Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) — одна из ведущих причин смертности и инвалидизации населения в России: они занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и в общей смертности населения (23,4%) [1]. Доля острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) в структуре общей смертности в России составляет 21,4%, а инвалидизация после перенесенного инсульта — 3,2 на 10 000 населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидности. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12—15% к концу 1-го года после инсульта [1]. У выживших пациентов вероятность повторного инсульта составляет 30%, причем максимум приходится на 1-й год, а к труду возвращаются не более 20% больных, перенесших инсульт, при этом 35% заболевших — это люди трудоспособного возраста [2—5].

ОНМК — это клинический синдром, характеризующийся внезапным развитием очаговой неврологической симптоматики вследствие предполагаемой причины цереброваскулярного происхождения. Данный термин используется как предварительный диагноз на догоспитальном или раннем госпитальном этапе до проведения нейровизуализации. После проведения нейровизуализации используют термины «геморрагический инсульт (ГИ)», «ишемический инсульт (ИИ)» и «транзиторная ишемическая атака (ТИА)». ИИ — клинический синдром, вызванный фокальным инфарктом головного мозга [6].

Независимо от причины, вызвавшей локальную ишемию мозга, развивается каскад патобиохимических и патофизиологических изменений, приводящих к необратимому повреждению нервной ткани по механизмам некроза и апоптоза [7]. После уменьшения кровотока по церебральной артерии вследствие окклюзии в ее бассейне в сердцевине инфаркта в течение нескольких минут происходит гибель нейронов. В области, которая окружает ее (так называемая область ишемической полутени — пенумбра), находятся функционально неактивные, но потенциально жизнеспособные клетки мозга.

Эволюция пенумбры осуществляется в зависимости от состояния локального кровотока и реакции клеток на снижение кровообращения. Основное значение приобретают снижение уровня энергообеспечения (синтез аденозинтрифосфата — АТФ), эффекты активации глутаматом рецепторов NMDA и AMPA (эксайтотоксичность), усиление поступления кальция в нейроны, активация образования свободных радикалов. В силу этих причин область пенумбры через 3—4 ч может превратиться в зону инфаркта [2, 7, 8]. Длительность существования области ишемической полутени индивидуальна (обычно 2—4 ч) и определяет границы терапевтического окна — времени для наиболее успешных лечебных воздействий, во время которых на первое место выходит борьба за переживающие клетки пенумбры, находящиеся в состоянии диашиза (парабиоза). От эффективности проводимой терапии зависит как жизнь больного, так и возможный объем неврологического и когнитивного дефицита [8].

Гипоксия, гипогликемия, накопление недоокисленных продуктов (метаболический ацидоз), возникающие в условиях инсульта, способны привести к перифокальному (реже к диффузному) отеку мозгового вещества, вторичной гипоперфузии из-за механического влияния отека на микроциркуляторное русло и расширению зоны критической ишемии. Во многом это обусловлено синтезом большого количества провоспалительных факторов, приводящих также к тяжелой микроваскулярной обструкции. Молекулы воспаления (фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-6 и др.) стимулируют экспрессию молекул адгезии, облегчающих миграцию лейкоцитов из микрососудистого русла, что влечет за собой прогрессирующее снижение кровотока и расширение размеров инфаркта. Ишемический отек мозга возникает уже через несколько часов после начала инсульта, достигает максимума на 2—4-й день и регрессирует в течение 7—14-го дня [8].

Успешное лечение ЦВЗ предполагает комплексный подход к проблеме, учитывающий компенсацию сердечно-сосудистых нарушений (атеросклероз, артериальная гипертония, реологические свойства крови и др.), устранение неврологических и психопатологических синдромов, улучшение церебральной циркуляции и применение нейропротективных средств, повышающих устойчивость мозговой ткани к гипоксии и ишемии [9, 10]. В острейший период инсульта основной целью терапии является предотвращение гибели жизнеспособных нейронов в зоне пенумбры. В соответствии с этим выделяют два основных лечебных направления: реперфузию, целью которой является устранение препятствия для кровоснабжения ткани мозга при помощи механической тромбэкстракции или/и введения тромболитиков (непрямые фибринолитики альтеплаза, тенектеплаза), и нейропротекцию, которая, прежде всего, призвана нивелировать эффекты различных звеньев ишемического каскада в условиях отсутствия адекватного кровотока [8].

