Боковой амиотрофический склероз (БАС) — потенциально летальное нейродегенеративное заболевание, в основе которого лежит прогрессирующее поражение центральных и периферических мотонейронов. Миастения — потенциально курабельное аутоиммунное заболевание, связанное с нарушением функции нервно-мышечных синапсов. Известно, что многие клинические признаки являются общими для этих патологий: двигательный характер неврологического дефекта, физическая утомляемость, поражение бульбарной и дыхательной мускулатуры. При миастении с антителами к мышечной специфической тирозинкиназе (muscle-specific tyrosinekinase, MuSK) могут выявляться атрофии мимических мышц и мышц языка, характерные для БАС [1, 2], и может присутствовать оживление сухожильных рефлексов с редко встречающимся расширением рефлексогенных зон и даже с патологическими рефлексами [3]. При БАС практически не бывает глазодвигательных нарушений, хотя при этом заболевании описаны единичные случаи офтальмопареза [4]. Увеличивается количество сообщений о пациентах с БАС, у которых присутствуют антитела к ацетилхолиновым рецепторам — иммунологическому маркеру миастении [5—7].

Для миастенического синдрома при БАС характерны патологическая мышечная утомляемость при физической нагрузке и вариабельность симптомов в течение дня, чувствительность к антихолинэстеразным (АХЭ) препаратам, а также выявление декремента M-ответов при ритмической стимуляции нерва во время электронейромиографии [3, 7—11]. У больных БАС декремент M-ответов может повторять все характеристики декремента M-ответов у больных миастенией. К ним относятся наличие феноменов посттетанического облегчения и посттетанического истощения, чувствительность к прозерину, но величина декремента не должна превышать 20% [3, 7, 12]. В большинстве случаев миастенический синдром выявляется на ранних стадиях БАС [7], тогда как на более поздних стадиях преобладают тяжелые постоянные двигательные нарушения вследствие гибели большинства мотонейронов. Тем не менее проявление миастенического синдрома при БАС возможно даже на поздних стадиях, требующих паллиативного лечения. Представляем собственное наблюдение пациента.

Клиническое наблюдение

Пациент Р., 70 лет, поступил в стационар 16.07.20. Сбор жалоб и анамнеза затруднен в связи с нарушением речи. Известно, что в течение года нарастают речевые нарушения по типу нечеткости, трудности при произношении слов при сохранности понимания. Не обследовался, не лечился. 12.07.20 — резкое ухудшение состояния: появились двоение, предобморочное состояние, резко ухудшилась речь, не смог глотать. В связи с сохраняющимися симптомами вызвал врача из поликлиники, который определил необходимость госпитализации. Доставлен в ГКБ №31 Москвы бригадой Скорой медицинской помощи с направительным диагнозом «неуточненный инсульт». Сопутствующие заболевания: страдает гипертонической болезнью.

При поступлении в отделение нейрореанимации у пациента отмечались грубые дизартрия и дисфагия, атрофия языка. Через 1 сут наблюдения и лечения переведен в неврологическое отделение. Неврологический статус в отделении: в сознании, ориентирован, контакт затруднен из-за грубой дизартрии. Менингеальных симптомов нет. Зрачки равны, фотореакции сохранены. Движения глазных яблок в полном объеме. Лицо симметрично. Глоточные рефлексы отсутствуют. Дисфагия при глотании жидкой и твердой пищи. Зондовое питание. Язык по средней линии, атрофичен, фасцикуляции. Слабость мышц шеи. Парезов конечностей нет. Сухожильные рефлексы оживлены, симметричны. Патологических рефлексов нет. Мышечный тонус не изменен. Чувствительность сохранена. Координаторные пробы выполняет четко. Гипотрофия мышц тенара справа. Фасцикуляции в мышцах рук.

