Ишемический инсульт (ИИ) является одной из основных причин инвалидности и смерти [1], поэтому совершенствование его профилактики и терапии имеет высокую клиническую и социальную значимость. Это состояние характеризуется каскадом патологических изменений, приводящих к некрозу или апоптозу нейронов. Ключевую роль в гибели нейронов играют избыточная генерация активных форм кислорода вследствие развития окислительного стресса, повышение внутриклеточной концентрации кальция и оксида азота, а также эксайтотоксичность [2, 3].
Наиболее высокий потенциал предотвращения неблагоприятных исходов при ИИ имеет реперфузионная терапия в сочетании с нейропротективными препаратами [3, 4]. К нейропротекторам относится комбинированный препарат Цитофлавин, содержащий янтарную кислоту, инозин, никотинамид и рибофлавин. Цитофлавин обладает стимулирующим действием на клеточное дыхание, биосинтез белка, способствует утилизации глюкозы и жирных кислот, восстанавливает активность антиоксидантных ферментов и синтез гамма-аминомасляной кислоты в нейронах [5]. Препарат входит в стандарт специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга (приказ Минздрава России №1740н от 29.12.12). Эффективность Цитофлавина была показана в ряде клинических исследований [6—9], однако отдельные аспекты безопасности его применения в сочетании с реперфузионной терапией были изучены недостаточно. В связи с этим производителем ООО «НТФФ «ПОЛИСАН» была инициирована стратегия изучения совместного применения препарата Цитофлавин и тромболитической терапии (ТЛТ) и/или внутрисосудистой тромбэкстракции (ВСТЭ).
Цель исследования — оценить безопасность и эффективность препарата Цитофлавин в сочетании с реперфузионной терапией при ИИ.
Материал и методы
Исследование проводили в два этапа — доклинический эксперимент и клиническая наблюдательная программа. На доклиническом этапе исследовано влияние препарата Цитофлавин на фибринолитическую активность Актилизе in vitro. Исследование in vitro проведено на тромбах и бедной тромбоцитами плазме, полученных из крови здоровых крыс-самцов линии Sprague-Dawley. Поставщик животных: отдел биомоделей НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга. Содержание крыс осуществлялось в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986); Principles of Good Laboratory Practice (OECD, ENV/MC/CUEM (98)17, 1997); ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики». Эксперименты с животными проводили в соответствии с международными правилами (Директива 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях).
В исследовании in vitro использовали Актилизе, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг («Boehringer Ingelheim International», Германия) и Цитофлавин (раствор для внутривенного введения, ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия). Согласно инструкции по медицинскому применению (ИМП) препарата Актилизе и Клиническим рекомендациям по проведению тромболитической терапии при ИИ, в остром периоде ИИ пациентам вводят 0,9 мг алтеплазы на 1 кг массы тела в виде раствора концентрацией 1 мг/мл. Если объем циркулирующей крови (ОЦК) составляет ≈5 л, гематокрит — ≈40%, тогда объем плазмы — ≈3 л, то в 1 мл плазмы содержится 0,021 мг алтеплазы. В исследовании были выбраны 5 концентраций алтеплазы: 0,015; 0,03; 0,06; 0,09 и 0,12 мг/мл. С учетом дополнительного разведения в 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида конечная концентрация алтеплазы составила от 0,0075 до 0,06 мг/мл, т.е. рабочая концентрация алтеплазы, достигаемая в крови больных, попадает в середину исследуемого диапазона: в 3,5 раза выше минимальной исследуемой концентрации (0,0075 мг/мл) и в 3 раза меньше максимальной исследуемой концентрации (0,06 мг/мл).
Согласно ИМП препарата Цитофлавин, при терапии ИИ пациентам вводят 20—40 мл препарата, разведенного в 100—200 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Если ОЦК человека массой 65 кг равен 4500 мл, то при введении Цитофлавина в объеме 20 мл в 1 мл крови содержится 0,004 мл Цитофлавина, а в объеме 40 мл — 0,008 мл Цитофлавина. Если ОЦК человека массой 100 кг равен 7000 мл, то при введении Цитофлавина в объеме 20 мл в 1 мл крови содержится 0,002 мл Цитофлавина, а в объеме 40 мл — 0,008 мл Цитофлавина. Расчетные количества Цитофлавина очень малы, что представляет определенные неудобства в проведении исследования, поэтому было принято решение об исследовании препарата Цитофлавин в 3 концентрациях: 0,03, 0,09 и 0,15 мл на 1 мл плазмы крови животных, что превышает расчетные концентрации и позволяет с большей вероятностью выявить эффекты воздействия препарата Цитофлавин на интенсивность течения фибринолиза при их наличии.
