Возможности нейроцитопротекции при проведении реперфузионной терапии

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают второе место в мире среди причин летальных исходов: в 2020 г. от инсульта умерли ≈ 6,6 млн человек [1]. Инсульт является третьей по частоте причиной инвалидизации [1]. Предполагается, что смертность от инсульта удвоится к 2050 г. В последние десятилетия фиксируется существенное омоложение инсульта [2]. Ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место в структуре ОНМК. В 2019 г. доля ИИ в структуре ОНМК составила 62,4% [1].

Одним из ведущих направлений лечения пациентов с ИИ является реперфузионная терапия (РТ). С 1980 по 2021 г. абсолютное большинство всех двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) большей эффективности показали превосходство РТ над плацебо или стандартным методом лечения [3].

Повреждение вещества головного мозга (ГМ) при острой церебральной ишемии включает в себя множество патофизиологических процессов. Нейроны и глия крайне чувствительны к гипоксии, время их выживания в условиях недостаточного снабжения кислородом и глюкозой ограничено минутами. Критический уровень церебрального кровотока (ЦК) составляет <20 мл/100 г/мин [4], при снижении ЦК до 10 мл/100 г/мин нарушается целостность нейрональной оболочки [5]. К особенностям регуляции ЦК относится феномен адаптации микроциркуляции и метаболизма, реализуемый посредством нейрососудистой единицы (НСЕ) [6]. В физиологических условиях он заключается в изменении локального ЦК при активации/деактивации тех или иных областей ГМ [7]. При острой церебральной ишемии функционирование НСЕ нарушается и запускается каскад событий, на начальном этапе приводящий к некрозу в области с ЦК <10 мл/100 г/мин. В дальнейшем повреждаются перифокальные структуры (зона пенумбры или ишемической полутени), где объемная скорость ЦК составляет <22 мл/100 г/мин [8]. Зону пенумбры может окружать зона олигемии, где скорость ЦК снижена, но не до критических уровней; эта зона играет важную роль в механизмах вторичного повреждения вещества ГМ и восстановления [9].

Следствием церебральной ишемии является резкое снижается синтеза АТФ, нарушение работа ионных насосов мембран нейронов и их органелл [10]. Это приводит к избыточному накоплению Ca²⁺, активации Ca²⁺-зависимых ферментов и высвобождению глутамата [11]. Избыток внеклеточного глутамата приводит к стимуляции рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). В результате происходит открытие Ca²⁺-каналов, что усугубляет повреждение (эксайтотоксичность) [12]. Она способствует активации окислительного повреждения за счет образования активных форм кислорода (О₂) [13]. На начальном этапе ишемического повреждения одним из компенсаторных механизмов является образование оксида азота (NO), что способствует вазодилатации [14]. По мере нарастания ишемии и накопления в нейронах ионов Ca²⁺ экспрессируется кальций-зависимая нейрональная NO-синтаза (nNOS), что приводит к избыточному образованию NO. Избыток NO обладает нейротоксичностью, способствуя нейровоспалению, повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и гибели клеток [15]. NO, связываясь с O²⁻, приводит к образованию пероксинитрита (ONOO⁻), обладающего цитотоксическими эффектами [14]. Совокупность азот-зависимых механизмов повреждения ГМ обозначается как нитрозативный стресс.

В условиях гипоксии происходит истощение запасов АТФ, что способствует увеличению экспрессии ксантиноксидазы и NADPH-оксидазы (NOX), ферментов, значимых для образования свободных радикалов, в частности супероксид-аниона [16]. Супероксид-анион может дополнительно вызывать Ca²⁺-зависимый экзоцитоз молекул фактора фон Виллебранда из эндотелиоцитов, что сопровождается не только локальными изменениями тромбогенности, но и увеличением проницаемости ГЭБ [17]. Другим источником свободных радикалов являются митохондрии, из которых высвобождается проапоптотический активатор каспаз — цитохром С [18].