Реперфузия в настоящее время проводится в интервале до 4,5 ч от начала ИИ, только после исключения у больного диагноза ГИ. Устранение препятствия кровотоку в виде тромба позволяет восстановить функционирование ишемизированной ткани, что в конечном итоге выражается в более благоприятном исходе заболевания. Проводя реперфузию, необходимо учитывать, что вслед за восстановлением кровотока возникает каскад патологических реперфузионных феноменов, так как кровоток восстанавливается в зоне ишемизированной артерии с повышенной проницаемостью сосудистой стенки. Учитывая многочисленные противопоказания и то, что для проведения адекватной реперфузии больной должен поступить в лечебное учреждение в первые 4,5 ч от начала инсульта, она не стала и, по-видимому, не станет общедоступной (в российских условиях охватывает не более 6% случаев ИИ) [6].

Это обстоятельство дает преимущество второму направлению терапии — нейропротекции, которая может использоваться на догоспитальном этапе при появлении первых симптомов инсульта и даже при возможном его геморрагическом характере. Тем более, что один их путь удлинения «реперфузионного окна» до 6 ч от начала инсульта — ранняя нейропротективная терапия [8].

Основная труднопреодолимая проблема лечения ИИ — обеспечение эффективной терапии с учетом ограниченного времени терапевтического окна, составляющего считанные часы для области ишемической полутени. Нейропротективная терапия должна быть начата как можно раньше (дома или в машине скорой помощи) и продолжаться не менее 5—7 дней с момента развития заболевания [8, 11]. В соответствии с патогенезом инсульта различают первичную и вторичную нейропротекцию. Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов, начинается с первых минут ишемии; точки приложения вторичной нейропротекции — блокада синтеза провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение активности прооксидантных ферментов, восстановление нейротрофики и прерывание апоптоза [8].

Экспериментальные исследования позволили получить неоспоримые доказательства того, что с помощью ранних нейропротективных вмешательств можно добиться восстановления до 80% объема ишемизированной ткани [10, 12], однако случаи доказательства клинической эффективности нейропротекторов до сих пор являются исключением из правил [7, 13]. Это обусловлено целым рядом объективных причин, из которых универсальными являются всего лишь две: первая — сроки начала терапии в клинике, в отличие от эксперимента, оказываются в основной массе случаев за пределами терапевтического окна. Известно, что примерно 80% инфарктного очага формируются в течение 6 ч с момента развития ишемии [14]. В то же время анализ 178 проведенных исследований показывает, что среднее время от момента появления первых симптомов инсульта до начала лечения пациента составляет 14 ч [15]. Вторая универсальная причина — нарушение проходимости сосудов мозга в зоне поражения, что затрудняет или делает невозможным доставку препарата к месту событий с помощью кровотока. Выходом из данного положения является интраназальный путь применения лекарств [16].

При интраназальном пути введения небольшая часть лекарства (обычно не более 3—5% от введенной дозы) всасывается не в кровь, а встречая на своем пути веточки чувствительных нервов, проникает через эпиневрий и путем периневрального транспорта через 2—5 мин попадает непосредственно в мозг через нейроны обонятельного тракта и далее распространяется по структурам головного мозга при помощи механизмов, не связанных с кровотоком. Однако слизистая оболочка носа, являясь пограничной тканью, непроницаема практически для всех ксенобиотиков, и единственным исключением из этого правила являются лекарства олигопептидной природы [16].

Проблему малой эффективности нейропротективных мероприятий усугубляет и то, что практически все современные нейропротекторы (антиглутаматные средства, антиоксиданты, мембранопротекторы) предназначены для прерывания последовательности реакций ишемического каскада и, следовательно, для предупреждения первичной гибели нейронов. На механизмы отсроченной гибели нервных клеток их влияние незначительно и чаще всего опосредовано. А учитывая, что подавляющее большинство больных с ОНМК поступают в клинику вне времени терапевтического окна, особое значение приобретает разработка эффективных методов вторичной нейропротекции, направленных на прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (отдаленных последствий ишемии). Вторичная нейропротекция может быть начата позднее 4 ч после сосудистого инцидента и должна быть наиболее интенсивной на протяжении первых 7 сут заболевания. Важно отметить не только терапевтическое, но и профилактическое ее значение. Коррекция отдаленных последствий ишемии замедляет развитие церебрального атеросклероза и энцефалопатии в постинсультном периоде [8, 13].