В пробирку с тромбом вносили 1 мл бедной тромбоцитами плазмы и 1 мл 0,9% раствора натрия хлорида с различными концентрациями алтеплазы либо алтеплазы и Цитофлавина. Пробирки закрывали и инкубировали на водяной бане при температуре 37 °C в течение 3 ч [10]. Сразу после окончания инкубации определяли массу тромба и забирали супернатант для определения концентрации D-димера. Супернатанты замораживали при температуре –20 °C до момента измерения концентрации D-димера. Бедную тромбоцитами плазму использовали в составе среды для тромба и для определения содержания фибриногена. Ее получали из 5 мл цельной крови, стабилизированной 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1.
Определение концентрации фибриногена проводили в соответствии с инструкцией к набору Тех-Фибриноген-тест («Технология-Стандарт», Россия) на коагулометре Cormay KG-4 («Seiko Instruments Inc.», Польша). Концентрацию D-димера определяли методом иммуноферментного анализа на анализаторе АИФР-01 Униплан («Пикон», Россия) с использованием набора CEA506Ra ELISA Kitfor D-Dimer (D2D) («Cloud-Clone», США).
На втором клиническом этапе проведено наблюдательное исследование в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта», Конституции Российской Федерации; Федерального закона (ФЗ) от 21.11.11 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», ФЗ от 27.07.06 №152-ФЗ «О персональных данных», применимыми принципами Надлежащей клинической практики (Национальный стандарт РФ «Надлежащая клиническая практика», ГОСТ Р 52379-2005), всеми применимыми требованиями административных инстанций и государственного законодательства и протоколом исследования (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05297851). Исследование одобрено локальным Этическим комитетом (ЛЭК), пациенты подписывали информированное согласие, образцы которого были одобрены ЛЭК, прежде чем документ предоставлялся пациентам.
Клиническая часть исследования проводилась в период с 10.04.2022 по 30.01.2023 в 8 исследовательских центрах (ИЦ) в РФ. В общей сложности в исследование были включены 200 пациентов, у которых установлен диагноз «инфаркт мозга» и уже назначена терапия, включающая Цитофлавин, либо терапия, не предусматривающая назначение Цитофлавина.
Критерии включения: возраст от 18 до 85 лет включительно; сроки от дебюта до поступления не более 6 ч, выраженность неврологического дефицита по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (National Institute of Health stroke scale, NIHSS) при поступлении в ИЦ от 5 до 24 баллов; проведение реперфузионной терапии в день поступления в ИЦ; оценка размера очага ишемии по ASPECTS не ниже 6; для основной группы — начало терапии Цитофлавином в течение 24 ч от дебюта ИИ.
Критерии невключения: геморрагический инсульт; противопоказания к проведению КТ; исходная тяжелая инвалидизация, требующая посторонней помощи в повседневной жизни, до развития настоящего инсульта; любое острое нарушение мозгового кровооброащения с резидуальным неврологическим дефицитом в анамнезе, тяжелая коморбидность с ожидаемой продолжительностью жизни не более 6 мес; клинические или лабораторные признаки инфекционного заболевания при поступлении; беременность или кормление грудью.
Пациенты основной группы (ОГ) получали реперфузионную терапию в сочетании с Цитофлавином, раствор для внутривенного введения, 10 мл (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия). Препарат применялся по назначению лечащего врача в соответствии с рутинной практикой внутривенно капельно в объеме 10 мл в разведении на 100—200 мл 0,9% раствора натрия хлорида с интервалом 8—12 ч в течение 10 дней; скорость введения препарата 3—4 мл/мин. При тяжелом течении заболевания разовую дозу увеличивали до 20 мл.
Лечение группы сравнения (ГС) включало реперфузионную терапию в сочетании с другими препаратами из группы нейропротекторов. Наблюдательный характер исследования не предусматривал запрет на использование каких-либо препаратов, в том числе любых других нейропротекторов.
