Инсульт является глобальной проблемой мирового здравоохранения и одной из основных причин смертности, инвалидизации и социально-бытовой дезадаптации населения во всем мире [1]. Одним из ведущих факторов, затрудняющих социальную адаптацию после инсульта, является полиморфизм когнитивных нарушений (КН) [2].
Под ранними постинсультными КН (ПИКН) следует понимать любые когнитивные расстройства, которые выявляются в первые 3 мес после инсульта [3]. Распространенность ранних ПИКН, по данным разных авторов, варьирует от 12 до 90% в зависимости от особенностей выборки пациентов, применяемых диагностических критериев и демографических характеристик исследуемой когорты пациентов [4, 5].
К КН относится снижение одной или нескольких высших мозговых функций по сравнению с исходным уровнем, обеспечивающих процессы восприятия, исполнительной функции, внимания, выполнения целенаправленных двигательных актов, сохранения, преобразования и передачи информации. Каждому из вышеперечисленных определений соответствует определенная когнитивная дисфункция, ассоциированная с ПИКН: снижение памяти, зрительно-пространственные нарушения, расстройства распознавания эмоций и речи, апраксии, нарушение схемы тела, нейродинамическое (внимание) и регуляторное расстройства.
В соответствии с тяжестью выделяют умеренные (УКН) и тяжелые (деменция) КН. УКН соответствуют снижению одной когнитивной функции или более относительно предыдущего уровня функционирования без нарушения функциональной независимости и при отсутствии критериев деменции [6]. В соответствии с действующими классификациями Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study (VICCCS), Диагностическим и статистическим руководством по психическим расстройствам 5-го издания (DSM-5) и Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) деменция соответствует приобретенному снижению двух или более когнитивных функций относительно предыдущего уровня функционирования по сравнению с возрастной нормой с нарушением функциональной независимости пациента [7, 8].
Полиморфизм ранних ПИКН обусловлен факторами, связанными с инсультом, а также наличием доинсультных КН цереброваскулярного и нейродегенеративного генеза. Фактором, непосредственно ассоциированным с развитием церебральной ишемии, является поражение стратегических для когнитивных функций областей. Широкую распространенность, гетерогенность и полиморфизм ПИКН в настоящее время все более активно связывают с декомпенсацией предшествующей ишемическому инсульту (ИИ) когнитивной дисфункции различной этиологии [9, 10]. Учитывая роль нейроиммунных механизмов в патогенезе инсульта, перспективным направлением является исследование цитокинового профиля и сывороточных концентраций веществ, обладающих цитокиноподобной активностью [11]. Для установления этиологии и фенотипа когнитивного нарушения в остром периоде ИИ необходимы объективная и всесторонняя оценка пациента с ПИКН с верификацией нейропсихологического, функционального, иммунологического профиля больного и выявление наиболее значимых факторов, ассоциированных с развитием и тяжестью когнитивного дефицита.
Цель исследования — на основании анализа клинических и параклинических параметров оценить фенотип и выявить биомаркеры КН различной степени выраженности у пациентов в остром периоде ИИ.
Материал и методы
Данное когортное исследование проводилось с мая 2021 г. по ноябрь 2023 г. на базе сосудистого центра ГБУЗ «Больница скорой медицинской помощи», Калининград. В исследование были включены 240 пациентов с диагнозом «ИИ в каротидной системе», имеющих КН.
Критерии включения: клинические признаки и симптомы, соответствующие диагнозу «ИИ в каротидной системе»; возраст от 50 до 80 лет; балл по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS) ≤16; по шкале Alberta stroke programme early CT score (ASPECTS) >7; ясный уровень сознания пациентов на момент исследования; способность самостоятельно или с помощью врача заполнять анкетные формы; общий балл по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) ≥25; подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии невключения: существующее ранее неврологическое и психическое заболевание, затрудняющее неврологическую и функциональную оценку; декомпенсация коморбидных состояний; наличие грубой моторной и сенсорной афазии; транзиторная ишемическая атака, инсульт в вертебрально-базилярной системе.