Обойти проблему малой эффективности нейропротективной терапии (малая вероятность проникновения лекарств в область пенумбры при нарушенном кровотоке и возможность эффективной вторичной нейропротекции) позволяет использование аналога регуляторных пептидов с последовательностью метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (H-Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro-OH, MGHPPGP), синтезированного в НИИ Молекулярной генетики под руководством акад. Н.Ф. Мясоедова. Он применяется интраназально и поэтому является единственным нейропротектором, чье поступление в ЦНС связано не только (и даже не столько) с кровотоком: около 70% препарата быстро всасываются с назофарингеальной слизистой оболочки в кровь, а меньшая его часть (3—5%) при помощи периневрального транспорта по чувствительным нервам попадает непосредственно в мозг через нейроны обонятельного тракта и далее распространяется по структурам головного мозга при помощи механизмов, не связанных с кровотоком. Таким образом, уже через 2—4 мин после интраназального введения олигопептид MGHPPGP в терапевтических концентрациях попадает в зону пенумбры [17—19].

Цель обзора — продемонстрировать роль олигопептида MGHPPGP в терапии и реабилитации пациентов с ИИ.

Как первичный нейропротектор олигопептид MGHPPGP оказывает влияние на одно из первых (и поэтому наиболее важных) звеньев патогенеза инсульта: он подавляет глутаматную эксайтотоксичность (повышает способность глиальных клеток захватывать свободный глутамат и аспартат из синаптической щели). Препарат также снижает интенсивность оксидантного стресса (повышает активность супероксиддисмутазы, подавляет образование свободных радикалов и избыточного количества NO-иона) и препятствует нарушению структуры клеточных мембран.

Как вторичный нейропротектор он снижает интенсивность локального воспаления и отека мозговой ткани вследствие устранения дисбаланса между уровнем про- и противовоспалительных цитокинов; активирует синтез нейротрофинов (регуляторов роста и дифференцировки нервной ткани: фактора роста нервов (NGF), мозгового нейротрофического фактора (BDNF), транскрипционного фактора (NF-3 и -5)), снижает скорость патологического апоптоза. Все это вместе взятое препятствует гибели нервных клеток и способствует восстановлению функциональной активности головного мозга [17, 20, 21]. Следовательно, в отличие от прочих нейропотекторов, применяемых в клинике, данный олигопептид является одновременно и первичным, и вторичным нейропротектором [22].

MGHPPGP — синтетический олигопептид, созданный на основе фрагмента адренокортикотропного гормона (АКТГ)_4—7 (Met-Glu-His-Phe), обладающего выраженной физиологической активностью в отношении ЦНС при отсутствии какой-либо гормональной активности [20]. Для защиты от гидролизующего действия пептидаз к нему был присоединен трипептид Pro-Gly-Pro, обладающий нейропротективной активностью. Как известно, нейропептиды, структурно связанные с АКТГ, могут влиять на текучесть синаптических мембран, модулировать рецепторные функции (воздействуя на процессы фосфорилирования белков), тормозить активацию микроглии и избыточный синтез нейротоксических цитокинов и лигантов к NMDA-рецепторам, обладать самостоятельным нейротрофическим эффектом [23]. MGHPPGP также увеличивает (в 2,5 раза) уровень фосфорилирования CREB (Cyclic AMP Response Element-Binding Protein), что является ключевым событием при активации транскрипции многих генов, ответственных за нормальное развитие и функционирование нервной системы. Белковые продукты этих генов в числе прочего выполняют нейротрофическую и нейропротективную функции, участвуют в процессах формирования памяти [24]. По данным ряда исследований, олигопептид способен регулировать функциональную активность основных нейромедиаторных систем ЦНС: холинергической, серотонинергической и дофаминергической [17, 22, 24].