Длительность периода наблюдения составила 90 дней, из них 21 — в стационаре. При поступлении согласно рутинной практике центров всем пациентам проводили мониторирование артериального давления, ЭКГ, КТ или МРТ головного мозга. Оценка неврологического статуса по шкале NIHSS осуществлялась при поступлении в ИЦ, через 1, 7, 10 и 21 (или при выписке) день. Также на 21-й день (или при выписке) выполнялась оценка уровня повседневной активности по шкале Бартел, оценка функционального состояния по шкале реабилитационной маршрутизации, оценка индекса мобильности по шкале Ривермид. На 90-й день после поступления оценивалась степень инвалидизации по модифицированной шкале Рэнкина (мШР). Внутричерепные кровоизлияния классифицировались согласно заключению локального радиолога в соответствии с расширенной Гейдельбергской классификацией [11].
На протяжении всего исследования регистрировались нежелательные реакции (НР), результаты физикального осмотра и значения жизненно важных показателей при поступлении, через 1, 7—10 и 21 (или при выписке) день. При анализе безопасности были учтены данные всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата исследования или стандартной терапии.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Jamovi версии 2.3.18. Для оценки распределения данных использовался критерий Шапиро—Уилка. Для сравнения количественных данных, распределенных по нормальному закону распределения, использовались стандартные параметрические критерии: t-критерий Стьюдента для независимых выборок, дисперсионный анализ (ANOVA) для повторных измерений. Для сравнения данных, не соответствующих нормальному распределению, использовался U-критерий Манна—Уитни. Сравнение частот показателей между группами лечения проводилось с помощью критерия χ2 Пирсона или точного критерия Фишера. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05. Для анализа связи развития внутричерепного кровоизлияния как осложнения реперфузионной терапии, выступающего в роли зависимого показателя, и клинических параметров и группы терапии, выступающих в роли независимых предикторов, использовался однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ. Пороговым значением статистической значимости для включения прогностических факторов в итоговую модель многофакторной логистической регрессии считалось p<0,1.
Результаты
В ходе доклинического исследования статистически значимых различий в содержании фибриногена в опытных образцах плазмы крови крыс, содержащих алтеплазу в сочетании с Цитофлавином в различных концентрациях, по сравнению с контрольными образцами, содержащими только алтеплазу, выявлено не было (табл. 1). Алтеплаза в изучаемых концентрациях приводила к снижению массы тромба на 21—31%. Статистически значимых отличий в снижении массы тромба при добавлении к опытным образцам алтеплазы в сочетании с Цитофлавином в различных концентрациях по сравнению с контрольными образцами, содержащими только алтеплазу, выявлено не было (табл. 1). Таким образом, Цитофлавин в концентрациях 0,03, 0,09 и 0,15 мл/мл плазмы крови крыс не ослаблял лизис тромба, вызванный алтеплазой в концентрациях 0,015, 0,03, 0,06, 0,09 и 0,12 мг/мл плазмы крови in vitro.
Таблица 1. Результаты изучения влияния Цитофлавина на активность алтеплазы в плазме крови крыс (n=10), Me [Q1; Q3]
| Концентрация алтеплазы (мг/мл плазмы) | Цитофлавин, 0,0 мл/мл плазмы | Цитофлавин, 0,03 мл/мл плазмы | Цитофлавин, 0,09 мл/мл плазмы | Цитофлавин, 0,15 мл/мл плазмы | ||||||||
| лизис тромба (%) | фибриноген (г/л) | D-димер (нг/мл) | Лизис тромба (%) | фибриноген (г/л) | D-димер (нг/мл) | лизис тромба (%) | фибриноген (г/л) | D-димер (нг/мл) | лизис тромба (%) | фибриноген (г/л) | D-димер (нг/мл) | |