Оценка функционального статуса проводилась при поступлении и на момент выписки пациента. Повседневная активность пациента оценивалась с использованием индекса Бартел (BI). Для оценки независимости пациента применялась модифицированная шкала Рэнкина (mRS). Тяжесть инсульта оценивалась в соответствии со шкалой NIHSS. Для выявления когнитивного снижения пациента до инсульта применялся опросник родственника о когнитивном снижении у пожилого человека (IQCODE). Для определения вероятной сосудистой, нейродегенеративной и смешанной деменции использовалась модифицированная ишемическая шкала Хачинского (mHIS).
Нейропсихологический статус пациента определялся на 14-й день госпитализации. Для общей оценки когнитивного снижения использовалась скрининговая шкала MoCA. В зависимости от показателей MoCA пациенты были разделены на две основные группы: 1-ю — 182 пациента с УКН (MoCA 20—25 баллов), 2-ю — 58 пациентов с дементными КН (MoCA <20 баллов). Для расширенной диагностики КН у пациентов, перенесших инсульт, в дополнение к субшкалам MoCA использовались тесты для оценки праксиса, гнозиса, регуляторных и нейродинамических функций.
Оценка нейровизуализационных показателей осуществлялась по данным МРТ головного мозга. Оценка начальных ишемических изменений в бассейне средней мозговой артерии проводилась с использованием шкалы ASPECTS. Нейровизуализационные признаки церебральной микроангиопатии определялись в соответствии с критериями STRIVE. Биомаркеры нейродегенерации альцгеймеровского типа верифицировались на основании выявления атрофии преимущественно в медиобазальных отделах височной коры с использованием шкалы атрофии медиальных отделов височной доли (MTA).
Иммунологическая диагностика включала исследование концентрации цитокинов семейства интерлейкинов (IL-1b, IL-6, IL-16), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), хемокинов семейства CXC (IP-10/CXCL10, I-TAC/CXCL11, MIG/CXCL9) и цитокина — фактора некроза опухоли α (TNF-α). Анализ проводили методом проточной флуориметрии на двухлучевом лазерном автоматическом анализаторе (Bio-Plex 200 Systems, «Bio-Rad», США).
Данное когортное исследование было одобрено независимым Этическим комитетом Центра клинических исследований ФГАОУ ВО «БФУ им. И. Канта» (протокол №2 от 27.04.21). Информированное согласие было получено от всех субъектов, участвовавших в исследовании.
Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета прикладных программ SPSS Statistics V23.0 for Windows, языка программирования Python, библиотек Pandas и SciPy. Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка. Показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). Данные с нормальным распределением сравнивали с помощью дисперсионного теста ANOVA. Анализ различия частот в двух независимых группах проводился при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия χ2 с поправкой Йейтса. Уровень статистической значимости соответствовал p<0,05.
Результаты
На основании проведенного обследования у пациентов были верифицированы следующие демографические, клинические и нейровизуализационные признаки ИИ (табл. 1).