Важными фармакологическими свойствами MGHPPGP являются также нейрометаболическое и ноотропное действие. Так, его нейрометаболическое (антигипоксическое) действие связано со способностью препарата повышать эффективность метаболизма нервных клеток (в том числе глиальных) в неблагоприятных условиях (гипоксия, ишемия, оксидантный стресс и др.) [20, 21]. Ноотропное действие MGHPPGP выражается в положительном влиянии на высшие функции ЦНС в условиях нормы и патологии. Оно подтверждается выраженным индуцирующим действием препарата на экспрессию ранних генов в условиях эмоционального покоя (маркер ноотропного действия) [20, 24, 25]. Немаловажными для медицинской практики являются его низкая токсичность и безопасность применения.

Всего в доступной литературе с 1997 по 2023 г. включительно было обнаружено 13 исследований по лечению инсульта с применением MGHPPGP, проведенных в рамках требований доказательной медицины в разных регионах РФ (Москва, Санкт-Петербург, Краснодар, Ставрополь) с участием 1011 пациентов. По срокам назначения олигопептида при инсульте условно можно выделить 3 группы исследований: препарат назначался в первые часы-сутки после начала заболевания, в острый (2—5-е сутки) и ранний восстановительный (1—7 мес) периоды.

В литературе представлены три исследования [26—28] с участием 269 пациентов (129 мужчин и 140 женщин в возрасте 26—80 лет), которым MGHPPGP в виде 1% интраназального раствора (MGHPPGP 1%) вводился в 1-е сутки после развития заболевания, причем 108 больным — в течение первых 6 ч, 138 — в интервале 6—12 ч, 23 — в интервале 12—24 ч. Легкая степень тяжести инсульта была диагностирована у 26 пациентов, средняя — у 147, тяжелая — у 96. Во всех исследованиях базисная терапия включала в себя гемодилюцию, антикоагулянты (по показаниям), антиагреганты и осмотические средства (по показаниям). Препарат применялся интраназально на фоне базисной терапии в дозах 6—12—18 мг/сут в течение 5—14 дней. Как правило, оценка состояния пациентов включала соматическое и неврологическое обследование, проведение ЭКГ, взятие клинических и биохимических анализов крови и мочи. КТ или МРТ головного мозга проводилась в первые 25—30 мин от момента поступления пациента.

Во всех исследованиях были получены схожие результаты: месячная летальность падала в 3,2—7,5 раза, значимо (в 2,1—3,5 раза) ускорялся регресс неврологического дефицита (шкалы: Скандинавская, Оргогозо, шкала тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS)); уровень инвалидизации (индекс Бартел, индекс мобильности Ривермид (RMI) и модифицированная шкала Рэнкина (mRS)) снижался в 2,5—4,5 раза; хорошее восстановление наблюдалось в 3,5 раза большем количестве случаев, чем в группах сравнения [26—28].

При использования MGHPPGP 1% у больных не позднее 6 ч после начала заболевания положительная динамика (14—21-й день после поступления) показателей шкалы NIHSS, RMI, mRS составила 87, 92 и 120% (на фоне только базисной терапии — соответственно 32, 28 и 56%), между 6 и 12 ч течения инсульта — 62, 68 и 95% (на фоне только базисной терапии — 30, 32 и 52%). Таким образом, при его применении в первые 6 ч заболевания олигопептид ускорял восстановление пациентов (по шкале NIHSS, RMI, mRS) в 2,2—3,6 раза, а при начале терапии между 6 и 12 ч — в 1,8—2,1 раза [28].

Полный регресс неврологического дефицита (по NIHSS) и восстановление самостоятельности у выживших пациентов (RMI, mRS) при использовании только базисной терапии произошло лишь в 27% случаев; при введении в терапию ИИ MGHPPGP 1% число восстановившихся пациентов колебалось от 67% (наиболее раннее назначение препарата) до 43% (поступление пациентов в стационар в пределах 12—24 ч от начала заболевания) [26].

Сопоставительное изучение эффектов MGHPPGP 1% в зависимости от сроков начала терапии показало, что при раннем введении препарата нормализация иммунобиохимического паттерна (концентрация триггеров воспалительного ответа: ИЛ-1βb, ФНО-α и ИЛ-8; основного маркера воспалительных реакций — С-реактивного белка; противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF-βb1); нейротрофинов NGF и BDNF; содержания вторичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), супероксиддисмутазы, циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), N-ацетилнейраминовой кислоты и нейротрансмиттерных аминокислот — глутамата, аспартата, глицина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в цереброспинальной жидкости; а также титра аутоантител к фенциклидин-связывающему белку глутаматных NMDA-рецепторов в сыворотке крови)) была достоверно более выраженной и коррелировала с опережающим увеличением суммарного клинического балла (по шкалам Оргогозо и Скандинавской) и ускорением восстановления нарушенных неврологических функций (по индексу Бартел) [27].