| 0,015 | 21 [20; 24] | 1,40 [1,37; 1,45] | 96,7 [87,7; 118,2] | 24 [22; 27] | 1,37 [1,37; 1,38] | 99,8 [95,9; 104,5] | 25 [20; 28] | 1,55 [1,40; 1,65] | 98,6 [93,5; 105,5] | 24 [20; 27] | 1,55 [1,40; 1,57] | 105,2 [101,9; 114,7] |
| 0,03 | 26 [23; 28] | 1,68 [1,63; 1,70] | 99,4 [86,7; 103,1] | 29 [23; 31] | 1,57 [1,45; 1,57] | 88,8 [81,8; 97,3] | 29 [27; 31] | 1,59 [1,59; 1,63] | 100,6 [87,7; 116,7] | 26 [20; 29] | 1,57 [1,45; 1,75] | 96,5 [86,3; 100,9] |
| 0,06 | 27 [23; 29] | 1,42 [1,38; 1,43] | 102,8 [88,5; 123,9] | 29 [26; 31] | 1,57 [1,47; 1,59] | 105,8 [97,9; 111,0] | 26 [24; 28] | 1,55 [1,38; 1,59] | 108,0 [103,5; 121,0] | 26 [24; 29] | 1,42 [1,42; 1,57] | 113,5 [110,5; 127,1] |
| 0,09 | 28 [25; 32] | 1,55 [1,51; 1,61] | 103,9 [91,7; 113,4] | 28 [23; 35] | 1,59 [1,55; 1,68] | 105,3 [94,1; 114,2] | 32 [26; 34] | 1,47 [1,45; 1,49] | 90,1 [83,0; 114,2] | 32 [28; 35] | 1,55 [1,45; 1,63] | 140,9 [117,6; 163,2]* |
| 0,12 | 31 [25; 32] | 1,55 [1,37; 1,61] | 104,9 [93,3; 165,5] | 34 [25; 39] | 1,68 [1,38; 1,75] | 132,1 [109,9; 140,0] | 28 [26; 43] | 1,55 [1,53; 1,59] | 140,4 [118,5; 150,7] | 29 [27; 37] | 1,61 [1,40; 1,62] | 161,9 [152,4; 167,4] |
Примечание. * — статистически значимое различие по сравнению с пробами, не содержащими препарат Цитофлавин, p<0,05 (критерий Манна—Уитни).
Добавление к среде инкубации тромба препарата Цитофлавин в исследуемых концентрациях не приводило к изменению концентрации D-димера — маркера активации фибринолиза, вызванного алтеплазой (см. табл. 1). Таким образом, в доклиническом исследовании in vitro показано, что Цитофлавин в исследуемых концентрациях не изменял фибринолитическую активность алтеплазы.
Из 200 пациентов, включенных в неинтервенционное проспективное наблюдательное исследование, 171 (89 — в ОГ и и 82 — в ГС) полностью прошел все процедуры и завершил исследование согласно протоколу. Один пациент был исключен из исследования в связи с НР, 2 — по собственному желанию, 3 — были потеряны для наблюдения, 23 — были исключены из исследования в связи с летальным исходом, однако их данные были включены в анализ эффективности и безопасности.
ОГ состояла из 57 мужчин и 43 женщин (медиана (Me) возраста 68 лет, межквартильный интервал (МКИ) 58,75—74; Me балла по NIHSS при поступлении 8,5 (МКИ 6—14)). ГС состояла из 53 мужчин и 47 женщин (Me возраста 65 лет, МКИ 57—74,25; Me балла по NIHSS при поступлении 9 (МКИ 7—14)). ТЛТ выполнена 165 (82,5%) пациентам (79 — в ОГ и 86 — в ГС), ВСТЭ — 62 (31%) (38 — в ОГ и 24 — в ГС), из них комбинация этих методов имела место у 28 (14%; 17 — в ОГ и 11 — в ГС). При изучении неврологического дефицита по шкале NIHSS было отмечено, что в обеих группах исследования общий балл снижался на 2, 7, 10 и 21-е сутки по сравнению с исходным уровнем (табл. 2). При этом между ОГ и ГС не было выявлено статистически значимых различий во всех временных точках.
Таблица 2. Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS в группах исследования, баллы, Me [Q1; Q3]
| Срок наблюдения (сут) | ОГ | ГС | ||
| n | значение | n | значение | |
| 1-е | 100 | 8,5 [6; 14] | 100 | 9 [7; 14] |
| 2-е | 100 | 4 [2; 10] | 99 | 4 [2; 12] |
| 7-е | 55 | 3 [1,5; 6] | 54 | 2,5 [2; 5] |
| 10-е | 55 | 4 [2; 7] | 57 | 3 [2; 12] |
| 21-е/при выписке | 91 | 3 [1; 7] | 84 | 3 [1; 7] |
По результатам оценки значений по шкалам Бартел и Ривермид на 21-е сутки/при выписке не было выявлено статистически значимых различий между ОГ и ГС. При оценке баллов по шкале реабилитационной маршрутизации на 21-е сутки/при выписке отличия также отсутствовали (табл. 3). Значения по мШР на 90-е сут составили 2 [1—3] (n=99) и 2 [1—4,75] балла (n=86) в ОГ и ГС соответственно.
