Эпилепсия является одним из самых распространенных хронических неврологических заболеваний. Треть пациентов с эпилепсией имеет коморбидные соматические заболевания, вызванные как самой эпилепсией, так и ее длительным лечением противоэпилептическими препаратами (ПЭП) [1].

По данным литературы, некоторые ПЭП обладают ототоксическими (кохлеотоксическими или вестибулотоксическими) побочными эффектами [2—4]. Механизм слуховой дисфункции, обусловленный приемом ПЭП, достоверно не известен. Высказывается предположение о нарушении проводимости по волосковым клеткам кортиевого органа и афферентным волокнам слуховой порции преддверно-улиткового нерва за счет усиления или потенцирования действия ГАМК-ергической системы. Таким механизмом обладают вальпроевая кислота (ВПК), габапентин, вигабатрин. В свою очередь, карбамазепин, окскарбазепин, а также ВПК оказывают ингибирующее воздействие на потенциал-зависимые натриевые каналы клеток спирального ганглия и ядер ствола головного мозга, участвующие в проведении звукового сигнала [1].

ВПК один из наиболее часто используемых ПЭП, имеющий широкий спектр показаний, высокую эффективность, хорошую переносимость и доступность. Использование ВПК может быть ограничено из-за отсутствия или постепенного снижения эффективности, а также из-за развития нежелательных реакций, в частности нарушения слуха [5]. Так, C. Armon и соавт. описали 2 случая пациентов в возрасте старше 70 лет с пресбиакузис, у которых через 1 месяц приема ВПК по поводу эпилепсии с фокальными приступами развилась нейросенсорная тугоухость. После прекращения приема ВПК пациенты сообщили об улучшении слуха, что было подтверждено аудиометрией [6]. A. Hori и соавт. представили описание 2 клинических наблюдений. Девочке 9 лет с врожденной нейросенсорной тугоухостью тяжелой степени и детской абсансной эпилепсией, по поводу которой пациентке был назначен прием ВПК. Через 4 нед. после инициации противоэпилептической терапии больная пожаловалась на шум в ушах, затруднение вербального контакта, а по данным аудиограммы зарегистрирована отрицательная динамика. После отмены ПЭП через 2 мес. отмечено восстановление слуха, не достигшего исходного уровня пациентки. Второе клиническое наблюдение пациентки 20 лет с тонико-клоническими приступами и наличием диффузной эпилептиформной активности по данным электроэнцефалограммы (ЭЭГ), а также перенесенным в анамнезе средним отитом. Через 2 мес. после начала терапии ВПК пациентка заметила, что появилось ощущение шума в ушах. По данным проведенной аудиометрии отклонений не было зарегистрировано. Пациентка продолжила прием ПЭП, с полным регрессом субъективных слуховых нарушений через 4 нед [7]. Наиболее крупное исследование, направленное на выявление воздействия ВПК на слуховой анализатор, проведено командой F. Incecik и соавт. В исследование был включен 21 пациент с эпилепсией, принимавшие ВПК не менее 6 мес. в режиме монотерапии. В группу сравнения вошел 21 человек без эпилепсии соответствующего возраста и пола. В результате анализа полученных данных в исследовании «случай—контроль» не выявили достоверную связь между слуховыми нарушениями, длительностью терапии и дозой ВПК, уровнем препарата в крови, возрастом или полом пациентов [8]. Однако стоит отметить, что у вышеописанных пациентов, которые вошли в исследование, не было ранее существовавших нарушений слуха и слухового восприятия, который имелся в случаях, представленных C. Armon и соавт. и A. Hori и соавт. Другие авторы, используя более тонкие инструменты для исследования слуховой функции в виде серийной аудиометрии и фармакокинетического моделирования, продемонстрировали преходящее кохлеотоксическое действие субклинических доз ВПК у пациента 39 лет с эпилепсией и исходным нарушением слуха [9]. Еще одно наблюдение, подтверждающие кохлеотоксическое действие ВПК с частичным восстановлением слуха после коррекции противоэпилептической терапии, было представлено M.S. Stoorvogel и соавт., выявленное у пациентки 34 лет с умственной отсталостью, микроцефалией и эпилептическими приступами [10].

Вигабатрин — ПЭП, зарегистрированный в Российской Федерации для лечения фокальной эпилепсии и синдрома инфантильных эпилептических спазмов. E. Papadeas и соавт. описали пациента 14 лет, у которого после 4 лет приема вигабатрина в сочетании с ВПК развилась двусторонняя нейросенсорная тугоухость и двустороннее концентрическое сужение полей зрения. Через 10 недель после отмены вигабатрина с продолженным приемом ВПК у пациента зарегистрирована положительная динамика в виде восстановления слуха до уровня, не требующего использования корригирующих устройств, что позволило предположить кохлеотоксическое действие данного ПЭП [11].

