Эпилепсия является одним из наиболее распространенных хронических неврологических заболеваний, от которого страдают более 50 млн пациентов по всему миру. Ежегодно данное состояние диагностируется у 5 млн человек, а доля общего населения с продолжающимися эпилептическими приступами и потребностью в продолжении противоэпилептической терапии составляет от 4 до 10 на 1000 человек [1]. В Российской Федерации проживают не менее 500 000 человек с эпилепсией [2], среди которых не менее 20 000 являются кандидатами на нейрохирургическое лечение [3]. По данным проекта «Глобальное бремя болезней» рабочей группы ВОЗ 2010 г., эпилепсия занимает второе место среди наиболее тяжелых неврологических расстройств с точки зрения ожидаемой продолжительности жизни с поправкой на инвалидность [4]. Среди пациентов с эпилепсией высока частота коморбидных соматических, в том числе сердечно-сосудистых, и психических расстройств [5—9]. К числу последних относятся и неэпилептические приступы [10, 11].

Психогенные неэпилептические приступы (ПНЭП) — это пароксизмальные состояния, клинически напоминающие эпилептические приступы, но обусловленные не эпилептической активностью головного мозга, а психическими факторами. ПНЭП диагностируются в случаях, когда внезапные изменения сознания или поведения, а также двигательные проявления, не сопровождаются эпилептической активностью на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), семиотика приступов не соответствует таковой при истинных эпилептических приступах, исключены иные соматические или неврологические причины развития приступов, но может быть предположена их психогенная природа [12]. Нередко эпилептические приступы и ПНЭП являются коморбидными и сочетаются у одних и тех же пациентов [13]. При этом пациенты с сочетающимися (эпилептическими и неэпилептическими) приступами представляют собой более тяжелую группу пациентов не только ввиду трудности правильной интерпретации и диагностики пароксизмальных состояний, но и поскольку они имеют менее благоприятный прогноз, в том числе более высокий риск смерти от естественных и неестественных причин [14].

Вегетативная дисфункция представляет собой те или иные нарушения вегетативной регуляции жизненно важных функций организма, которые могут быть клинически явными или протекать субклинически, иметь характер избыточности функции или, наоборот, ее недостаточности [15]. Недостаточность вегетативного контроля сердечно-сосудистой системы в общей популяции считается независимым предиктором развития хронических сердечно-сосудистых расстройств и ассоциирована с неблагоприятным исходом заболеваний и преждевременной смертностью [16]. Кардиоваскулярная вегетативная недостаточность может наблюдаться при различных неврологических и психических расстройствах, например при нейропатии тонких волокон [17], нейродегенеративных заболеваниях [18], депрессивных и тревожных расстройствах [19—21], а также при эпилепсии [22].

У лиц с эпилепсией недостаточность вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы выявляют преимущественно субклинически, она проявляется снижением вариабельности сердечного ритма и артериального давления (АД), а также снижением чувствительности артериального барорефлекса [23—26]. Кроме риска развития хронических соматических расстройств, нарушения автономного контроля дыхания и сердечно-сосудистой деятельности при эпилепсии считают также одним из звеньев патогенеза феномена внезапной смерти — SUDEP (sudden unexpected death) [27]. Точные механизмы вегетативной дисфункции у лиц с эпилепсией не до конца понятны, но предполагают ее связь с процессом эпилептогенеза и изменением функциональных связей головного мозга [28]. При этом у лиц без эпилепсии, но имеющих ПНЭП, несмотря на отсутствие патологической, эпилептической активности головного мозга, также наблюдается нарушение вегетативной регуляции, схожее с таковым при эпилепсии и проявляющееся снижением вариабельности сердечного ритма [29].

Учитывая выявляемые нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы как у лиц с эпилептическими, так и у лиц с неэпилептическими приступами, мы предположили, что наличие у пациентов с эпилепсией сопутствующих ПНЭП может быть ассоциировано с более тяжелой вегетативной дисфункцией.

Цель нашего исследования — проверка данной гипотезы и оценка параметров вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у пациентов с сочетанными эпилептическими приступами и ПНЭП по сравнению с пациентами с исключительно эпилептическими приступами и здоровыми испытуемыми.