Таблица 3. Результаты оценки состояния больных на 21-е сутки исследования, баллы, Me [Q1; Q3]
| Показатель | ОГ | ГС | ||
| n | значение | n | значение | |
| Шкала Бартел | 75 | 90 [55; 100] | 82 | 90 [55; 100] |
| Шкала Ривермид | 89 | 12 [7; 14] | 84 | 12 [5; 14] |
| Шкала реабилитационной маршрутизации | 90 | 2,5 [1; 3] | 83 | 2 [1; 4] |
У большинства пациентов не было обнаружено внутричерепных кровоизлияний и симптомных внутричерепных кровоизлияний при контрольном (на 2-е сутки госпитализации) инструментальном обследовании (табл. 4). Статистически значимых различий по частоте внутричерепных кровоизлияний различных типов между группами исследования выявлено не было. При однофакторном анализе в качестве потенциальных предикторов внутричерепного кровоизлияния были выявлены возраст (p=0,08), значения по шкалам NIHSS (p<0,001) и ASPECTS (p=0,04) при поступлении, систолическое артериальное давление на момент выполнения реперфузии (p=0,049), предшествующий прием антикоагулянтов (p=0,006) и сахарный диабет (p=0,015). В итоговой модели (табл. 5) значимыми предикторами внутричерепного кровоизлияния были исходный балл по NIHSS и уровень систолического артериального давления, сахарный диабет и прием антикоагулянтов, исходная оценка КТ по шкале ASPECTS, но не характер терапии.
Таблица 4. Частота внутричерепных кровоизлияний (локальных и на отдалении) [11] в двух группах
| Показатель | ОГ (n=95) | ГС (n=91) | ||
| n | % | n | % | |
| Нет | 85 | 90 | 79 | 87 |
| Единичные петехии на периферии инфаркта | 2 | 2 | 4 | 4 |
| Сливные петехии в глубине зоны ишемии, но без масс-эффекта | 5 | 5 | 1 | 1 |
| Скопление крови, по объему не превышающее 30% зоны ишемии, с минимальным масс-эффектом | 3 | 3 | 6 | 7 |
| Скопление крови небольшого объема вне зоны инфаркта с минимальным масс-эффектом | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Субарахноидальное кровоизлияние | — | — | 1 | 1 |
Таблица 5. Коэффициенты уравнения множественной логистической регрессии для потенциальных предикторов внутричерепного кровоизлияния в исследуемой группе
| Параметр | Коэффициент | Стандартная ошибка | z | p | 95% доверительный интервал | |
| Возраст | 0,0261546 | 0,0265496 | 0,99 | 0,325 | –0,0258817 | 0,078191 |
| Исходный балл NIHSS | 0,1440959 | 0,0484701 | 2,97 | 0,003 | 0,0490963 | 0,2390955 |
| Систолическое артериальное давление | 0,0203227 | 0,0104552 | 1,94 | 0,052 | –0,000169 | 0,0408145 |
| Сахарный диабет | 0,9962697 | 0,5537516 | 1,80 | 0,072 | –0,0890634 | 2,081603 |
| Исходная оценка по ASPECTS | –0,2812163 | 0,1667361 | –1,69 | 0,092 | –0,608013 | 0,0455804 |
| Предшествующий прием антикоагулянтов | 1,574405 | 0,8262393 | 1,91 | 0,057 | –0,0449945 | 3,193804 |
| Группа терапии | –0,0772285 | 0,5276304 | –0,15 | 0,884 | –1,111365 | 0,956908 |
В ходе исследования было зафиксировано 10 (10%) летальных исходов в ОГ и 13 (13%) — в ГС (p>0,05). У 5 (5%) пациентов ОГ были зарегистрированы 15 НР, у 3 (3%) пациентов ГС — 4 НР (табл. 6). При этом 18 НР имели легкую степень выраженности, а 1 — умеренную. Наиболее часто встречающимися осложнениями были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Таблица 6. Зарегистрированные НР у пациентов двух групп, n/%
| Группа | Число пациентов с любой НР | Число пациентов с любой несерьезной НР | Число пациентов с любой серьезной НР |
| ОГ | 5/5 | 5/5 | 0 |
| ГС | 3/3 | 3/3 | 0 |
| p (критерий Фишера) | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
Обсуждение
В результате двухэтапного изучения совместного применения Цитофлавина и реперфузионной терапии ИИ (ТЛТ и/или ВСТЭ) показано, что применение препарата в первые часы заболевания не препятствует тромболитической активности тромболитика in vitro, не ухудшает клинический исход и не приводит к увеличению доли осложнений по сравнению с пациентами, не получавшими Цитофлавин. Таким образом, доказана безопасность включения Цитофлавина в схему раннего лечения пациентов с ишемическим инсультом, которым проводилась реперфузионная терапия.