Таблица 1. Основные характеристики пациентов с ИИ
| Показатель | 1-я группа (n=182) | 2-я группа (n=58) | p |
| Демографические показатели | |||
| женщины, n (%) | 79 (43,4) | 39 (67,2) | 0,016* |
| мужчины, n (%) | 103 (56,6) | 19 (32,8) | 0,016* |
| средний возраст, годы, M±SD | 64,71±5,3 | 71,17±5,2 | 0,002* |
| Подтипы ИИ (критерии TOAST) | |||
| атеротромботический, n (%) | 62 (34,1) | 20 (34,5) | 0,955 |
| кардиоэмболический, n (%) | 69 (37,9) | 19 (32,7) | 0,474 |
| лакунарный, n (%) | 34 (18,7) | 16 (27,6) | 0,146 |
| ИИ неустановленной этиологии, n (%) | 17 (9,3) | 3 (5,2) | 0,324 |
| Коморбидная патология | |||
| повторный ИИ, n (%) | 36 (19,8) | 13 (22,4) | 0,668 |
| гиперлипидемия, n (%) | 57 (31,3) | 20 (34,5) | 0,649 |
| сахарный диабет, n (%) | 26 (14,3) | 14 (24,2) | 0,078 |
| гипертоническая болезнь, n (%) | 40 (56,3) | 32 (65,3) | 0,226 |
| Параметры нейровизуализации | |||
| МТА, n (%) | 2 (1,1) | 7 (12,1) | 0,0001* |
| STRIVE, n (%) | 54 (29,7) | 26 (44,8) | 0,0338* |
| правосторонний ИИ, n (%) | 87 (47,8) | 31 (53,5) | 0,449 |
| левосторонний ИИ, n (%) | 95 (52,2) | 27 (46,5) | 0,449 |
| лобная кора, n (%) | 37 (20,3) | 13 (22,5) | 0,719 |
| базальные ганглии, n (%) | 51 (28,0) | 15 (25,9) | 0,755 |
| лобно-височная кора, n (%) | 6 (3,3) | 2 (3,4) | 0,907 |
| височная кора, n (%) | 22 (12,1) | 8 (13,8) | 0,733 |
| теменная кора, n (%) | 36 (19,8) | 10 (17,2) | 0,661 |
| теменно-височная кора, n (%) | 30 (16,5) | 10 (17,2) | 0,900 |
| ASPECTS, n (%) | 8,82±1,3 | 8,68±1,4 | 0,755 |
| размер очага, мм, Me [Q1; Q3] | 22 [8; 36] | 21 [5; 29] | 0,145 |
| Клинические шкалы, баллы, M±SD | |||
| NIHSS | 7,78±3,2 | 6,42±3,1 | 0,0049* |
| BI | 80,32±9,2 | 83,11±9,6 | 0,0477* |
| mRS | 2,80±1,8 | 2,20±1,8 | 0,0280* |
| MoCA | 23,94±2,8 | 18,00±2,2 | <0,0001* |
| IQCODE | 79,60±6,8 | 87,50±9,8 | <0,0001* |
Примечание. Здесь и в табл. 2: p — уровень статистической значимости; * — различия показателей статистически значимы (p<0,05).
На момент поступления пациенты 1-й группы имели более выраженную тяжесть инсульта по NIHSS (p=0,0049), ограничение в самообслуживании по BI (p=0,0477) и нарушение жизнедеятельности по шкале mRS (p=0,0280). Общий балл по IQCODE в обеих группах соответствовал доинсультным КН, выходящим за рамки возрастной нормы (>78 баллов), со значимым превалированием (p<0,0001) у больных 2-й группы.
Показатель согласно шкале mHIS у пациентов 2-й группы составил 5,8 балла, что соответствовало смешанной (сосудисто-атрофической) природе деменции. Выраженные КН чаще отмечались у женщин (p=0,016) и в старшей возрастной категории (p=0,022). Данные нейровизуализации выявили преобладание у пациентов 2-й группы признаков, соответствующих STRIVE (p=0,0338) и MTA-критериям (p=0,0001). В отношении других признаков значимых статистических отличий выявлено не было (p>0,05).
Пациенты 2-й группы имели более низкие показатели во всех когнитивных сферах в сравнении с больными 1-й группы. Наиболее значимое снижение отмечалось в отношении гнозиса, конструктивного праксиса, семантической обработки информации и мнестической функции (табл. 2).
Таблица 2. Нейропсихологический статус пациентов, баллы, Me [Q1; Q2]
| Показатель, баллы | Методика | Норма | 1-я группа (n=182) | 2-я группа (n=58) | p |
| Речь | MoCA | 3 | 2,1±0,7 | 1,68±0,7 | 0,061 |
| Эпизодическая память | Повторение 10 слов | 10 | 5,46±1,5 | 3,02±1,5 | <0,001* |
| Регуляторные функции | Тест Струпа | 20 | 6,50±2,8 | 6,08±2,6 | 0,313 |
| Гнозис | Бостонский тест | 40 | 37,16±1,2 | 26,20±1,4 | <0,001* |
| Внимание | Тест Бурдона | 5 | 4,04±1,5 | 3,78±2,6 | 0,352 |
| Конструктивный праксис | Срисовывание 4 геометрических фигур | 5 | 4,62±0,8 | 3,68±0,7 | <0,001* |
| Идеаторный праксис | Выполнение сложных движений | 5 | 4,16±0,8 | 4,02±1,0 | 0,277 |
| Симультанный гнозис | Описание картинки | 1 | 0,90±0.4 | 0,56±0,6 | <0,001* |
| Семантическая обработка информации | Понимание идиом | 3 | 2,26±0,7 | 1,92±0,8 | 0,0021* |
При оценке сывороточных концентраций IL и GM-CSF у пациентов 1-й группы были выявлены более высокие концентрации IL-1b, IL-6 и GM-CSF в сравнении с пациентами 2-й группы (рис. 1).