Материал и методы

Исследование было выполнено в дизайне «случай : контроль» в соотношении 1:2:2. Основную группу составили 13 пациентов с сочетанными эпилептическими приступами и ПНЭП (основная группа, возраст от 18 до 50 лет с медианой 31 год, 9 женщин, 4 мужчины), которые проходили стационарное лечение и обследование в ГБУЗ НПЦ им. Соловьева ДЗМ. В качестве группы сравнения и контрольной группы в исследование были включены сопоставимые по полу и возрасту (±1 год) пациенты с эпилепсией без ПНЭП (ПЭ группа, n=26), проходившие лечение в нашем центре, а также здоровые испытуемые (n=26). Все пациенты проходили осмотры невролога и психиатра, ЭЭГ и при необходимости видео-ЭЭГ-мониторинг, а также МРТ головного мозга в объеме эпипротокола на аппарате с мощностью магнитного поля 1,5 Тл.

В исследование включались пациенты с диагностированной в соответствии с критериями Международной противоэпилептической лиги 2017 г. эпилепсией, подтвержденной наличием соответствующих семиотике изменений на ЭЭГ и/или МРТ. Наличие ПНЭП считалось подтвержденным при фиксации неэпилептических приступов во время видео-ЭЭГ-мониторинга [30], или по результату анализа предоставленных видеозаписей приступов, или по результату анализа семиотики приступов, возникших в присутствии врачей-неврологов или врачей-психиатров, специалистов по эпилепсии, за время пребывания пациента в стационаре. Диагноз конверсионного (функционального) двигательного расстройства подтверждался врачом-психиатром.

Пациенты не включались в исследование, если диагноз эпилепсии не был подтвержден объективными данными инструментальных методов обследования (ЭЭГ или МРТ) или если психогенная природа приступов (для группы сравнения) вызывала сомнения. Также мы не включали в исследование пациентов с хроническими соматическими или неврологическими заболеваниями с проявлениями вегетативной недостаточности (например, с сахарным диабетом, последствиями инсульта, демиелинизирующими или онкологическими заболеваниями), с психотическими психическими расстройствами, с эпизодами злоупотребления алкоголем или наркотическими веществами в анамнезе, а также принимающих лекарственные средства с известным вегетотропным эффектом (например, бета-адреноблокаторы).

Все участники исследования заполняли анкету и подписывали добровольное информированное согласие. Клинические данные, включая форму эпилепсии и типы эпилептических приступов [31, 32], возраст первого приступа, частоту приступов всех типов за предшествующие 12 мес, локализацию и характер выявленных патологических изменений на МРТ и ЭЭГ, принимаемые противоприступные препараты, собирались на основании медицинской документации.

Оценку вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы проводили в специально оборудованном кабинете ГБУЗ НПЦ им. Соловьева ДЗМ в интервале между 10 и 13 ч. Участников просили воздержаться от курения, употребления алкоголя и кофе, депривации сна, занятий спортом накануне и непосредственно перед исследованием. Все участники не менее 15 мин находились в горизонтальном положении для обеспечения стабилизации параметров гемодинамики перед началом записи.

Мы регистрировали последовательный ряд RR-интервалов (RRI) электрокардиограммы (ЭКГ) в I стандартном отведении Эйнтховена, АД на каждый сердечный удар с пальцевой артерии по методу Пеназа и плечевое АД осциллометрическим методом, а также частоту дыхания с помощью лицевой маски с ультразвуковым сенсором (САКР, НАО «Инкарт», Санкт-Петербург, Россия). Частота дискретизации составляла 500 Гц для ЭКГ и АД, 100 Гц для частоты дыхания. Мы регистрировали указанные параметры в течение 5 мин покоя в клиностатическом положении, 75 с при вставании и в течение 5 мин ортостатического положения.