Апоптотические реакции при церебральной ишемии можно разделить на внутренние и внешние. Внутренние реакции связаны со снижением уровня О₂ и глюкозы, что нарушает синтез АТФ по аэробному пути и приводит к активации анаэробных механизмов, которых недостаточно для восполнения энергетических потребностей клеток. Далее запускаются процессы эксайтотоксичности и окислительного стресса [19]. Внешний путь апоптоза связан с высвобождением из клеток цитокинов, хемокинов, которые через поверхностные мембранные рецепторы (TRAIL-R, FasL) запускают внутриклеточные сигнальные пути, связанные с активацией медиаторов апоптоза [20]. Также процессы апоптоза связаны с активацией ферроптоза, фагоптоза, партанатоза, пироптоза и некроптоза. Все эти процессы могут являться потенциальными мишенями нейроцитопротекции [21].

При церебральной ишемии активируются процессы нейровоспаления. В результате повреждения ГЭБ в ишемизированную область проникают лимфоциты, активируется резидентная микроглия. Лимфоциты и микроглия экспрессируют провоспалительные цитокины, хемокины, матриксные металлопротеиназы (ММП), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [22]. Одними из первых в ГМ проникают нейтрофилы: они экспрессируют NO-синтазу и ММП. Эндотелиоциты сосудов экспрессируют ICAM и VCAM-1, что способствует увеличению локального агрегационного потенциала [23]. Через 4—6 ч после развития ИИ через ГЭБ проникают моноциты, которые, с одной стороны, дифференцируются в макрофаги, обладающие потенциальной возможностью фагоцитировать поврежденные структуры ГМ, тем самым уменьшая активность нейровоспаления, а с другой стороны, они также экспрессируют провоспалительные цитокины и ММП, потенцируя повреждение [24].

Также происходит нарастание экспрессии ряда трофических факторов. В области ишемии увеличивается экспрессия VEGF. При ишемии нейроны, астроциты, микроглия и эндотелиоциты экспрессируют различные сосудистые эндотелиальные факторы: VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGF-C и VEGFR-3/Flt-4 [25]. VEGF-A, что, с одной стороны, способствует ангиогенезу, а с другой стороны, при ишемии усугубляет перифокальный отек, обеспечивая трансэндотелиальный транспорт жидкости и проникновение белков и клеток из кровотока в область повреждения [25].

Таким образом, патофизиологические звенья при острой церебральной ишемии сложны и многообразны, что подчеркивает важность разработки новых стратегий нейроцитопротекции при ИИ.

РТ включает тромболитическую терапию (ТЛТ) и механическую тромбоэмболэктомию (МТ). Впервые ТЛТ была выполнена в 1958 г. в США у трех пациентов с остро развившейся гемиплегией вследствие окклюзии церебрального сосуда. Всем пациентам внутривенно вводился фибринолизин. У одного пациента ТЛТ была успешной, и через 8 дней результаты повторной ангиографии показали восстановление кровотока в средней мозговой артерии (СМА) [26]. В СССР ТЛТ при ИИ была начата в первой половине 1960-х годов во 2-м Московском и в Свердловском медицинских институтах, а также в НИИ неврологии АМН СССР. Вводилась фибринолизин-гепариновая смесь в период 3—6 ч от начала ИИ, в том числе на догоспитальном этапе. По результатам этих исследований были определены основные показания/противопоказания к ТЛТ и установлено, что наиболее эффективным лечение было в первые 3 ч ИИ. Широкое применение ТЛТ было отложено из-за отсутствия методов точной диагностики характера инсульта и значительной частоты геморрагических осложнений [27].

Проведение ТЛТ с использованием стрептокиназы при ИИ было начато в конце 1950-х — начале 1960-х гг. [28]. В 1976 г. была исследована эффективность урокиназы, однако результаты оказались неудовлетворительными. На тот момент КТ еще не использовалась в клинической практике и единственной надежной диагностической методикой, которая была проведена у части пациентов, была церебральная ангиография [29].