Исследования показали, что клиническая эффективность MGHPPGP 1% более выражена в ранние часы заболевания, что позволяет связать терапевтическую активность препарата с его положительным влиянием на выживаемость нейронов пенумбры. Также был сделан вывод, что эффективность базисной терапии без применения нейропротекторов существенно не зависит от изученных сроков начала терапии инсульта, и это позволяет предположить, что гемодилюция, антикоагулянтная, антиагрегантная и осмотическая терапия, нормализуя гемостаз и иные функции организма, не оказывают значимого положительного влияния на выживаемость нейронов в зоне пенумбры.

При легкой степени тяжести инсульта летальности у больных не наблюдалось, при инсульте средней степени тяжести на фоне использования MGHPPGP 1% имело место полное предупреждение летальности, а при тяжелой степени заболевания 30-дневная смертность падала в 2,3—4 раза. Значимо ускорялся регресс неврологического дефицита (шкалы NIHSS, Скандинавская, Оргогозо, речевые нарушения) при инсультах средней степени тяжести — на 48—82%, при тяжелых — на 34—68%, что в 2—2,5 и 2,7—3,1 раза более значимо, чем в группе базисной терапии [1, 24, 30, 31].

При тяжелом течении инсульта применение MGHPPGP 1% снижало уровень тяжелой инвалидизация (индекс Бартел, RMI, mRS) в 4,2 раза, умеренной — в 2,3 раза, число пациентов с хорошим уровнем восстановления возрастало в 5,7 раза. При средней степени тяжести заболевания уровень тяжелой инвалидизации снижался с 10% до 0, умеренной — в 5,2 раза, число пациентов с хорошим уровнем восстановления возрастало в 2,7 раза (с 33 до 90%). При легком течении инсульта случаев тяжелой инвалидизации не наблюдалось, уровень умеренной — снижался в 2 раза; хорошее восстановление нарушенных функций имело место в 100% наблюдений [26—29].

Немаловажным фактором терапевтического действия MGHPPGP при патологии ЦНС является его вегетостабилизирующая активность: его введение благоприятно влияло на сердечный ритм; также у больных, принимающих данный оглигопептид, наблюдалась более стойкая нормализация артериального давления с одновременным снижением доз применяемых антигипертензивных средств [26].

Таким образом, раннее применение MGHPPGP 1% при ИИ различной степени тяжести позволило достоверно ускорить обратное развитие общемозговой и вегетативной симптоматики, повысить скорость регресса двигательных расстройств и восстановление речевых функций. В целом введение MGHPPGP 1% при инсульте средней тяжести достоверно в 2,8—4,7 раза ускоряло выздоровление больных, а при тяжелом — в 1,8—3,7 раза [26]. Наиболее эффективными являются суточные дозы препарата, равные 12 и 18 мг.

Влияние MGHPPGP на течение восстановительных процессов в рамках острого периода ИИ проводилось в 6 исследованиях: 307 пациентов (154 женщины и 153 мужчины) в возрасте от 42 до 73 лет. Длительность заболевания колебалась от 2 до 7 дней, в среднем 3,3±0,4 дня. Препарат применялся интраназально на фоне базисной терапии в дозах 3—12 мг/сут в течение 10—21 дня [26, 30—34].

У всех больных с ИИ после проведения курса лечения отмечена положительная динамика в неврологическом статусе и сознании с 1-х суток назначения MGHPPGP, а у подавляющего большинства (75—83%) больных происходил регресс неврологического дефицита. Исчезновение очаговой симптоматики на фоне применения олигопептида проходило в среднем в 2—2,5 раза быстрее, а функциональное восстановление больных (индекс Бартел) — в 3—4,5 раза скорее, чем в контрольной группе [30, 34]. Полный регресс неврологического дефицита (по NIHSS) и восстановление самостоятельности у выживших пациентов (RMI, mRS) за 3-недельный период наблюдений при использовании только базисной терапии произошли лишь у 14%; на фоне введения MGHPPGP — у 37%, т.е. имело место повышение эффективности терапии заболевания в 2,6 раза [26].