Эффективность нейропротекции, проводимой параллельно с реперфузионной терапией, ранее изучалась в нескольких исследованиях различных нейротропных препаратов [4, 12, 13], ни в одном из которых не удалось продемонстрировать существенное улучшение функционального исхода ИИ по стандартным критериям. Возможными причинами могут быть небольшой размер выборки, а также мощное искажающее воздействие успеха либо неуспеха реперфузионной терапии, которое в преобладающей степени определяет исход ИИ. Аналогичным образом на клиническом этапе данного исследования улучшение показателей функционального исхода в группе пациентов, получавших Цитофлавин, не достигло статистической значимости при сравнении с пациентами, не получавшими его. Тем не менее важным преимуществом проведенной работы по исследованию взаимодействия двух терапевтических стратегий (реперфузия и нейропротекция) является ее акцент на безопасности, подтвержденной как на доклиническом этапе, так и в реальной клинической практике.
Двухэтапный подход, заключающийся в комбинировании исследования in vitro и клинического исследования, примененный в описанной стратегии, содержит определенную научную новизну. Совместное действие нейропротекторов и ТЛТ изучалось в моделях ИИ у животных [14—18], но крайне редко — в ходе фармакологического прямого эксперимента [19—21], что не позволяет с уверенностью исключить модулирующее влияние большинства клинически используемых нейропротекторов на фармакологические эффекты алтеплазы. Результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что у Цитофлавина такое модулирующее влияние отсутствует, что дополнительно подтверждает безопасность его применения в сочетании с реперфузионной терапией ИИ и повышает достоверность результата наблюдений в реальной клинической практике.
Применение препарата Цитофлавин, как и других нейропротекторов, в сочетании с реперфузионной терапией у пациентов с ИИ приводило к быстрому и выраженному регрессу неврологического дефицита, что имеет важное значение для последующей реабилитации. При изучении значений шкал реабилитационной маршрутизации, Ривермид и Бартел в обеих группах была отмечена положительная тенденция к полной независимости в самообслуживании без статистически значимых различий между двумя группами. Степень инвалидизации по мШР на 90-е сутки от дебюта ИИ в большинстве случаев соответствовала легкой степени нарушения жизнедеятельности как в ОГ, так и в ГС. Показатели частоты внутричерепных и симптомных внутричерепных кровоизлияний, доли летальных исходов и окончательного объема инфаркта в обеих группах не отличались. Все вышеперечисленное свидетельствует о том, что Цитофлавин в сочетании с реперфузионной терапией характеризуется не меньшими, чем другие нейропротекторы, эффективностью и безопасностью.
Ограничения проведенного исследования обусловлены его наблюдательным дизайном, однако следует отметить, что сбор данных был проспективным, проводился в контролируемых условиях, выполнялся в соответствии с протоколом, одобренным ЛЭК.
Заключение
Результаты проведенного исследования продемонстрировали безопасность и эффективность сочетанного применения Цитофлавина и реперфузионной терапии у пациентов с ИИ.
Благодарность. Авторы выражают благодарность Е.Н. Исаевой, Е.А. Курниковой, Р.А. Осешнюку, М.Б. Плотникову, С.Е. Чуприной, Л.В. Щегловой, Д.С. Хану, Н.М. Хасановой.
Gratitude. The authors are grateful to E.N. Isaeva, E.A. Kournikova, R.A. Oseshnyuk, M.B. Plotnikov, S.E. Chuprina, L.V. Shcheglova, D.S., D.S. Khan, N.M. Khasanova.
Спонсор исследования ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия.
Sponsor of the study LLC STFF POLYSAN, St. Petersburg, Russia.