В 1992 г. было проведено первое РКИ тканевого активатора плазминогена (алтеплазы), показавшее его эффективность при ИИ [30]. В 1995 г. были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования NINDS, в котором было показано, что ТЛТ алтеплазой в первые 3 ч ИИ способствует 30% увеличению количества благоприятных исходов по сравнению с плацебо [31]. В то же время ряд исследований, проведенных в 1990-х гг., либо не подтвердили эффективность ТЛТ, либо выявили высокий риск развития геморрагических осложнений, что было обусловлено использованием разных тромболитических препаратов, их доз и временных промежутков, а также методологическими различиями [32—35]. Последующий объединенный анализ показал эффективность ТЛТ в пределах 4,5 ч после развития ИИ [36], что легло в основу дизайна исследования ECASS-3, подтвердившего эффективность и безопасность ТЛТ алтеплазой в пределах 4,5 ч после ИИ [37]. В исследованиях DIAS-1/2, DEDAS в связи с минимальным размером области инфаркта не было выявлено преимуществ ТЛТ десмотеплазой перед плацебо [38—40].

В исследовании WAKE-UP было показано, что у пациентов с неизвестным временем появления симптомов при наличии несоответствия между DWI и FLAIR режимами МРТ возможно проведение успешной ТЛТ [41]. В исследовании EXTEND было установлено, что выполнение ТЛТ возможно в срок до 9 ч после появления симптомов при наличии пенумбры [42].

В метаанализе по сопоставлению тенектеплазы (Т) и алтеплазы (А) не было выявлено различий в безопасности, однако функциональные исходы через 3 мес были достоверно лучше в группе с Т [43]. В России результаты исследования FRIDA показали эффективность неиммуногенной стафилокиназы (НС) в сравнении с А. Однократное болюсное введение НС в стандартной дозе в 10 мг позволяло быстро, эффективно и безопасно проводить ТЛТ в течение 4,5 ч от начала заболевания [44].

Наряду с ТЛТ в последние десятилетия активно развивается МТ (тромбоэкстракция/тромбаспирация), направленная на восстановление кровотока при окклюзии крупного сосуда, а также в тех случаях, когда превышено время для проведения ТЛТ. Началом эры эндоваскулярного лечения ИИ можно считать 1999 г., когда в исследовании PROACT II была установлена возможность проведения селективной ТЛТ. Несмотря на то, что результаты исследования оказались спорными, оно показало возможность внутрисосудистого доступа к тромбу, что в дальнейшем привело к разработке методик МТ [45].

Первым исследованием, в котором использовалось устройство для извлечения тромбов из церебральных артерий, было MERCI [46]. Было показано, что при успешной МТ, выполненной не позднее 8 ч от начала ИИ, функциональное восстановление по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) через 90 дней было лучше, чем при невосстановлении кровотока (46% и 10%, p<0,0001), также установлены различия в смертности — 32% и 54% (p=0,01). Недостатком исследования являлось отсутствие группы контроля; общее количество внутричерепных геморрагий составило 7,8%.

В 2009 г. стали доступны устройства Penumbra [47]. В 2012 г. были опубликованы результаты исследований TREVO 2 и SWIFT, в которых были выявлены преимущества стент-ретриверов Solitaire и Trevo над Merci [48, 49]. В 2015 г. показано преимущество МТ перед стандартным лечением [50]. Результаты исследований DAWN и DEFUSE-3 подтвердили эффективность МТ, проведенной в пределах 24 ч и 16 ч от начала ИИ, при анализе соотношения объемов пенумбры и инфаркта [51, 52]. К настоящему времени доказана эффективность МТ как самостоятельно, так и в сочетании с ТЛТ [53]. Исследование DIRECT-MT, в котором сравнивалась эффективность этапной РТ и МТ без ТЛТ, выявило определенные преимущества этапного подхода [54]. В другом исследовании различий в результатах лечения между МТ и этапной РТ не было установлено [55].