В неврологическом отделении проводились зондовое питание, нейрометаболическая, антиагрегантная, антикоагулянтная, нейро- и гастропротективная, а также антигипертензивная терапия и занятия с логопедом, направленные на восстановление речи и глотания. На фоне данных мероприятий изменений не произошло: сохранялись грубый бульбарный синдром, гиперсаливация, периодические жалобы на одышку при ходьбе, слабость в мышцах шеи. 24.07.20 пациенту с диагностической целью проведена прозериновая проба со слабоположительным результатом: больной отметил, что стало немного легче дышать, а также несколько уменьшилось скопление вязкой слюны во рту. Учитывая постепенное развитие симптомов с исходом в грубый бульбарный синдром, отсутствие патологических изменений в веществе головного мозга по данным нейровизуализации, у больного была заподозрена миастения, назначена компьютерная томография (КТ) грудной клетки. После повторного введения больному подкожно 2 мл 0,05% прозерина отмечалось уменьшение выраженности бульбарных расстройств, пациенту стало легче дышать, поэтому с 29.07.20 была назначена гормонотерапия метилпреднизолоном 500,0 мг на физиологическом растворе натрия хлорида 400 мл в/в капельно, а с 03.08.20 он был переведен на пероральный прием метилпреднизолона 48 мг/сут. Терапия привела к положительным результатам: больной стал глотать жидкость и пищу в виде пюре в небольших объемах, речь стала более разборчивой.

Дополнительно были проведены лабораторно-инструментальное обследование и консультации врачей-специалистов. В биохимическом анализе крови при поступлении выявлены небольшие гипоальбуминемия (60,9 г/л), гиперхолестеринемия (5,43 ммоль/л), гиперкалиемия (5,42 ммоль/л). В динамике гипоальбуминемия усугубилась до 52 г/л, остальные измененные показатели нормализовались. На ЭКГ — признаки диффузных изменений миокарда, нельзя было исключить рубцовые изменения миокарда нижней стенки левого желудочка. По данным КТ и МРТ головного мозга, патологических изменений не обнаружено. Ультразвуковое дуплексное исследование выявило признаки начальных проявлений атеросклероза внечерепных отделов брахиоцефальных артерий. КТ грудной полости показала наличие участка эмфиземы в S4 правого легкого; изменений тимуса выявлено не было. Диагноз логопеда: дизартрия, дисфагия, дефект тяжелой степени выраженности. Осмотрен терапевтом: гипертоническая болезнь III стадии 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 4.

05.08.20 больному была проведена стимуляционная и игольчатая электромиография (ЭМГ). Заключение: по данным игольчатой ЭМГ (рис. 1) на уровнях шейного утолщения спинного мозга и бульбарном выявлены признаки текущей денервации, спонтанная активность от умеренной до бурной; параметры потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) в мышцах указанных уровней изменены по неврогенному типу (увеличенной амплитуды, нормальной или увеличенной длительности), регистрируются отдельные гигантские ПДЕ. Паттерн рекрутирования разряжен. Таким образом, выявлены признаки текущей нейронопатии на шейном и бульбарном уровнях. По данным декремент-теста, миастеническая проба (рис. 2, таблица) в мышцах мимических, бульбарного уровня и плеча отрицательная. В правой дельтовидной мышце выявлен негрубо выраженный (14%) декремент амплитуды M-ответа, без динамики в постактивационных пробах, что не является характерным для миастении и может выявляться при БАС.

Рис. 1. Пациент Р. ЭМГ левого короткого абдуктора I пальца.

а — спонтанная активность; б — ПДЕ.

Рис. 2. Пациент Р. Миастеническая проба.

а — левая трапециевидная мышца; б — левая дельтовидная мышца.

Динамика миастенических проб у пациента Р.

06.08.2020 у больного была взята кровь для определения антител к рецептору ацетилхолина и MuSK. Результат: антитела к рецептору ацетилхолина 0,19 нмоль/л (норма <0,45 нмоль/л), антитела к MuSK 0,03 ЕД/мл (отрицательно — 0—0,39 ЕД/мл, положительно — >0,4 ЕД/мл).

07.08.2020 пациент был выписан из стационара с основным диагнозом «болезнь двигательного нейрона: боковой амиотрофический склероз, бульбарный дебют, классический вариант, быстрое прогрессирование. Бульбарно-псевдобульбарный синдром. БАС-кахексия. Вторичный миастенический синдром». К моменту выписки — без значимой динамики. Сохранялся бульбарный синдром, питание зондовое. Рекомендована установка гастростомы.