Рис. 1. Показатели концентраций IL и GM-CSF (пг/мл) у пациентов с различной степенью когнитивного дефицита.
При оценке сывороточных концентраций хемокинов семейства CXC (IP-10/CXCL10, I-TAC/CXCL11, MIG/CXCL9) и TNF-α у пациентов 1-й группы были выявлены более высокие концентрации TNF-α, у пациентов 2-й группы — повышенные концентрации цитокина IP-10/CXCL10 (рис. 2).
Рис. 2. Показатели сывороточных концентраций хемокинов семейства CXC (IP-10/CXCL10, I-TAC/CXCL11, MIG/CXCL9) и цитокина TNF-α (пг/мл) у пациентов с различной степенью когнитивного дефицита.
Обсуждение
Формирование определенного клинического фенотипа КН различной степени тяжести у пациентов в остром периоде ИИ связано как с ранними ишемическими очаговыми и общемозговыми симптомами, так и со степенью доинсультного когнитивного снижения различной этиологии. Независимо от степени когнитивного снижения, у пациентов обеих групп было выявлено снижение регуляторных функций, памяти и внимания. Нарушение регуляторных и нейродинамических функций, объединяющих такие составляющие, как контроль и переключение внимания, рабочая память, способность к планированию и принятию решений, объясняется рядом причин. Во-первых, лобная и подкорковая локализация очага ишемии, выявленная в настоящем исследовании практически у 1/2 пациентов, является стратегически важной для формирования дисрегуляторного синдрома [12]. Во-вторых, критерии STRIVE, представленные у 43,9% пациентов, являются нейровизуализационными маркерами сосудистых КН, в клинической картине которых на первое место выходят нейродинамические и регуляторные расстройства [13].
Другими немаловажными предикторами развития и прогрессирования ранних КН в общей когорте пациентов являются множественное очаговое поражение при повторных инсультах, представленное у 20,4% пациентов, и наличие таких коморбидных заболеваний, как сахарный диабет и гипертоническая болезнь [14]. Пациенты с выраженными КН имели более низкие показатели во всех сферах в сравнении с больными с УКН с преимущественным нарушением семантической обработки информации, конструктивного праксиса, гнозиса и памяти, которые в большей степени соответствуют дегенеративным изменениям. Результаты многочисленных исследований, посвященных оценке структуры и природы речевого и перцепционного расстройств, демонстрируют нарушения вербально-логической переработки информации и зрительно-пространственных функций в сочетании с выраженным мнестическим дефицитом в качестве ведущих когнитивных расстройств деменций нейродегенеративной природы [15, 16]. Таким образом, структура когнитивного дефицита в группе больных с деменцией, наряду с релевантностью параметров MTA/STRIVE, степени IQCODE, показателя mHIS и возрастного критерия, позволяет диагностировать у данных пациентов смешанную (сосудисто-дегенеративную) деменцию [17].
Оценка сывороточных концентраций цитокинов выявила более высокие концентрации IL-1b, IL-6, TNF-α и GM-CSF у пациентов с УКН и хемокина IP-10/CXCL10 у пациентов с деменцией. Экспрессия IL и TNF-α у пациентов с УКН в настоящем исследовании в большей мере ассоциирована с тяжестью гемореологических и гемостатических нарушений в условиях ишемии, что соответствует более тяжелому исходному функциональному состоянию пациентов данной группы (показатели NIHSS, BI, mRS).