Габапентин — ПЭП, который используется как для лечения эпилепсии, так и для купирования нейропатической боли. D.A. Pierce и соавт. описали клинический случай пациентки 46 лет, у которой был сахарный диабет и диабетическая полинейропатия в анамнезе. На фоне остро развывшейся почечной недостаточности возникло снижение слуха, миоклонии и спутанность сознания, которая сопровождалась галлюцинациями. При обследовании была обнаружена повышенная концентрации габапентина в крови. В связи с быстрым регрессом симптомов после гемодиализа и прекращения приема габапентина, автором данное состояние было расценено как, вероятно, токсическое действие препарата [12].

Одно из первых описаний воздействия карбамазепина на слуховой анализатор представлено M. de la Cruz и соавт., наблюдавших пациентку 34 лет, у которой через 6 дней после передозировки карбамазепина (90 таблеток по 400 г.), зарегистрировано двустороннее снижение слуха (от 30 до 40 дБ) и шум в ушах. Через 2 нед. после коррекции терапии пациентка отметила положительную динамику в виде полного регресса шума в ушах и улучшение слуха, что было подтверждено данными аудиограммы [13].

Информация о зарегистрированных случаях кохлеотоксического действия ПЭП представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сообщения о ПЭП, вызывающих сенсоневральную тугоухость

На данный момент имеется достаточно большое количество сообщений, в которых отмечен временный дефицит восприятия высоты звука, связанный с приемом карбамазепина. Первое описание данного токсического действия карбамазепина было сделано S. Ahmad в 1990г. у пациентки, получающей лечение по поводу невралгии тройничного нерва [14], а A. Tateno и соавт. в 1993 г. — у пациентов с эпилепсией [15]. В исследовании V. Chaloupka и соавт. было выявлено, что на фоне применения карбамазепина у пациентки с абсолютным слухом отмечалось снижение воспринимаемой высоты звука по сравнению с двумя контрольными периодами и полным восстановлением после отмены препарата [16]. Подобные изменения были описаны рядом авторов и представлены в табл. 2 [14—34].

Таблица 2. Характеристика нарушений восприятия высоты звука, вызванных карбамазепином

T. Miyaoka и соавт. описали побочный эффект карбамазепина, характеризующийся гиперакузией [17]. Подобный эффект описан H. Wakamoto и соавт. [18]. T. Kobayashi и соавт. представили клиническое наблюдение мальчика 10 лет, у которого на фоне продолженного приема карбамазепина развилось снижение восприятия высоты звука с последующей толерантностью к таким нарушениям [19].

A. Tateno и соавт. [20] на основании клинических наблюдений, а также имеющихся научных публикаций, посвященным влиянию карбамазепина на высоту восприятия звука, в промежуток с 1993 г. по 2006 г., пришли к выводу, что частота встречаемости нарушений слуха больше в детском и подростковом возрасте, чем во взрослом возрасте. Отмечена тенденция к более высокой заболеваемости лиц женского пола. В основе этиологии заболевания в подавляющем большинстве случаев была эпилепсия. Дефицит восприятия звука развивался в промежутке от нескольких часов до 2 недель от начала приема препарата и полностью регрессировал после прекращения терапии или коррекции дозировки препарата. У основной когорты пациентов отмечалось снижение высоты восприятия звука, и только в нескольких случаях развилась гиперакузия.

В работе S. Gur-Ozmen и соавт. описаны результаты применения последовательно нескольких ПЭП из группы блокаторов натриевых каналов. При применении карбамазепина у пациентки развился побочный эффект в виде снижения высоты восприятия звука. При коррекции противоэпилептической терапии с переходом на окскарбазепин развилась гиперакузия, а при введении в терапию лакосамида воздействие на слуховой анализатор зарегистрировано не было [34].

M. Kawai. и K. Kanemoto впервые описали кохлеотоксичное действие лакосамида. Описан случай применения лакосамида у пациентки с височной эпилепсией. Через 2 нед. после начала терапии больная пожаловалась, что не слышит звуки низких частот, а также на дискомфорт при воздействии высокочастотных звуковых раздражителей. При аудиометрическом обследовании данных за оториноларингологическую патологию получено не было. Больная отказалась от коррекции терапии и продолжила прием препаратов. Через 6 мес. наблюдения за симптомами отмечена положительная динамика в виде нормализации слуха [35].

Таким образом учитывая данные экспериментального, поперечного и проспективного исследований имеются доказательства кохлеотоксического действия таких ПЭП, как ВПК, карбамазепин, окскарбазепин, габапентин, вигабатрин, лакосамид. Данные нарушения могут быть обратимыми и необратимыми. Проявления кохлеотоксического действия включают в себя шум в ушах, нейросенсорную тугоухость, нарушение высоты восприятия звука, гиперакузию. Патогенез ототоксического действия ПЭП может быть реализован за счет ингибирующего воздействия на различных уровнях проведения звукового сигнала, начиная от рецепторного звена и заканчивая нейронами ствола головного мозга. Учитывая приведенные клинические наблюдения, следует соблюдать осторожность при назначении ПЭП пациентам с ранее существовавшим слуховым дефицитом, а также своевременно диагностировать кохлеотоксичное действие с последующей коррекцией противоэпилептической терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.