Обсуждение

В приведенном наблюдении у пациента в течение полугода нарастали бульбарные расстройства: нарушение речи и глотания, при госпитализации в стационар достигшее степени афагии. В неврологическом статусе при поступлении у больного выявлялись признаки поражения периферических и центральных мотонейронов: мышечные атрофии языка, плечевого пояса и левой кисти, спонтанные фасцикуляции, оживление сухожильных рефлексов. Клиническая картина соответствовала диагностическим критериям БАС [13, 14], причем к моменту обращения к врачу отмечалась 4A стадия, так как пациент нуждался в паллиативной помощи в виде установки гастростомы [15].

На фоне проводимого лечения у пациента были отмечены колебания тяжести неврологического дефицита с тенденцией к некоторому улучшению состояния: появилась возможность кратких ответов на вопросы, проглатывания пищи в виде пюре и воды из ложечки. Также у него отмечалась слабоположительная реакция на введение прозерина. Это привело к пересмотру диагноза в пользу генерализованной миастении с бульбарными расстройствами и назначению иммуносупрессивной терапии. Тем не менее дополнительное обследование больного не подтвердило этот диагноз: декремент M-ответов незначительной (до 14,0%) выраженности был зарегистрирован лишь в дельтовидной мышце, у пациента отсутствовали антитела к ацетилхолиновым рецепторам и MuSK. Игольчатая ЭМГ подтвердила нейрональный характер поражения мышц бульбарного уровня и руки. Таким образом, стал очевидным дифференциально-диагностический ряд: либо миастения с чертами БАС, либо сочетание двух заболеваний, либо БАС с миастеническим синдромом.

Известно, что MuSK-позитивная миастения может сопровождаться атрофиями мышц языка и мимической мускулатуры, слабой выраженностью собственно миастенических синдромов в виде суточных колебаний мышечной слабости, слабым ответом на прозерин и отсутствием декремента M-ответов при проведении электронейромиографии [1, 2]. N. Furuta и соавт. [1] представили серию случаев с БАС-подобной клинической и инструментальной картиной, а также положительной динамикой на фоне лечения глюкокортикостероидами. Так и лечащие врачи нашего пациента связали некоторое улучшение его клинического состояния с назначением метилпреднизолона. Тем не менее в описываемом нами случае отсутствовали антититела к MuSK (у всех пациентов N. Furuta и соавт. присутствовали), а также выявлялись признаки острой и хронической денервации в мышцах по данным игольчатой ЭМГ.

Случаи сочетания БАС с миастенией также описаны. С эпидемиологической точки зрения если частота БАС в западных странах составляет 2—3/100 000, а частота миастении — 30/100 000, то частота сочетаемости этих заболеваний должна быть крайне редкой — 7,5/10⁹ [16]. В отечественной литературе мы встретили 2 подобных случая [3, 7]. В зарубежной литературе обнаружены сообщения как о единичных случаях [17, 18], так и о серии случаев сочетания БАС и миастении. Так, M. del Mar Amador и соавт. [19] за 12-летний период наблюдения в 18 французских БАС-центрах описали 6 пациентов с сочетанием этих патологий, а S. de Pasqua и соавт. [16] в итальянском регионе Эмилия-Романья за 5-летний период наблюдения представили 5 подобных случаев. Авторы из Норвегии H. Gotaas и соавт. [20] за период наблюдения с 1987 по 2012 г. выявили 4 случая сочетанного развития миастении и БАС. Еще 2 собственных случая с обзором выявленных в литературе 25 случаев представили китайские авторы H. Tai и соавт. [21].