На сегодняшний день имеется достаточное количество экспериментальных и клинических работ, продемонстририровавших роль представителей семейства IL и TNF-α в поддержании нейрогенного воспаления, модуляции процессов нейрогенеза и апоптоза в условиях гипоксии и ишемии [18]. Повышение уровня TNF-α опосредует нейротоксическое действие, усугубляющее ишемическое повреждение ткани, увеличение токсичных форм оксида азота и ингибирование нейрогенеза [19]. Являясь одним из наиболее мощных провоспалительных цитокинов, IL-1β стимулирует активацию микроглии и секрецию ряда нейротоксических веществ, таких как TNF-α и индуцируемая NO-синтетаза. Помимо опосредованной регуляции нейровоспалительного ответа, IL-1β участвует в процессах метаболизма арахидоновой кислоты, активирует JNK — киназа n (c-Jun N-terminal kinases)-зависимый путь апоптотического каскада и механизмы эксайтотоксичности, способствуя усугублению дисфункции гематоэнцефалического барьера, формированию вазогенного отека мозга и гибели нейронов [20]. Являясь хемоаттрактантом нейтрофилов и моноцитов, IL-6 поддерживает нейрогенное воспаление в условиях ишемически-гипоксического повреждения головного мозга путем индуцирования выработки «острофазных белков» и TNF-α [21]. Таким образом, уровни сывороточных концентраций IL-6, IL-1b и TNF-α ассоциированы со степенью регресса неврологического дефицита и прогнозом в отношении функционального исхода ИИ [22].
В исследовании был выявлен низкий уровень GM-CSF у больных с деменцией. GM-CSF относится к семейству цитокинов — колониестимулирующих факторов, основной функцией которых является продукция макрофагов, эозинофилов, фибро- и остеобластов, дендритных и эндотелиальных клеток. На сегодняшний день имеются немногочисленные исследования, демонстрирующие нейропротективную роль GM-CSF в регуляции ангио- и нейрогенеза, что связано с противовоспалительным (снижение продукции IL-1, IL-12, интерферона-γ, IL-18, TNF-α), проангиогенным и антиапоптозным (снижение активации каспаз) действием в условиях ишемии [23]. Нейропротективные свойства GM-CSF, реализующиеся за счет снижения гипоксически-ишемического повреждения головного мозга, артериогенного (индукция артериогенеза) и антиапоптоического действия, также продемонстрированы при экспериментальном инсульте [24]. Однако данные результаты остаются дискутабельными и требуют проведения дальнейших исследований, направленных на верификацию GM-CSF в качестве плазменного биомаркера прогрессирования когнитивного дефицита смешанной природы. Роль хемокинового рецептора CXCR3 и его лиганд (IP-10/CXCL10, I-TAC/CXCL11 и MIG/CXCL9) в патогенезе дегенеративных и сосудистых заболеваний определяется плейотропным действием со сложным паттерном хемотаксических и нехемотаксических функций [25].
В настоящее время особое внимание уделяется хемокину IP-10/CXCL10, который индуцируется интерфероном-γ, TNF-α и IL-1β. Данные многочисленных исследований демонстрируют роль IP-10/CXCL10 в реализации механизмов нейротрансмиттерного гомеостаза, синапто- и нейрогенеза, нарушение которых является ключевым звеном аберрантной активности и апоптоза нейронов [26, 27].
Заключение
Наличие доинсультных КН, исходные показатели функционального статуса пациента, нейровизуализационные параметры MTA/STRIVE в совокупности с возрастными и гендерными характеристиками отражаются на структуре и тяжести когнитивного дефицита в остром периоде ИИ. Исследование роли IL, GM-CSF, TNF-α и IP-10/CXCL10 в патогенезе ИИ и их связи с манифистацией и прогрессированием ПИКН представляет собой многообещающее направление. Для более точной оценки прогностической ценности цитокинов различных групп в качестве маркеров тяжести КН у пациентов, перенесших инсульт, необходимо дальнейшее проведение исследований с расширением объема выборки и более длительным периодом наблюдения.
Финансирование исследований и публикаций — исследование было проведено в рамках проекта «Приоритет 2030» БФУ им. Канта.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.