Дисфункция вегетативной нервной системы является характерной чертой болезни Паркинсона (БП) и других синуклеинопатий. У пациентов с БП, деменцией с тельцами Леви и чистой вегетативной недостаточностью α-синуклеин (αSyn) накапливается в соме нейронов и в аксонах, поражая периферические вегетативные клетки. У этих пациентов нейродегенерация обычно прогрессирует медленно, оказывая лишь незначительное влияние на выживаемость [1, 2]. У пациентов с множественной системной атрофией (МСА) αSyn накапливается преимущественно в олигодендроглии [3, 4]. При МСА нейродегенерация прогрессирует значительно быстрее, влияя на выживаемость. Вегетативная дисфункция при синуклеинопатиях возникает на всех стадиях заболевания и иногда является его единственным проявлением. Ортостатическая гипотензия (ОГ) проявляется обмороками, необъяснимыми падениями, головокружением, когнитивными нарушениями, нечеткостью зрения, одышкой, утомляемостью, болью в плече, шее или пояснице, которые развиваются в положении стоя и проходят в положении лежа [5]. У части больных ОГ может оставаться бессимптомной, что зависит как от того, насколько низко снижается артериальное давление (АД) в положении стоя, так и от индивидуальных особенностей механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения [6].

В перекрестных исследованиях было показано, что от 30 до 50% пациентов с БП имеют ОГ [6—9]. Распространенность ОГ при БП увеличивается с возрастом и длительностью заболевания. Хотя частота ОГ при БП относительно высока, не у всех пациентов наблюдаются симптомы органной гипоперфузии, и только у ¹/₃ — имеется симптомная ОГ [7]. Симптомная ОГ при БП обычно связана с уровнем среднего АД в вертикальном положении ниже 75 мм рт.ст. Этот показатель имеет чувствительность 97% и специфичность 98% для выявления симптомной ОГ и, по-видимому, является нижним пределом ауторегуляции мозгового кровообращения, ниже которого у пациентов развиваются симптомы церебральной гипоперфузии. Пациенты, которые также имеют гипертонию в положении лежа, менее склонны к развитию симптомной ОГ после 3 мин пребывания в вертикальном положении [10].

При БП ОГ носит преимущественно нейрогенный характер (нОГ), т.е. обусловлена постганглионарной норадренергической денервацией сердца и сосудов [11], однако гиповолемия и прием препаратов с гипотензивным эффектом также могут вызывать сочетанную, ненейрогенную ОГ. В норме разгрузка барорецепторов при переходе в вертикальное положение вызывает высвобождение норадреналина из постганглионарных симпатических эфферентных нейронов, вызывая вазоконстрикцию, которая поддерживает АД в положении стоя. Эта компенсаторная вазоконстрикция отсутствует или ослаблена у пациентов с синуклеинопатиями, что приводит к нОГ. Имеются надежные нейровизуализационные и морфологические данные, подтверждающие функциональное поражение постганглионарных эфферентных симпатических нейронов, иннервирующих миокард, вследствие отложения αSyn и утраты нервных волокон [12—14]. Также поражаются симпатические волокна, иннервирующие кровеносные сосуды, это приводит к нарушению высвобождения норадреналина и неадекватной вазоконстрикции в положении стоя, что усугубляет нОГ [14]. Доказано, что концентрация норадреналина в плазме (маркер целостности симпатических нейронов) у пациентов с БП и нОГ ниже, чем у пациентов с БП без ОГ [15, 16].

Усугубить ОГ может прием пищи вследствие развития постпрандиальной гипотензии, обусловленной избыточным депонированием крови во внутренних органах. Прием пищи, особенно богатой углеводами, приводит к расширению сосудов и постпрандиальной гипотензии, тяжесть которой обусловлена высвобождением инсулина [17]. Понимание этого механизма напрямую связано с рекомендациями для пациентов. Другие усугубляющие ОГ факторы включают тепловое воздействие, гипертермию, анемию, длительный постельный режим, гипервентиляцию, употребление алкоголя и физические упражнения. В этом случае АД начинает снижаться уже во время физической нагрузки, но обмороки или предобморочные состояния возникают вскоре после ее прекращения.

