Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ишемический инсульт (ИИ) на протяжении последних 10 лет прочно удерживает второе место среди ведущих неинфекционных причин смерти в мире (11% от общего количества смертей), уступая только ишемической болезни сердца [1]. В РФ количество летальных исходов, связанных с острым нарушением мозгового кровообращения, за 2022 г. превысило 135 тыс. (92,4 человек на 100 тыс. населения) [2]. По данным Единой межведомственной информационно-статистической системы, в 2022 г. смертность пациентов, поступивших в стационар с инсультом, достигла 20% [3]. Анализ регистров инсультов РФ показал, что максимальная смертность при ИИ регистрируется в 1-е сутки от начала заболевания [4].
Значимость ИИ заключается не только в высокой смертности, но и в формировании стойкого неврологического дефицита у выживших пациентов, приводящего в том числе к стойкому ограничению жизнедеятельности. Подавляющее большинство перенесших инсульт нуждаются в длительной реабилитации, но даже после нее признаки инвалидности сохраняются у 70—80% пациентов [5], причем после перенесенного инсульта чаще устанавливается I группа инвалидности [6].
Первоочередной задачей терапии больного с ИИ является восстановление кровотока в пораженном сосуде для предотвращения развития необратимого повреждения головного мозга или уменьшения размера зоны инфаркта. Для решения этой задачи уже около 40 лет в неврологии применяется тромболитическая терапия (ТЛТ). Длительное время единственным препаратом для ТЛТ был тканевый активатор плазминогена (алтеплаза), одобренный к применению при ИИ Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США в 1996 г. Применение алтеплазы для лечения инсульта в РФ началось в 2005 г. [7].
В 2009 г. в 7 регионах РФ начала функционировать Федеральная программа реорганизации помощи пациентам [8]. За время работы программы в этих регионах отмечается стойкое снижение показателей заболеваемости инсультом (в 1,4 раза) и смертности от него (в 2,3 раза) [8]. Зарегистрировано значимое снижение летальности в течение 1-х суток от начала ИИ [9], что свидетельствует об улучшении оказания медицинской помощи, связанном в том числе с внедрением ранней дифференцированной терапии. Значительное снижение смертности от ИИ, регистрируемое с 2011 г., вероятно, обусловлено созданием базы высокотехнологичной медицинской помощи для проведения ТЛТ и ее внедрением в рутинную практику [9].
Несмотря на доказанную эффективность, алтеплаза имеет ряд недостатков: требуется расчет дозы препарата с учетом массы пациента, длительность инфузии не менее 1 ч, существенный риск геморрагических осложнений [10]. В связи с этим проводился поиск альтернативных препаратов для проведения ТЛТ. Метаанализ результатов 27 исследований применения урокиназы, стрептокиназы, алтеплазы, рекомбинантной проурокиназы или десмотеплазы при ИИ продемонстрировал эффективность ТЛТ в течение первых 3 ч от начала заболевания. Проведение ТЛТ в течение первых 6 ч приводило к улучшению исхода ИИ, но увеличивало частоту внутричерепных кровоизлияний. Наилучшие показатели эффективности и безопасности были продемонстрированы для алтеплазы [11].
Современные рекомендации по терапии ИИ включают этапную реперфузионную терапию: последовательное проведение ТЛТ и тромбэкстрации. В клинических исследованиях с увеличенным периодом от начала ИИ до проведения тромбэкстрации не было получено доказательств преимущества данной комбинации, однако эффективность такой тактики была выявлена при сокращении срока начала тромбэкстрации [12]. Таким образом, смена схемы введения тромболитика с длительной внутривенной инфузии на болюс позволила бы ускорить процесс реперфузии и достичь большей эффективности терапии.