Для установления диагноза «миастения» используются клинические, фармакологические, нейрофизиологические и иммунологические критерии [3]. У описываемого пациента имелись как клинические критерии в виде колебания выраженности двигательного дефицита, так и фармакологические — в виде реакции на прозерин, однако выраженность их была слабой. Нейрофизиологические критерии также имелись, но были нечеткими, потому как диагностически незначимый декремент M-ответов был выявлен лишь в одной мышце. Иммунологические критерии — антитела к ацетилхолиновым рецепторам и MuSK — отсутствовали. Кроме того, эти же признаки могут выявляться у больных БАС [3, 7—11].

Впервые БАС с миастеническим синдромом описан D. Mulder и соавт. в 1959 г. [8]. У 4 пациентов с клинической картиной БАС и характерными ЭМГ-изменениями была выявлена положительная реакция на прозерин. В дальнейшем их состояние прогрессивно ухудшалось вплоть до смерти. Наличие миастенического синдрома у больных БАС нередко приводит к диагностическим ошибкам, особенно на ранних стадиях заболевания [3, 7]. Сходство клинических и в ряде случаев нейрофизиологических признаков миастении и БАС обусловлено тем, что различный патогенез каждого заболевания приводит к поражению нервно-мышечных синапсов. При миастении это происходит в результате аутоиммунного поражения, а при БАС является одним из звеньев дегенеративного процесса [7, 20, 22—25]. Ранним проявлением патологии мотонейронов является снижение нейротрофического контроля над мышцей, что сопровождается аксональной дегенерацией, денервацией и снижением надежности нервно-мышечной передачи [7, 22—25]. Считается, что в основе последней лежат денервация и неэффективность компенсаторного спраутинга, что приводит к образованию функционально неполноценных синапсов [7, 22—25].

Кроме того, в патогенезе БАС участвуют иммунные механизмы, что сближает эту нейродегенерацию с миастенией [7, 16, 19, 22]. Как уже было сказано, описаны случаи выявления антител к ацетилхолиновым рецепторам у пациентов с БАС [5, 6]. Мембранный белок LRP4 (low-densite lpoprotein receptor-related protein 4 — белок, связанный с рецепторами липопротеинов низкой плотности 4) важен для развития и функции как мотонейронов, так и нервно-мышечных синапсов. Антитела к нему могут выявляться при миастении и при БАС [18, 26, 27]. K. Ohnari и соавт. [18] описали пациентку с сочетанием миастении и БАС, у которой были выявлены антитела к LRP4. В эксперименте in vitro иммуноглобулины из сыворотки крови больных БАС связываются с потенциал-зависимыми кальциевыми каналами (ПКК) L-типа, увеличивая ток Ca²⁺ и вызывая гибель мотонейронов, а также с ПКК P/Q-типа, с участием которых регулируется нервно-мышечная передача [7, 22]. Кроме того, у больных БАС часто встречаются аутоиммунные заболевания [28—30], в сыворотке крови выявляется повышенный уровень интерлейкинов (ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-23) [7, 22].

Таким образом, общность многих этапов патогенеза миастении и БАС обусловливает как клиническое сходство этих заболеваний, так и возможность сочетания их у одного пациента, что наиболее часто проявляется миастеническим синдромом у больных БАС. У нашего пациента не было классических проявлений миастении — офтальмопареза, генерализованной мышечной слабости; миастеноподобные проявления ограничивались колебаниями тяжести бульбарного синдрома в течение часов и дней. Особенно ярко это проявилось при переводе больного из реанимационного отделения в неврологическое. Незначительное, но четкое улучшение его состояния даже заставило врачей задуматься о смене диагноза и назначении иммуносупрессивной терапии. Следует отметить, что улучшение в неврологическом статусе могло быть связано также с улучшением гидратационного и нутритивного статуса (пациент перед госпитализацией ничего не пил и не ел), а также с отменой сульфата магния, назначавшегося в реанимационном отделении при подозрении на инсульт (что дополнительно указывает на возможную дисфункцию нервно-мышечной передачи). Приведенный случай показал, что даже на поздних стадиях БАС возможны проявления миастенического синдрома, лечение которого может приводить к улучшению функции глотания и речевой функции, т.е. улучшать качество жизни больного. Это заставляет внимательнее относиться к дифференциальной диагностике и требует дальнейшего углубленного изучения патогенеза БАС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.