расстройством адаптации с симптомами тревоги, приводило к более выраженному улучшению показателей шкалы CGI и индекса терапевтической эффективности при сравнении с буспироном (15—20 мг/сут) [89].

В контексте обсуждения коморбидных ТР следует также отметить, что, кроме основного противотревожного действия, этифоксин обладает рядом дополнительных эффектов.

Аналгезирующие свойства этифоксина связаны с усилением синтеза нейростероидов, активацией микроглии, ГАМКергическим ингибированием ноцицептивной импульсации в задних рогах спинного мозга и предотвращением глицинергического растормаживания, индуцированного простагландином E2 в различных моделях как нейропатической (нейропатическая боль, вызванная химиотерапией), так и острой воспалительной (экспериментальный моноартрит) боли [90—93].

Нейропротективное и нейротрофическое действие тоже связано с активацией синтеза нейростероидов, которые поддерживают выживание и восстановление нервных клеток, способствуют нейрогенезу и защищают нейроны от повреждения [94—96]. Этифоксин стимулирует нейропластичность, способствуя реорганизации и адаптации нейронных связей, что особенно важно при восстановлении после неврологических травм [82, 97, 98].

Этифоксин проявляет противосудорожную активность за счет усиления тормозной нейротрансмиссии, что помогает контролировать гипервозбуждение нейронов. Препарат усиливает противосудорожное действие при электросудорожных воздействиях, а также на фоне влияния иммобилизационного стресса [99], проявляет способность блокировать как тонические, так и клонические судороги, но с более выраженным эффектом в отношении тонического компонента. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что этифоксин может быть особенно эффективен в профилактике и купировании больших судорожных приступов [100], в профилактике судорог при алкогольной абстиненции [101]. Этифоксин демонстрирует сопоставимый с вальпроатами профиль противосудорожного действия [100], усиливает связывание с ГАМК-рецепторами таких разных противосудорожных лигандов, как мусцимол, флунитразепам, прегабалин и габапентин [102]. Таким образом, этифоксин может быть полезен при эпилепсии с коморбидной тревогой, а также в составе комплексной терапии эпилепсии с целью снижения дозы клоназепама или клобазама, уменьшения их когнитивного побочного действия и снижения скорости развития резистентности к ним [100].

Этифоксин демонстрирует противоотечные (в модели геморрагического инсульта) [95] и противовоспалительные (например, снижение количества макрофагов в нервных окончаниях, уменьшение интенсивности воспаления в гиппокампе при нейродегенеративных заболеваниях) [94, 96] свойства, обладает иммуномодулирующей активностью (снижая уровни провоспалительных цитокинов), что может быть полезным при нейродегенеративных заболеваниях [96].

Важно учитывать особенности профиля пациента, страдающего неврологической патологией и коморбидными ТР, при назначении анксиолитической терапии.

При выборе анксиолитической терапии у пациентов с неврологической патологией и коморбидными ТР необходимо учитывать особенности их состояния, такие как нозогенное влияние диагноза неврологического заболевания (возможный риск инвалидизации, характер течения, частота рецидивов, неопределенность прогноза, сохраняющаяся угроза жизни и социальному функционированию, что может потребовать длительного назначения анксиолитиков), наличие когнитивных нарушений, риск зависимости, а также потенциал влияния на основное заболевание.

Принимая во внимание представленные выше результаты многочисленных исследований, этифоксин может быть рекомендован пациентам с легкими и умеренными ТР, включая ГТР, тревожно-фобические расстройства и ПТСР. Благодаря наличию нейропротективных, нейротрофических, нейропластических и аналгезирующих свойств применение этифоксина может являться особенно ценным при коморбидной тревоге у пациентов с такими неврологическими заболеваниями, как хронический болевой синдром, инсульт/транзиторная ишемическая атака, хроническая ишемия мозга, эпилепсия или рассеянный склероз. Этифоксин также предпочтителен для пациентов с ТР и когнитивными нарушениями, у которых бензодиазепины могут усугубить состояние за счет седативного эффекта и риска когнитивного ухудшения. В отличие от бензодиазепинов этифоксин может быть рекомендован для длительной терапии, так как не вызывает зависимости и синдрома отмены. Это является важным фактором при выборе анксиолитического препарата для пациентов, которым противопоказаны бензодиазепины из-за риска зависимости или когнитивных нарушений.

Быстрое развитие противотревожного эффекта (в течение 1-й недели) позволяет использовать этифоксин в комбинации с антидепрессантами в качестве «терапии прикрытия» на этапе начала приема или отмены антидепрессанта, помогая предотвратить обострение тревожных симптомов и улучшить переносимость лечения.

Кроме того, этифоксин может быть полезен при недостаточной эффективности предыдущей анксиолитической терапии, включая как бензодиазепиновые, так и небензодиазепиновые препараты. Сочетание анксиолитических, нейропротективных, нейротрофических и нейропластических эффектов делает этифоксин важным инструментом в арсенале неврологов, психиатров, терапевтов и гериатров, которым требуется препарат с благоприятным профилем безопасности для эффективного контроля ТР у пациентов с неврологическими заболеваниями.

Заключение

Проблема коморбидных ТР при неврологической патологии требует особого внимания из-за их высокой распространенности и негативного влияния на течение основного заболевания. В клинической практике важно не только своевременно диагностировать такие расстройства с помощью психометрических инструментов, но и корректно формулировать диагноз в соответствии с МКБ-10 и национальными регулирующими документами. При этом лечение ТР у пациентов с неврологическими заболеваниями, такими как хронические болевые синдромы, инсульт, хроническая ишемия мозга или эпилепсия, следует считать одной из приоритетных задач, что должно быть отражено в клинических рекомендациях.

Этифоксин, демонстрируя убедительные доказательства противотревожной эффективности, характеризуясь благоприятным профилем безопасности и обладая дополнительными фармакотерапевтическими свойствами (аналгезирующим, нейропротективным, нейротрофическим, нейропластическим, противосудорожным и противовоспалительным), может быть рекомендован в качестве оптимального анксиолитического препарата для лечения коморбидных тревожных расстройств при неврологической патологии. Это также создает основания для рассмотрения его включения в клинические рекомендации по лечению коморбидных ТР у пациентов с хроническими болевыми синдромами, ишемическим инсультом/транзиторной ишемической атакой и эпилепсией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.