В связи с актуальностью потребности в создании препарата для ТЛТ, доступного для болюсного введения, появился интерес к тенектеплазе и возможности ее применения при ИИ. Проведенные клинические исследования продемонстрировали не меньшие показатели ее эффективности и безопасности при ИИ по сравнению с алтеплазой и ее преимущество при комбинации с тромбэкстрацией [13]. В рекомендациях Европейской организации по борьбе с инсультом по внутривенной ТЛТ при ИИ отмечена возможность применения тенектеплазы в сочетании с тромбэкстракцией [14]. В РФ тенектеплаза не зарегистрирована для применения при ИИ [15].
Российскими учеными был создан препарат неиммуногенной стафилокиназы, зарегистрированный в 2012 г. под торговым названием Фортелизин. Препарат был одобрен к применению при инфаркте миокарда на основании результатов исследования эффективности в сравнении с алтеплазой. Это исследование показало равную эффективность Фортелизина и алтеплазы у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в первые 6 ч от начала заболевания [16]. В 2017 г. были представлены результаты сравнительного исследования эффективности Фортелизина с тенектеплазой при применении в первые 12 ч от начала инфаркта. Результаты лечения 382 пациентов Фортелизином продемонстрировали не меньшую его эффективность в достижении реперфузии миокарда и схожую безопасность в отношении кровотечений [17]. Главным отличием действия Фортелизина является фибриноселективность, которая позволяет избежать системной активации гемостаза, а достоинства препарата обусловлены возможностью болюсного введения и отсутствием необходимости расчета дозы препарата в зависимости от массы тела пациента, что позволило внедрить его применение на догоспитальном этапе лечения при инфаркте миокарда.
В 2019 г. было проведено российское исследование ФРИДА, посвященное сравнению эффективности и безопасности Фортелизина и алтеплазы, в котором приняли участие 336 пациентов с ИИ. Результаты исследования продемонстрировали равную эффективность препаратов в достижении восстановления по шкале Рэнкина (ШР) до 0—1 балла на 90-й день после ТЛТ. Также оба препарата имели одинаковый уровень выживаемости на 90-й день после введения [18]. По результатам этого исследования в 2020 г. препарат был одобрен для применения при ИИ [18]. В настоящее время неиммуногенная стафилокиназа является единственным в мире разрешенным тромболитическим препаратом, применяемым однократно болюсно как при инфаркте миокарда, так и при ИИ, в единой дозе вне зависимости от массы тела пациента.
Протокол ТЛТ включает рекомендации по применению двух препаратов тромболитического действия: алтеплазы и неиммуногенной стафилокиназы [19]. За время применения двух тромболитиков при ИИ был накоплен практический опыт, позволяющий сравнить результаты клинических исследований и действие препаратов в практике.
Цель исследования — анализ данных эффективности и безопасности Фортелизина в сравнении с алтеплазой у пациентов с ИИ в условиях реальной клинической практики.
Материал и методы
Проведено ретроспективное наблюдательное неинтервенционное исследование в условиях реальной клинической практики на основе деперсонализированных данных реестра Территориального фонда обязательно медицинского страхования (ТФОМС) Свердловской области. Из базы ТФОМС были извлечены данные пациентов с ИИ, получивших тромболитическую терапию за период с 1 января 2021 г. по 31 декабря 2022 г. включительно. В этот период лечебные учреждения стали шире применять Фортелизин наряду с алтеплазой и начали сами выбирать препарат для ТЛТ.
Лечебные учреждения Свердловской области, работающие в системе ОМС, для получения оплаты подают в ТФОМС сведения о пролеченных пациентах. Эти данные включают название лечебного учреждения, возраст пациента, дату госпитализации и выписки из стационара. Обязательным является указание клинико-статистической группы (КСГ) заболевания, определяемой по стоимости, структуре затрат и набору использованных ресурсов [20]. Таким образом, пациенты, получившие терапию алтеплазой или Фортелизином, кодируются разными КСГ. Также с 2014 г. лечебные учреждения Свердловской области обязаны указывать у пациентов с ИИ оценку состояния по ШР на момент госпитализации и выписки.