Одно из актуальных направлений — расширение показаний для МТ при исходном большом объеме ядра ишемии. Показано преимущество МТ перед стандартным лечением, хотя количество геморрагических трансформаций в группе с МТ было больше [56]. В исследование SELECT2 включались пациенты с большим ишемическим поражением в СМА (ASPECTS 3—5 баллов) и МТ в первые 24 ч ИИ. При сравнении с группой стандартной терапии было показано преимущество МТ: через 90 дней благоприятный исход (0—3 балла по МШР) регистрировался у 37,9% пациентов МТ и лишь у 18,7% в группе сравнения (ОР 2,06; 95% ДИ 1,43—2,96). Количество умерших не различалось между группами [57]. Также установлено, что МТ в первые 24 ч при окклюзии крупной артерии более эффективна, чем стандартное лечение [58, 59].

При изучении возможности МТ у пациентов с низким баллом по шкале ASPECTS (2—5 баллов) в течение 24 ч после развития ИИ эффективность и безопасность этого подхода не была подтверждена [60]. По данным V. Costalat и соавт. (ASPECTS 0—5 баллов, МТ не позднее 7 ч), через 90 дней медиана по МШР в группе с МТ составила 4, в группе без МТ — 6 баллов (ОШ 1,63; 95% ДИ 1,29—2,06, p<0,001) [61]. В настоящее время ведутся исследования, цель которых определить оптимальные сроки проведения РТ в зависимости от степени неврологического дефицита и времени от начала заболевания. Кроме этого, общей тенденцией является постепенный переход от концепции «временнóго окна» к концепции «тканевого окна», когда пациенты отбираются для РТ на основании результатов методов нейровизуализации.

Несмотря на эффективность РТ, существует ряд ограничений и возможных осложнений. В случаях технического успеха ТЛТ и/или МТ можно выделить следующие исходы вмешательства [62]: успешное восстановление ЦК в сочетании с выживанием пенумбры и клиническим улучшением; феномен невосстановления микроциркуляции, когда восстановление кровотока не приводит к клиническому улучшению вследствие дисфункции микроциркуляторного русла из-за дистальной микроэмболии или нарушения регионарной ауторегуляции кровотока [63]; реперфузия с возможным клиническим улучшением, но с последующим развитием реперфузионного повреждения (РП). Особенно важной проблема РП становится у пациентов с большим размером инфаркта.

К механизмам регионарного РП можно отнести индукцию окислительного и нитрозативного стресса, усиление митохондриальной дисфункции, усиление лейкоцитарной инфильтрации, тромбоцит-ассоциированное повреждение; комплемент-ассоциированное повреждение; усиление дисфункции ГЭБ [64].

Существуют и другие ограничения — трудность сопоставления эффективности и безопасности различных препаратов для ТЛТ, различия в клинической практике между медицинскими организациями. Необходимо учитывать нейротоксические эффекты алтеплазы, связанные с NR1-субъединицей NMDA рецептора и ММП [65]. Все это подчеркивает важность разработки новых или модификации подходов к РТ в сочетании с терапией, направленной на модуляцию окислительного стресса, нейровоспаления, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также мультимодальную терапию, индуцирующую сигнальные пути, связанные с ишемией.

В качестве основных краткосрочных целей нейроцитопротекции могут выступать: сохранение коллатерального кровотока с целью продления времени жизни пенумбры; модуляция процессов первичного/вторичного повреждения вещества ГМ до начала реперфузионной терапии и до достижения реперфузии («заморозка пенумбры»); профилактика и/или уменьшение выраженности реперфузионного повреждения.