Примерно у 50% пациентов с нОГ барорефлекторная дисфункция вызывает гипертензию различной степени в положении лежа, которая может продолжаться в течение нескольких часов во время ночного сна [18, 19]. В многоцентровом исследовании, включившем 210 пациентов с БП из США и Европы, у 44% больных АД в положении лежа было выше 140/90 мм рт.ст. [20]. Другое исследование показало, что у 71% пациентов с БП отсутствовало физиологическое снижение АД в ночное время [21]. Хронический характер нОГ позволяет реализоваться адаптивным механизмам ауторегуляции мозгового кровообращения [22]. Действительно, пациенты с нОГ нередко способны переносить значительные колебания АД и часто остаются в сознании при нагрузках, которые способны привести к развитию обморока у здоровых людей [23].

Симптомы нОГ могут быть неспецифичны, включая утомляемость и трудности концентрации внимания, они способны имитировать двигательные расстройства, вызванные приемом леводопы. В этих случаях нОГ может быть своевременно не диагностирована. Напротив, постуральное головокружение, имитирующее нОГ, может быть связано с нарушением постуральных рефлексов, вестибулярным дефицитом или ортостатическим тремором [24].

В отличие от вазовагального (неврально-опосредованного) обморока, утрата сознания при нОГ возникает без других признаков активации вегетативной нервной системы, включая потоотделение, тахикардию, тошноту или дискомфорт в животе. После обморока, вновь находясь в лежачем положении, состояние пациентов с нОГ обычно быстро возвращается к нормальному, однако они могут амнезировать произошедшее событие. Выраженность симптомов может меняться изо дня в день или колебаться в течение одного дня. Как правило, в утренние часы ОГ более выражена вследствие потери внутрисосудистого объема плазмы в течение ночи [25]. Пациенты с нОГ стараются избегать физической активности и предпочитают постельный режим, что приводит к дальнейшему снижению АД, создавая своего рода порочный круг [26].

Выявление и коррекция ОГ имеют большое значение, поскольку она влияет на повседневную активность и увеличивает риск падений. Гипертензия в положении лежа обычно протекает бессимптомно, может ограничивать эффективное лечение ОГ, усугублять ее и подвергать пациентов более высокому риску неотложных состояний, связанных с повышением АД [27]. В долгосрочной перспективе сочетание очень низких и очень высоких значений АД вызывает поражение органов-мишеней — сердца, почек и головного мозга [28].

Диагностика и коррекция ОГ

Учитывая неспецифический характер ОГ и нередко бессимптомное течение, следует оценивать состояние вегетативной нервной системы путем измерения АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в положении лежа и через 3 мин в положении стоя [29]. Современное определение ОГ, основанное на консенсусе экспертов, дает основание диагностировать ОГ при снижении систолического АД ≥20 мм рт.ст. и/или диастолического — ≥10 мм рт.ст. по отношению к исходному уровню [30]. Значения систолического АД в положении стоя <90 мм рт.ст. также с высокой степенью достоверности указывают на ОГ и часто предсказывают симптомы ортостатической непереносимости [31]. В случае менее выраженного падения АД на 3-й минуте стояния рекомендуется продлить ортостатическую нагрузку до 5—10 мин для выявления отсроченной ОГ, возможного предшественника типичной ОГ [32].

После установления диагноза ОГ следует исключить ненейрогенные причины ее развития и провоцирующие факторы, такие как обезвоживание, анемия или инфекции. Следует также пересмотреть схему приема препаратов с гипотензивным эффектом, которые могли быть назначены недавно или их дозы были увеличены. Это не только антигипертензивные средства, но и дофаминергические препараты, трициклические антидепрессанты, опиоиды, нейролептики и α-адреноблокаторы.

Вегетативные тесты позволяют отличить нОГ от ненейрогенной. При ненейрогенной ОГ ЧСС заметно увеличивается в положении стоя, пытаясь противодействовать падению АД. При нОГ из-за недостаточной реализации барорефлекса ортостатическое повышение ЧСС отсутствует или выражено незначительно, несмотря на резкое падение АД. Увеличение ЧСС < 0,5 уд/мин/мм рт.ст. падения систолического АД через 3 мин после запрокидывания головы свидетельствует о нОГ с высокой диагностической точностью [33]. У пациентов с нОГ также отсутствует физиологическое резкое повышение АД в конце пробы Вальсальвы, что указывает на недостаточную норадренергическую стимуляцию сосудистой стенки [19]. Выполнение пробы в положении стоя при непрерывном мониторировании АД может помочь в выявлении начальной и транзиторной ОГ [27]. Использование опросника ОГ и измерение АД в домашних условиях предоставляют полезную дополнительную информацию о тяжести ОГ в повседневной жизни и позволяют контролировать постпрандиальную гипотензию и гипертензию в положении лежа. Ночную гипертензию диагностируют с помощью 24-часового амбулаторного мониторирования АД.