Наряду с восстановлением неврологического дефицита с первых дней терапии (в среднем в 2 раза интенсивней и скорее, чем в группах с базисной терапией), происходила и нормализация нарушенных когнитивных показателей [31, 32]. Как показало исследование А.В. Поляковой [33], при использовании MGHPPGP 1% когнитивные функции пришли в норму у 84% пациентов (при исходных 11%), а дементных нарушений не наблюдалось (при исходных 28%). Положительная динамика краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) составила 8 баллов. В группе базисной терапии нормализация когнитивных функций имела место у 56% пациентов; уровень дементных нарушений снизился лишь с 33 до 22%. Положительная динамика по шкале MMSE составила 4,4 балла. Клиническое улучшение у пациентов, получавших MGHPPGP 1%, начиналось на 3—7 дней раньше, чем у пациентов из группы базисной терапии [31].

По данным КТ головного мозга, при использовании MGHPPGP положительная динамика в виде уменьшения очага ИИ отмечена у 75% больных с инсультами (в контрольной группе — у ¹/₁₀ больных) [30, 34].

На фоне курса лечения MGHPPGP отмечено уменьшение выраженности тревожно-депрессивного синдрома: число больных с тревожностью снизилось почти в 2 раза, в основном за счет группы пациентов с выраженной симптоматикой (с 40 до 0%); на 40% снизилось число пациентов с выраженной и умеренной депрессивной симптоматикой [32]. У больных наблюдалась более выраженная нормализация функций сердечно-сосудистой системы: имело место достоверное снижение артериального давления в отношении как систолической компоненты, так и диастолической (–14,4/–6,6 мм рт.ст. в группе базисной терапии и –24,7/–16,8 мм рт.ст. в группе олигопептида). Также при исходно наблюдаемой тахикардии достоверно (в среднем на 8,8 уд/мин) снижалась частота сердечных сокращений [26].

У всех больных с легким течением инсульта регресс очаговой симптоматики проходил значительно быстрее (в среднем в 2 раза), чем в контрольной группе. У больных, перенесших инсульт средней степени тяжести, хорошее восстановление функций (значительное уменьшение выраженности гемипареза при полушарных инсультах и уменьшение головокружений, регресс бульбарного синдрома при стволовых инсультах) констатировано в 73—90% случаев. При тяжелом течении инсульта значимый положительный эффект (регресс очаговых симптомов) наблюдался у 70% пациентов [30, 31]. Динамика неврологического восстановления по шкале NIHSS при легком течении инсульта на фоне введения MGHPPGP была в 1,5 раза выше, расширение самостоятельности (индекс Бартел) происходило в 1,6 раза более значимо, а восстановление когнитивных функций (шкала MMSE) — в 2 раза быстрее. При инсульте средней степени тяжести интенсивность положительной динамики была выше, чем у пациентов, получающих базисную терапию: по шкале NIHSS — в 2 раза, по индексу Бартел — в 3,8 раза, по шкале MMSE — на 25% [31]. При тяжелом инсульте MGHPPGP ускорял положительную динамику восстановительного процесса по отношению к группе базисной терапии в 1,8—2,6 раза [26].

Данный цикл исследований показал, что MGHPPGP обладает высокой степенью нейропротективной эффективности даже в том случае, если он используется вне рамок терапевтического окна, на 3—5-е сутки от начала заболевания. Прежде всего это, по-видимому, связано с положительным влиянием препарата на механизмы отсроченной гибели нейронов при инсульте (воспаление, отек и апоптоз).