Частичная окклюзия брюшной аорты — метод, позволяющий увеличить объем кровотока в органах до места окклюзии аорты, что потенциально может улучшить коллатеральный кровоток в ГМ. Показана безопасность методики, хотя достоверного улучшения функциональных исходов к 90-му дню достигнуто не было [66].

Повышения церебрального перфузионного давления (ЦПД) можно достичь перераспределением циркулирующей крови (опускание головного конца кровати), увеличением объема циркулирующей крови, снижением внутричерепного давления. Каждый из указанных подходов потенциально опасен в острейшем периоде ИИ, т.к. может усиливать вазогенный отек или электролитные нарушения.

Нормобарическая гипероксигенация (НГ) изучалась в ряде работ в сочетании с ТЛТ или с МТ [67]. Этот подход уменьшает объем инфаркта и у части пациентов приводит к улучшению функционального исхода к 90-м суткам. Предполагается, что эффект НГ обусловлен повышением поступления O₂, стабилизацией ГЭБ и модуляцией эффекта no reflow [67].

Еще одним подходом является кондиционирование к ишемии методом преходящего сдавления конечности. Транзиторная ишемия мышц приводит к выделению в кровоток сигнальных молекул, повышающих устойчивость к гипоксии и ишемии. Проведенные РКИ показали неоднозначный результат: одно исследование с РТ оказалось нейтральным [68], в то время как в исследовании без РТ наблюдалось улучшение функциональных исходов по МШР к 90-м суткам. [69].

Метод интраартериальной гипотермии (ИГ) основан на предположении о более высокой вероятности выживания различных типов клеток за счет замедления метаболизма и снижения энергетических потребностей. Имеющиеся данные неоднозначны — в небольшом исследовании было показано, что при сочетании МТ с ИГ размер инфаркта был меньше, нежели только при МТ [70], в другом исследовании достоверных различий в функциональном исходе не было [71].

Транскраниальная стимуляция постоянным током — потенциально позволяет модулировать процессы деполяризации клеточных мембран в перифокальной зоне. По данным E. Pruvost-Robieux и соавт., метод хорошо переносим, но статистически значимых различий в исходах заболевания не было [72].

Вопросам сочетания медикаментозной нейроцитопротекции и РТ уделяется значительное внимание (таблица). К особенностям ранних работ по нейроцитопротекции можно отнести бóльшее количество смещающих факторов, не всегда однозначную трактовку понятия intention-to-treat (ITT) (анализ данных всех пациентов, которые были рандомизированы), в связи с чем из выборок ITT могли исключаться некоторые пациенты, а также использование гетерогенных временны́х интервалов, большая вариабельность первичных конечных точек, значительное число нейтральных результатов. В более поздних исследованиях чаще проводятся анализы и выборок ITT, и выборок per protocol (PP, анализ данных пациентов, получивших лечение), что уменьшает смещение данных в статистическом анализе, а также стандартизация функциональных исходов по МШР.

Исследования нейроцитопротективных соединений в комбинации с РТ (с сортировкой по дате первой релевантной публикации)

Примечание.¹ — количество исходно рандомизированных пациентов РКИ (или общее число включенных пациентов исследования иного дизайна); ² — общее число пациентов, которым проведена РТ; ³ — общее число пациентов с ТЛТ в популяции ITT 204, в работе представлены только данные PP; ⁴ — справочно представлено только первое РКИ, впоследствии было проведено более 20 рандомизированных и нерандомизированных КИ; ⁵ — предварительно запланированный субанализ РКИ URICO-ICTUS [79]; ⁶ — данные объединенного анализа РКИ SAINT-1 и SAINT-2 [83]; ⁷ — результаты метаанализа [92] подгруппы РКИ ЭПИКА [90] и 2 нерандомизированных КИ с отличающимся дизайном [89, 91]; ⁸ — часть пациентов получала баллонную АП или АП со стентированием (n=17); АП — ангиопластика; ИБ — индекс Бартел; МШР — модифицированная шкала Рэнкина; РКИ — рандомизированное клиническое исследование; NIHSS — шкала инсульта Национальных институтов здоровья.