Первичной конечной точкой эффективности в нашем исследовании являлась доля пациентов, достигших благоприятного исхода (0—1 балл по ШР) на момент выписки из стационара. Вторичными конечными точками выбраны: 1) степень инвалидизации при оценке по ШР на момент выписки из стационара; 2) длительность госпитализации; 3) доля пациентов с летальным исходом за время госпитализации. Также проведен анализ частоты выбора тромболитика в каждом лечебном учреждении, данные которого были включены в исследование. Дополнительно с помощью многофакторного анализа было определено влияние на достижение благоприятного исхода следующих факторов: количество баллов по ШР на момент госпитализации, выбор лечебного учреждения, куда был госпитализирован пациент, месяц госпитализации, выбор препарата для ТЛТ.
Статистический анализ проведен с использованием программы Stata/IC 15.1 («StataCorp», США). Для оценки нормальности распределения количественных признаков применялась визуальная оценка частотного распределения (по гистограмме и графику нормальности) с последующим использованием критериев Шапиро—Уилка и Д’Агостино. Вследствие того, что нормального распределения признаков не наблюдалось, использовались методы непараметрической статистики. Количественные признаки приведены в виде медианы (Me) и границ межквартильного интервала [Q25; Q75]. Бинарные качественные данные представлены в виде доли в процентах и границ 95% доверительного интервала (ДИ) для доли (в скобках). Количественные признаки сравнивались критерием Манна,Уитни, качественные — точным критерием Фишера. Многофакторный анализ проведен с помощью ординарной логистической регрессии. Ошибка первого рода устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза (отсутствие различий) отвергалась, если вероятность (p) не превышала ошибку первого рода.
Результаты
В исследование включены данные 1238 пациентов, госпитализированных в 26 стационаров Свердловской области. Препарат неиммуногенной стафилокиназы был включен в схему терапии 577 (46,6%) пациентов, алтеплаза — 661 (53,4%).
Основные результаты исследования представлены в табл. 1. На момент госпитализации пациенты обеих групп были сопоставимы по количеству баллов ШР. Анализ данных при выписке из стационара продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий между группами в доле пациентов с благоприятным исходом и по количеству баллов ШР. Длительность госпитализации в группе неиммуногенной стафилокиназы была на 1 сут меньше, что статистически значимо по сравнению с группой алтеплазы. Не было выявлено различий между группами по частоте госпитальной летальности.
Таблица 1. Показатели эффективности и безопасности Фортелизина и алтеплазы
| Показатель | Группа Фортелизина (n=577) | Группа алтеплазы (n=661) | p |
| Баллы ШР при госпитализации в стационар, Me [Q25; Q75] | 4 [4; 5] | 4 [4; 5] | 0,875 |
| Пациенты, достигшие благоприятного исхода, n (%) | 150 (26) | 168 (25) | 0,845 |
| Баллы ШР на момент выписки из стационара, Me [Q25; Q75] | 3 [1; 4] | 3 [1; 4] | 0,665 |
| Длительность госпитализации, дни, Me [Q25; Q75] | 9 [7; 12] | 10 [7; 13] | <0,001 |
| Летальный исход, n (%) | 62 (11) | 83 (13) | 0,331 |
На рис. 1 представлено распределение пациентов в зависимости от количеств баллов по ШР на момент выписки.
Рис. 1. Распределение пациентов в зависимости от количества баллов ШР на момент выписки в группах Фортелизина и алтеплазы.
Анализ назначений Фортелизина и алтеплазы в лечебных учреждениях Свердловской области продемонстрировал различия в частоте проведения ТЛТ и предпочтениях в выборе препарата для тромболизиса (рис. 2). Большая часть стационаров отдают предпочтение какому-то одному препарату, в учреждениях с наибольшим количеством проведенных процедур ТЛТ преимущественно используется неиммуногенная стафилокиназа.
Рис. 2. Частота назначения Фортелизина и алтеплазы в лечебных учреждениях Свердловской области.
Код лечебного учреждения ТФОМС заменен на буквенное обозначение.