Программное обеспечение аппаратного комплекса в автоматическом режиме определяло зубцы R ЭКГ, выявляло артефакты или нарушения ритма и выполняло построение динамического ряда кардиоинтервалов. При необходимости программное обеспечение позволяло провести визуальный контроль правильности расположения меток зубцов R и корректировать их вручную. Значения АД на каждый сердечный удар определялись с привязкой к R-зубцам. Перед анализом вариабельности сердечного ритма и систолического АД проводилось детрендирование рядов путем вычитания среднего.

Для оценки состояния вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы мы использовали следующие параметры:

1. Параметры вариабельности сердечного ритма (только в положении лежа) [33]:

1.1. во временной области:

1.1.1. стандартное отклонение нормальных RR-интервалов (SDNN, отражает общую вегетативную активность)

1.1.2. коэффициент вариации RR-интервалов (CV-RRI, отражает общую вегетативную активность)

1.2. в частотной области с помощью быстрого преобразования Фурье с окном Хэмминга:

1.2.1. спектральная плотность мощности вариабельности сердечного ритма в низкочастотном спектре 0,04—0,14 Гц (LF-RRI, отражает смешанную, преимущественно симпатическую активность)

1.2.2. спектральная плотность мощности вариабельности сердечного ритма в высокочастотном спектре 0,15—0,5 Гц (HF-RRI, отражает смешанную, преимущественно парасимпатическую активность)

1.2.3. общую спектральную плотность мощности вариабельности сердечного ритма в диапазоне 0,04—0,5 Гц (TP-RRI=LF-RRI+HF-RRI, отражает общую вегетативную активность)

2. Вариабельность систолического АД в частотной области (только в положении лежа) с помощью быстрого преобразования Фурье с окном Хэмминга — спектральная плотность мощности в низкочастотном спектре 0,04—0,14 Гц (LF-BPsys, отражает симпатическую активность) [34].

3. Индекс 30:15 — отношение максимального RR-интервала (примерно на 30-й сердечный удар) к минимальному (примерно на 15-й сердечный удар) после вертикализации, отражает парасимпатическую, опосредованную барорефлексом реакцию.

4. Чувствительность артериального барорефлекса (BRS) определялась с помощью метода последовательностей. Синхронные однонаправленные изменения систолического АД ≥1 mmHg и RR-интервалов ≥4 мс на каждый сердечный удар на протяжении не менее 3 сердечных ударов считались за одну последовательность. Далее по наклону линейной регрессии всех (как восходящих, так и нисходящих) последовательностей рассчитывалась взаимосвязь изменений RR-интервалов и систолического АД, которая отражает чувствительность артериального барорефлекса и выражается в мс/mmHg.

Мы не проводили анализ вариабельности сердечного ритма и анализ вариабельности систолического АД в ортостатическом положении, поскольку реакция организма на вертикализацию состоит из нескольких фаз и характеризуется нестационарностью последовательных рядов RR-интервалов и значений систолического АД, что затрудняет интерпретацию получаемых при данных видах анализа параметров.

Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ГБУЗ «НПЦ им. Соловьева ДЗМ» и локальным Этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова».

Статистический анализ проводился с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics версии 23. Данные представлены в виде медианы с указанием нижнего и верхнего квартилей [Q₁; Q₃]. Для качественного сравнения независимых выборок мы применяли критерий χ² Пирсона. Для количественного сравнения более двух независимых выборок мы применяли критерий Краскела—Уоллиса, для попарного сравнения — U-критерий Манна—Уитни. Уровень значимости p<0,05. Для контроля ожидаемой доли ложных отклонений гипотезы мы применяли метод Бенжамини—Хохберга.