Основные результаты исследований препаратов этой группы отражены в таблице. Наибольшее количество исследований посвящено Этилметилгидроксипиридина сукцинату и Эдаравону. Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол, М) — мультимодальный нейроцитопротектор с антиоксидантным и антигипоксантным действием. Антиоксидантная активность препарата достигается за счет 3-гидроксипиридина, оказывающего прямое влияние на свободные радикалы и такие косвенные механизмы, как модуляция активности глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, а также экспрессию транскрипционного фактора Nrf2 [13]. Показаны антигипоксантный и антиэксайтотоксический эффекты сукцината, реализуемые за счет повышения экспрессии фактора, индуцируемого гипоксией (HIF1a), активации сигнальных путей, опосредуемых сукцинатным рецептором GPR91 и ряда митохондриотропных эффектов [13]. До 2023 г. было проведено 16 рандомизированных и нерандомизированных исследований препарата Мексидол [13], при этом основополагающим при остром ИИ можно назвать РКИ ЭПИКА [90], в котором пациенты получали М в течение 10 дней внутривенно (в/в) капельно по 500 мг/сут с последующим приемом внутрь по 125 мг 3 раза/сут на протяжении 8 нед. На 67—71-й день в группе М отмечался лучший исход по МШР и меньшая сумма баллов по шкале NIHSS. В других работах изучались иные режимы дозирования — назначение М в течение первых 6 дней ИИ в/в капельно по 750 мг 2 раза/сут было безопасным, приводило к уменьшению суммы баллов по NIHSS по сравнению со стандартной терапией [118]. При изучении влияния на реабилитацию М назначался в течение 10 дней в/в капельно по 500 мг/сут с последующим приемом внутрь повышенной дозы (250 мг 3 раза/сут 8 нед). Пациенты ОГ имели более положительную динамику индекса мобильности Ривермид по сравнению с группой сравнения [119].

Первое исследование препарата Мексидол в составе комбинированной РТ было опубликовано в 2012 г. [89]. Мексидол и ТЛТ были назначены 46 пациентам, а 70 пациентам была проведена только ТЛТ. Пациенты, получавшие М в дозе 500 мг в сут в/в капельно, имели к концу 3-й недели заболевания меньший балл по шкале NIHSS и лучший функциональный исход по индексу Бартел (ИБ). В исследовании ЭПИКА небольшая часть пациентов также получала М и ТЛТ [90]. К 67—71-м суткам сочетание ТЛТ и М (n=12) привело к лучшему исходу по МШР по сравнению только с ТЛТ (n=12). Другим направлением является изучение эффективности применения Мексидола на догоспитальном этапе. В ретроспективном исследовании было установлено, что у пациентов, получавших М на догоспитальном этапе и которым впоследствии проводилась ТЛТ [91], сумма баллов по шкале NIHSS к 10-м суткам была меньше, чем у пациентов только с ТЛТ.

По данным метаанализа [92] было отмечено, что ТЛТ+М превосходит по эффективности только ТЛТ в уменьшении симптоматики по шкале NIHSS на 7—10-е сутки. Особый интерес представляют данные о сопоставлении in vitro Мексидола и Эдаравона (Э) [120]. На клеточной линии HEK293 было показано, что М в значительно меньшей степени, чем Э, снижал жизнеспособность клеток, оказывая при этом более выраженный антиоксидантный эффект при моделировании окислительного стресса в широком диапазоне концентраций. Большую важность эти данные приобретают в контексте значительной доказательной базы применения Э в комбинации с ТЛТ и МТ. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о перспективности комбинированного применения препарата Мексидол с РТ, тем не менее требуется проведение отдельных РКИ, посвященных данной проблеме.