Необходимо также отметить, что исследованию терапевтической эффективности MGHPPGP был посвящен метаанализ, базирующийся на 7 публикациях о его клиническом применении в остром периоде ИИ [35]. Результаты метаанализа по данным шкалы NIHSS показали значимое снижение тяжести инсульта на 10—14-й день заболевания в группах тяжелых инсультов и инсультов средней степени тяжести. Данная тенденция сохраняется и к 21-му дню после развития инсульта. Метаанализ результатов эффективности MGHPPGP в отношении степени инвалидизации по данным mRS свидетельствовал, что на 21-й день после инсульта исход реабилитации был достоверно лучше, чем в группе плацебо. При оценке подвижности пациента по RMI отмечены значимо лучшие показатели в группе пациентов, получавших MGHPPGP, во всех подгруппах тяжести инсульта по сравнению с группой плацебо. Авторами был сделан вывод, что, согласно данным метаанализа, введение MGHPPGP интраназально в остром периоде инсульта приводит к уменьшению неврологического дефицита, увеличению мобильности и функциональной независимости [35].

Исследования, посвященные включению MGHPPGP в ранний восстановительный период после инсульта, выполнялись в 2015—2019 гг. (4 исследования с участием 366 пациентов: 198 мужчин и 168 женщин в возрасте от 29 до 80 лет). Продолжительность заболевания колебалась от 4 нед до 9 мес [36—38]. Базисная терапия пациентов включала медикаментозную терапию, лечебную физкультуру, механотерапию, методы биологической обратной связи, массаж, индивидуальную и групповую психотерапию. Несмотря на то что MGHPPGP применялся как интраназально в виде капель в малых дозах 0,6 мг/сут (0,1% раствор) [37] и в больших — 6 мг/сут (1% раствор) [36], так и при помощи эндоназального электрофореза в мини-дозах 0,15 мг/сут [3] и 0,2 мг/сут [38], положительная клиническая динамика была схожа.

Было показано, что включение MGHPPGP в комплексную терапию восстановительного периода инсульта повышает эффективность базисной терапии у 100% больных (по шкале общего клинического впечатления (CGI)). У пациентов в 2 раза достоверно быстрее и интенсивнее улучшаются неврологический статус (восстановление мышечной силы) и процесс восстановления активности пациента в повседневной жизни, что в 2 раза снизило число пациентов с умеренной зависимостью от окружающих (восстановление параметров шкалы Бартел происходило в 2—3,5 раза более интенсивно) [36, 37]. Восстановление когнитивных функций у постинсультных больных ускорилось в 2,3—2,5 раза (MMSE, тест рисования часов). Достоверно улучшались память, восприятие и внимание по различным тестам — на 32—70%, в 2—2,5 раза ускорялось чтение и устный счет и настолько же снижалось количество допущенных ошибок [37, 38].

Улучшалось и психоэмоциональное состояние больных: в 1,5 раза снижалась значимость тревожно-депрессивных нарушений, индекс общего психического благополучия возрастал на 40% и, что немаловажно, в 2,5 раза повышалась значимость их собственной роли в выздоровлении [37, 38].

Положительная клиническая динамика напрямую коррелировала с уровнем BDNF в крови. Применение MGHPPGP, независимо от времени начала реабилитации, приводило к быстрому приросту уровня BDNF и (в отличие от контроля) сохранению его высокой и равномерной концентрации на протяжении всего периода исследования (5 мес) [36].

Заключение

Проведенный обзор клинических исследований свидетельствует о том, что в терапии ИИ MGHPPGP клинически эффективен как в остром, так и в восстановительном периоде инсульта. Клиническая эффективность олигопептида была показана как при атеротромботическом, так и при кардиоэмболическом подтипах инсульта; на фоне нарушения кровотока как в каротидной, так и в вертебрально-базилярной системе [27, 30—32, 34].

Простое применение и быстрое действие (сопоставимое с внутривенным введением), проникновение в зону поражения, независимо от сохранности кровотока в зоне пенумбры, комплексный механизм действия (равно эффективный первичный и вторичный нейропротектор, нейрометаболик и ноотроп) делают MGHPPGP препаратом выбора для ранней терапии ИИ, в том числе вне рамок терапевтического окна и в период реабилитации заболевания. Немаловажным фактором его терапевтического действия при патологии ЦНС является вегетостабилизирующая активность: его введение способствует скорейшей нормализации артериального давления и благоприятно влияет на сердечный ритм.

Все проведенные исследования установили высокую безопасность и хорошую переносимость MGHPPGP при лечении пациентов и отсутствие у него значимых побочных эффектов; ни у одного больного не было отмечено отрицательной динамики заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.