Согласно результатам многофакторного анализа, на исход госпитализации при оценке по ШР статистически значимое влияние оказывают такие факторы, как лечебное учреждение, год и месяц госпитализации, уровень инвалидизации на момент госпитализации. Выбор тромболитического препарата не оказывал статистически значимого влияния на исход (табл. 2).
Таблица 2. Многофакторный анализ зависимости исхода госпитализации от тромболитического препарата, особенностей лечебного учреждения, года и месяца госпитализации и количества баллов по ШР на момент госпитализации
| Параметр | Коэффициент | СО | 95% ДИ | p |
| Тромболитический препарат | 0,049 | 0,102 | –0,151—0,248 | 0,632 |
| Лечебное учреждение | 0,000 | 0,000 | 0,000—0,000 | 0,013 |
| Год и месяц госпитализации | 0,017 | 0,007 | 0,002—0,031 | 0,023 |
| Количество баллов по ШР при госпитализации | 1,260 | 0,072 | 1,117—1,403 | <0,001 |
Примечание. СО — стандартная ошибка.
Обсуждение
Наше исследование является первым исследованием реальной клинической практики, включившим данные пациентов с ИИ, пролеченных неиммуногенной стафилокиназой. Также оно является самым масштабным российским исследованием ТЛТ при ИИ.
Сильной стороной исследования является большой размер выборки, включение данных пациентов разных стационаров. Тематическая экспертиза качества оказания медицинской помощи со стороны страховых компаний и ТФОМС минимизирует возможность смещения оценки конечных точек исследования. Анализ данных реестров ТФОМС позволяет извлечь объективную информацию по исходу госпитализации и ее длительности, введенную стандартизированным методом, что значительно снижает риск искажения данных.
Наше исследование подтвердило равную эффективность препаратов неиммуногенной стафилокиназы и алтеплазы при проведении ТЛТ пациентам с ИИ при оценке по ШР. Каждый 4-й пациент в обеих группах сумел достичь полной независимости и был выписан на амбулаторное лечение без признаков инвалидности. Обращает на себя внимание сокращение срока госпитализации при применении неиммуногенной стафилокиназы.
Частоту летальных исходов и длительность госпитализации можно рассматривать как косвенные признаки безопасности. В настоящем исследовании не было получено статистически значимой разницы в частоте летального исхода в группах неиммуногенной стафилокиназы и алтеплазы. Отсутствие различий по частоте летальных исходов между группами исключает сокращение сроков госпитализации за счет случаев госпитализации, прерванных смертью пациента. В нашем исследовании отсутствуют данные по осложнениям. Однако, основываясь на меньшей продолжительности госпитализации при применении неиммуногенной стафилокиназы, можно предположить, что количество удлиняющих госпитализацию осложнений у пациентов, получавших неиммуногенную стафилокиназу, было меньше, чем в группе алтеплазы.
Наши результаты применения неиммуногенной стафилокиназы в условиях реальной клинической практики полностью согласуются с данными ранее опубликованного клинического исследования ФРИДА [21]. Нам удалось показать, что исход госпитализации при ИИ не зависит от выбора препарата для ТЛТ, что также является подтверждением равной эффективности Фортелизина и алтеплазы.
Слабой стороной исследования является то, что в реестр ТФОМС не попадает ряд клинических данных, прямо или косвенно связанных с безопасностью и эффективностью ТЛТ. В частности, отсутствуют данные о времени от начала заболевания до введения тромболитиков, нет данных визуализации головного мозга. Ограничен контроль исходных данных, которые могут оказывать влияние на результат, например возраст, сопутствующая патология, предшествующая медикаментозная терапия, результаты лабораторных анализов.
Заключение
Таким образом, в настоящее время в терапии ИИ существует возможность применения российского препарата неиммуногенной стафилокиназы в качестве альтернативы алтеплазы. Сопоставимая эффективность и безопасность препаратов были доказаны в клинических исследованиях и подтверждены данными реальной клинической практики.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.