Эдаравон. Первое исследование Э при ИИ было проведено в 2003 г. [121]. Впоследствии было опубликовано более 20 работ, из которых значительное число было посвящено комбинации препарата с РТ. Относительным недостатком ряда исследований Э является отсутствие в них указания режима дозирования со ссылкой на инструкцию по его применению.

В исследовании S. Kono и соавт. [93] в группе ТЛТ и Э отмечена значительно более частая реканализация, но пациенты, которым не вводился Э, имели нарушение функции почек, что могло повлиять на результаты ТЛТ. В другом исследовании с аналогичным дизайном [94] также было установлено, что назначение Э и ТЛТ сопровождалось более частотой реканализацией. По данным T. Wada и соавт. [95] сочетание ТЛТ и Э ассоциировалось с лучшим восстановлением по МШР при выписке (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,57—0,96).

При сравнении раннего (до или непосредственно в момент начала ТЛТ) и позднего (в первые сутки после завершения ТЛТ) режимов дозирования была показана их сопоставимая эффективность для всех конечных точек [122]. Эффективность Э и ТЛТ по сравнению только с ТЛТ выше в отношении увеличения частоты реканализации, уменьшения геморрагических осложнений и выраженности неврологического дефицита по NIHSS [96]. В исследовании PROTECT4.5 [123] было установлено, что назначение Э и ТЛТ сопровождалось меньшей частотой симптомной геморрагической трансформации и более благоприятными исходами по МШР. Учитывая возможную неоднозначность трактовки целей и методологии этих двух исследований, в таблице эти работы не указываются.

В одном из наиболее крупных ретроспективных исследований (n=12471 пациент) по изучению эффективности сочетания Э и МТ или Э и этапная РТ было показано, что сочетание Э и любой РТ сопровождалось меньшей частотой внутричерепных кровоизлияний, внутрибольничной летальности и инвалидизации по МШР к моменту выписки [97].

В 2022 г. опубликованы два метаанализа, которые имели ряд ограничений из-за гетерогенности анализируемых исследований Э, различных временных точек и шкал [98, 124]. В метаанализе K. Zhao и соавт. [98] для общей выборки было отмечено статистически значимое положительное влияние Э на ИБ в разные временные промежутки, на оценку по шкале NIHSS и тенденция к положительному влиянию на исходы по МШР. Сочетание Э и ТЛТ ассоциировано с лучшей реканализацией и лучшим восстановлением в краткосрочной перспективе по сравнению только с ТЛТ; отмечена тенденция к лучшей динамике по МШР при сочетании Э и ТЛТ.

В настоящее время завершены два РКИ [125, 126], в которых изучалась модификация препарата (эдаравон дексборнеол) с предполагаемой противовоспалительной активностью. По результатам этих исследований Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило применение препарата при ИИ. Тем не менее его комбинация с РТ отдельно пока не изучалась.

Альбумин в высокой концентрации потенциально может уменьшать объем инфаркта, отека ГМ, модулировать регионарную перфузию и гемодинамику. Эффективность 25% альбумина в дозе 2 г/кг в/в (8 мл/кг, максимум 750 мл) в первые 5 ч после ИИ изучалась в РКИ ALIAS [99]. Из 749 пациентов, которым проводилась ТЛТ, 376 получали 25% альбумин в течение 2 ч. Влияния препарата на первичный исход (оценка 0—1 балл по МШР или 0—1 балл по NIHSS на 90-е сутки) подтверждено не было. В остром периоде ИИ не только снижение концентрации альбумина в плазме, но и изменение пространственной структуры его молекулы уменьшает его антиоксидантную активность [127].

Изучение препаратов, модулирующих глутаматную эксайтотоксичность, в целом не выявило их значимого клинического эффекта, за исключением нелонемдаза, назначение которого в сочетании с РТ сопровождалось тенденцией к более благоприятным исходам по МШР к концу 12-й недели по сравнению с группой только с РТ [115], что послужило основанием для проведения РКИ III фазы.