Если начало ОГ совпало с введением или увеличением дозы препарата, снижающего АД, следует тщательно пересмотреть схему лечения с оценкой риска/пользы того или иного препарата в каждом конкретном случае. В клинической практике обострение ОГ может возникать при титровании дозы агонистов дофамина и, реже, леводопы вследствие вазодилатирующего действия и увеличения почечной экскреции воды и соли [34, 35].

Мероприятия по изменению образа жизни

Если не удается выявить обратимую причину ОГ или если симптомы ОГ сохраняются, несмотря на устранение потенциально провоцирующих ее факторов, необходимо поэтапно применять меры по изменению образа жизни, немедикаментозные и фармакологические способы лечения в зависимости от тяжести проявлений ОГ [36].

Пациенты с ОГ должны соблюдать определенные рекомендации:

— медленное вставание, особенно после длительного отдыха в положении лежа на спине; в этом случае пациенты могут делать паузы в сидячем положении, прежде чем перейти в вертикальное положение;

— избегать воздействия тепла, длительного стояния, употребления алкоголя, обильной, богатой углеводами пищи и натуживания во время мочеиспускания или дефекации. Прием душа сидя на стуле или (для пациентов мужского пола) мочеиспускание в сидячем положении также могут быть эффективными;

— при возникновении головокружения и невозможности сесть или лечь вследствие значительного снижения АД следует выполнять приемы повышения АД: ходьбу на месте, скрещивание ног, напряжение ягодичных и брюшных мышц, наклоны вперед или сжатие кулаков. Тренировка при непрерывном мониторинге АД может помочь обучить пациента правильному выполнению этих приемов и выбрать наиболее эффективный;

— спать с приподнятым головным концом кровати на 10—20°, чтобы стимулировать ночную выработку антидиуретического гормона и снизить влияние натрийуреза [37].

Немедикаментозные меры

Увеличение потребления воды (до 2,5 л/сут) и поваренной соли (6—10 г/сут) является ключевой немедикаментозной мерой борьбы с ОГ. Прием болюса воды объемом 500 мл значительно повышает АД в течение следующих 30—90 мин. Следует с осторожностью рекомендовать увеличение потребления воды или добавление соли у пациентов с сердечной, почечной или печеночной недостаточностью [38]. Абдоминальные бандажи также облегчают течение ОГ за счет уменьшения объема крови в органах брюшной полости, в то время как компрессионные чулки не доказали свою эффективность и могут быть связаны с трудностями надевания пожилыми пациентами [39].

Фармакологические способы лечения

Если немедикаментозные вмешательства обеспечивают недостаточный контроль симптомов ОГ, следует использовать фармакологические методы лечения. Основные подходы заключаются в повышении тонуса сосудов с помощью назначения симпатомиметиков и увеличении объема циркулирующей крови, либо путем увеличения объема плазмы, либо массы эритроцитов. Выбор вазопрессорного агента должен основываться на ожидаемой пользе, соответствующих сопутствующих заболеваниях и возможных побочных эффектах.