Результаты

Клинические характеристики групп приведены в табл. 1. Большинство (69,2%) участников составили женщины, группы не различались по возрасту и индексу массы тела. Все пациенты имели фокальную форму эпилепсии, подавляющее большинство (>80%) в обеих группах испытывали билатеральные тонико-клонические приступы с фокальным началом вместе или изолированно от иных типов фокальных приступов с нарушением или без нарушения сознания. Все пациенты имели данные инструментальных методов обследования, подтверждающие или не противоречащие наличию у них фокальной эпилепсии, в виде патологической активности на ЭЭГ (80,8% — в группе сравнения и 61,5% — в основной группе) и/или ассоциированных с эпилепсией структурных изменений головного мозга по данным МРТ (76,9% — в группе сравнения и 61,5% — в основной группе). Эпилептогенный очаг у пациентов с эпилепсией и сопутствующими ПНЭП, в отличие от пациентов без ПНЭП, в 3 случаях выявлялся билатерально (23,1% против 0%). Длительность течения эпилепсии и частота приступов всех типов не различались значимо между группами. Большинство пациентов получали монотерапию, однако пациенты основной группы имели тенденцию к большему количеству принимаемых противоприступных препаратов: среди них не было ни одного человека, не получавшего препараты (против 15,4% в группе сравнения), при этом 30,8% принимали 3 препарата или более (против 0% в группе сравнения) (см. табл. 1).

Таблица 1. Демографические и клинические данные обследованных групп

Примечание. * — критерии χ² Пирсона. ** — критерий Краскела—Уоллиса. *** — критерий Манна—Уитни.

Все три группы не различались между собой по значениям систолического и диастолического АД, частоты дыхания и частоты сердечных сокращений как в клино-, так и в ортостатическом положении. При этом между группами были выявлены различия во всех остальных исследуемых вегетативных параметрах. При сравнении с группой здоровых испытуемых в группе ПЭ были снижены все параметры вариабельности сердечного ритма и LF-BPsys в положении лежа, а также индекс 30:15 при вертикализации, наблюдалась тенденция к снижению BRS в положении лежа (табл. 2). У пациентов основной группы при сравнении с контролем были снижены все параметры вариабельности сердечного ритма в положении лежа, а также индекс 30:15 и BRS в ортостатическом положении, наблюдалась тенденция к снижению LF-BPsys и BRS в положении лежа (см. табл. 2). Пациенты основной группы при сопоставлении с группой сравнения демонстрировали снижение индекса 30:15 и BRS в ортостатическом положении (см. табл. 2, рисунок).

Таблица 2. Вегетативные параметры у обследуемых групп, Me [Q₁; Q₃]

Примечание. * — критерий Манна—Уитни. Методом Бенжамини—Хохберга уровень p≤0,013 был определен как статистически значимый с учетом множественных сравнений. Статистически значимые различия выделены жирным шрифтом.

BRS в ортостатическом положении у обследуемых групп.

* — критерий Манна—Уитни (при сравнении трех групп по критерию Краскела—Уоллиса p<0,05). Серыми пунктирными линиями обозначены статистически значимые различия.

Обсуждение

В нашем исследовании пациенты с эпилепсией обеих групп имели вегетативную дисфункцию в виде значимого снижения всех параметров, отражающих вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы — как парасимпатическую, так и симпатическую, что согласуется с опубликованными ранее данными [23, 35]. При этом пациенты с эпилепсией и сопутствующими ПНЭП демонстрировали более выраженное снижение вегетативной активности, выявляемое при проведении ортостатической пробы и затрагивающее преимущественно параметры чувствительности артериального барорефлекса и опосредованной барорефлексом парасимпатической модуляции сердечного ритма в виде индекса 30:15. Таким образом, пациенты с эпилепсией и ПНЭП, наиболее вероятно, отличались от пациентов без ПНЭП большим снижением именно парасимпатической активности. Известно, что психические расстройства ассоциированы со снижением вегетативной регуляции сердечного ритма, в частности парасимпатической активности, и нарушением вегетативного баланса [20, 21]. В исследовании A. Ponnusamy и соавт. [29] пациенты без эпилепсии, но с ПНЭП имели такое же снижение параметров вариабельности сердечного ритма, как и пациенты с эпилепсией. Вероятно, наличие сопутствующих ПНЭП может оказывать потенцирующий эффект на тяжесть вегетативной дисфункции при эпилепсии, в первую очередь на снижение парасимпатической регуляции.