Церебролизин (Ц) — комплексный нейропептидный препарат с нейротрофической, нейроцитопротективной, нейромодуляторной, нейрометаболической активностью. В 2012 г. проведено исследование Ц с рандомизацией 1070 пациентов [128]. ТЛТ проводилась только в небольшой части случаев (у 94 пациентов, из которых 50 получали препарат в дозе 30 мл внутривенно в течение 10 сут). В общей выборке не подтверждено влияние препарата на оценку по ИБ, МШР и NIHSS, аналогичный результат был получен по результатам субанализа подгруппы ТЛТ. В 2013 г. были рандомизированы 119 пациентов, которым проводилась ТЛТ, препарат в дозе 30 мл в течение 10 сут начиная с момента проведения ТЛТ [87]. Влияние препарата на 90-дневные исходы по МШР подтверждено не было, но в первые 10 дней лечения пациенты с Ц имели статистически значимо более благоприятную динамику по шкале NIHSS. В 2023 г. в исследовании CEREHETIS был рандомизирован 341 пациент, каждому из которых проводилась ТЛТ, из них 126 получали 30 мл Церебролизина в течение 14 сут начиная с момента проведения ТЛТ [88]. В основной группе отмечено уменьшение частоты симптомной геморрагической трансформации после ТЛТ.

Другим направлением является изучение нейроцитопротективного действия препаратов, влияющих на нейровоспаление и/или апоптоз. К настоящему времени выполнены исследования по изучению уже известных препаратов, а также новых моноклональных антител и рекомбинантных препаратов (см. таблицу). Назначение финголимода (Ф) уменьшает реперфузионное повреждение, улучшает клиническую симптоматику по NIHSS через 24 ч и по МШР на 90-е сутки по сравнению только с ТЛТ [102, 103]. Ф улучшал коллатеральный кровоток, но при этом приводил к более частому развитию в основном бессимптомной геморрагической трансформации.

Другим препаратом, действие которого изучается при ИИ, является Натализумаб (Н). В РКИ II фазы ACTION [108] назначение Н значимо не влияло на размер инфаркта на 5-е сутки (основной изучавшийся исход). В другом исследовании [109] был выявлен отрицательный эффект Н с уменьшением благоприятных исходов по МШР и ИБ на 90-й день (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,39—0,93).

Ряд исследований посвящен оценке действия вазоактивных препаратов при ИИ (см. таблицу). В то же время отделить нейроцитопротективный эффект от сосудистого представляется достаточно сложным.

К модуляторам нитрозозависимого стресса относится Неринетид (Н). Согласно предварительным результатам, назначение Н на догоспитальном и госпитальном этапах может улучшать функциональный исход (см. таблицу). Из препаратов с другими механизмами действия изучалась эффективность цитонейропротективного действия налмефена, ренинотана, симвастатина, перфторпентана, бутилфиалида и др. (см. таблицу). Представленные на текущий момент результаты не подтверждают их клинического эффекта.

Таким образом, ряд исследований свидетельствует об эффективности сочетания РТ и полимодальных нейроцитопротекторов. Одним из таких препаратов является Мексидол, применение которого приводит к более благоприятному эффекту в отношении исхода заболевания. Другим потенциально эффективным препаратом в комбинации с ТЛТ является Эдаравон. В то же время экспериментальные данные свидетельствуют о более мощном антиоксидантном потенциале и более широком диапазоне безопасных доз Мексидола. Из немедикаментозных методов на сегодняшний день относительно перспективной представляется нормобарическая гипероксигенация в комбинации с РТ, хотя имеющихся данных недостаточно для каких-либо однозначных выводов, кроме того, неясна безопасность стандартного применения этого подхода с точки зрения развития осложнений со стороны дыхательной системы.

Статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Векторфарм».

The article was prepared with the support of the pharmaceutical company «Vectorpharm».