Снижение чувствительности артериального барорефлекса также характерно для пациентов с эпилепсией [25] и может быть связано с уменьшением объема ствола головного мозга, которое выявляется у пациентов с фокальной эпилепсией и коррелирует со степенью снижения вегетативной модуляции сердечного ритма [36]. Однако чувствительность артериального барорефлекса может модулироваться и более высокорасположенными структурами центральной вегетативной сети и снижаться при стрессе за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [37, 38]. Можно предположить, что наличие коморбидных психических расстройств, в частности функциональных, может оказывать дополнительное ингибирующее влияние на чувствительность барорефлекса.

В нашей выборке пациентов с эпилепсией и сопутствующими ПНЭП было 3 больных с билатеральными эпилептогенными очагами, в то время как среди пациентов без ПНЭП людей с подобным распределением очагов не оказалось. Вероятно, наличие источников патологической активности одновременно в двух полушариях головного мозга может быть связано с более выраженной вегетативной дисфункцией у данных пациентов. Известно также, что наличие ПНЭП ассоциировано с мультифокальной эпилепсией [39]. При этом количество выявленных структурных изменений в отделах лимбической системы, многие из которых принимают участие в вегетативной регуляции, значимо не различалось между нашими группами пациентов.

Пациенты с эпилепсией и сопутствующими ПНЭП принимали большее количество противоприступных препаратов, вероятно, вследствие псевдофармакорезистентности, которая часто наблюдается у пациентов с ПНЭП. Несмотря на то что противоприступные препараты теоретически могут влиять на состояние вегетативной нервной системы, на сегодняшний день нет убедительных доказательств, что снижение вегетативной сердечно-сосудистой регуляции обусловлено именно принимаемыми препаратами [40]. Необходимы дополнительные исследования для уточнения степени влияния противоприступных препаратов на вегетативную дисфункцию у пациентов с эпилепсией и ПНЭП.

Пациенты с сочетанием эпилептических и неэпилептических приступов представляют собой одну из наиболее тяжелых групп пациентов, имеющих более высокий риск преждевременной смерти, чем пациенты без ПНЭП [14]. Одной из ведущих причин смерти пациентов с эпилепсией, не связанных с травмой или эпилептическим статусом, является феномен внезапной смерти пациентов с эпилепсией (SUDEP) [27]. Одним из ключевых патогенетических механизмов SUDEP считается фатальный срыв вегетативной регуляции дыхания и сердечно-сосудистой деятельности, предположительно, вследствие постиктальной дисфункции ствола головного мозга [27]. Описанный паттерн SUDEP включает в себя постиктальное тахипноэ, сменяющееся эпизодическим апноэ и брадикардией, за которыми наступают терминальное апноэ и, наконец, асистолия [41]. При этом наличие фоновой вегетативной дисфункции, в частности снижения чувствительности артериального барорефлекса, в интериктальном периоде может быть предрасполагающим фактором для развития SUDEP.

Наконец, снижение вариабельности сердечного ритма и чувствительности артериального барорефлекса является в общей популяции независимым предиктором развития целого ряда соматических расстройств, в первую очередь метаболического синдрома и заболеваний сердечно-сосудистой системы [16], которые входят в число коморбидных состояний у пациентов с эпилепсией и являются известными факторами риска преждевременной смерти [42]. Таким образом, вегетативная дисфункция может являться одним из патогенетических механизмов и факторов, ассоциированных с менее благоприятным исходом болезни, у пациентов с сочетанием эпилептических и неэпилептических приступов.

Заключение

У пациентов с эпилепсией выявлялись нарушения вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в виде снижения как парасимпатической, так и симпатической активности, а также тенденции к снижению чувствительности артериального барорефлекса. У пациентов с сочетанием истинных эпилептических приступов и ПНЭП наблюдалось более грубое нарушение вегетативной регуляции, проявляющееся снижением чувствительности артериального барорефлекса и индекса 30:15 при проведении ортостатической пробы по сравнению с пациентами без психогенных приступов. Наши данные согласуются с представлениями о пациентах с сочетанием эпилептических и неэпилептических приступов как о более тяжелой группе пациентов, имеющих более высокий риск смерти, риск развития сопутствующих расстройств, в том числе соматических, и требующих тщательного контроля динамики клинической картины, наблюдения не только эпилептолога и психиатра, но и специалистов других терапевтических специальностей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.