Кофетамин — комбинированное лекарственное средство, содержащее кофеин и эрготамин [40]. Кофеин, имея пуриновый фрагмент, сходный с аденозином, способен связываться с аденозиновыми рецепторами в качестве конкурентного антагониста аденозина. Блокада A1-аденозиновых рецепторов способствует прекращению тормозного действия аденозина, что вызывает стимуляцию ЦНС, главным образом коры головного мозга, дыхательного и сосудодвигательного центров. Блокада кофеином A2-аденозиновых рецепторов ЦНС способствует восстановлению функциональной активности D2-дофаминовых рецепторов, что также вносит вклад в стимулирующий эффект препарата [41]. В высоких дозах кофеин модулирует фосфодиэстеразу, которая инактивирует циклический аденина монофосфат (цАМФ), активируя рианодиновые рецепторы, может увеличивать количество кальция, высвобождаемого из эндоплазматического ретикулума. Накопление цАМФ приводит к адреналиноподобным эффектам. Кофеин оказывает кардиотоническое действие — увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает АД при гипотензии. Эрготамин, имея структурное сходство с дофамином, норадреналином, серотонином, является их агонистом. Для эрготамина характерна альфа-адреноблокирующая активность в сочетании с выраженным прямым сосудосуживающим действием на гладкую мускулатуру периферических и мозговых сосудов [42]. В связи с этим на фоне применения эрготамина, несмотря на альфа-адреноблокирующую активность, преобладает тонизирующее влияние на периферические и мозговые сосуды. Эрготамин также обладает антисеротониновой активностью и оказывает депримирующее влияние на сосудодвигательный центр, уменьшая тахикардию. Кроме того, кофеин ускоряет всасывание эрготамина. Такая специфичность воздействия кофеина на нейротрансмиттерные системы позволила успешно применять его при ряде заболеваний, в том числе при сосудистых, травматических и инфекционных поражениях ЦНС, эпизодической мигрени, артериальной гипотензии [40].

Вазоконстрикторный, стимулирующий ЦНС, анальгетический эффекты кофетамина используются в комбинированной терапии пациентов с сосудистыми, травматическими и инфекционными поражениями ЦНС [43]. Сочетание эрготамина и кофеина достоверно быстрее, по сравнению с плацебо, снижает интенсивность боли и купирует приступ мигрени. Через 2,5 ч после приема препарата у пациентов отмечалась меньшая интенсивность боли, чем в группе плацебо (2,8 балла, умеренная боль, против 1,1 балла, интенсивная боль) (p<0,05) [41]. Препараты эрготамина и кофеин включены в Международные рекомендации для купирования приступа мигрени. В качестве симптоматической терапии гипотензии кофетамин, наряду с антигипотензивным эффектом, способен уменьшать и субъективные симптомы в виде головной боли, неприятных ощущений в области сердца, артралгии и миалгии [44].

Кофетамин следует принимать по 1—2 таблетки (содержит 91,5 мг кофеина и 1 мг эрготамина) в течение 7 дней, возможен разовый прием во время эпизода понижения АД при ОГ. Максимальная разовая доза — 2 таблетки, суточная — 4 таблетки. Кофетамин показан пациентам с начальными проявлениями ОГ при БП, при сочетании с тахикардией, при постпрандиальной гипотензии, без значимой гипертензии в положении лежа [40, 45].

Мидодрин является прямым агонистом α1-адренорецепторов [46, 47], тогда как дроксидопа — предшественником норадреналина, который превращается в норадреналин под действием дофа-декарбоксилазы [48, 49]. Оба симпатомиметика начинают принимать с минимальной дозы 3 раза в сутки и постепенно увеличивают в зависимости от тяжести симптомов ОГ. Пациентам с установленными заболеваниями сердца, почечной недостаточностью или задержкой мочи не следует назначать симпатомиметические средства. Флудрокортизон представляет собой синтетический минералокортикоид, который увеличивает объем плазмы, вызывая задержку натрия. Он используется либо в монотерапии, либо в комбинации с мидодрином [38]. Флудрокортизон противопоказан пациентам с сердечной или почечной недостаточностью. При его применении рекомендуется контролировать уровень электролитов для исключения гипокалиемии. Эритропоэтин в сочетании с препаратами железа может оказывать положительное влияние на течение ОГ у больных с сопутствующей анемией, однако необходимо учитывать риск полицитемии и тромботических осложнений [50].

Изучалась возможность применения для лечения пациентов с ОГ пиридостигмина, йохимбина, дигидроэрготамина, эфедрина, десмопрессина, индометацина, флуоксетина, атомоксетина, пиридостигмина, определенная эффективность некоторых препаратов была продемонстрирована, однако профиль их безопасности требует изучения [38].

Коррекция постпрандиальной гипотонии

Консервативные меры для лечения постпрандиальной гипотензии включают воздержание от алкоголя и дробное питание. Если консервативные меры оказываются неэффективными, в отдельных случаях можно использовать акарбозу, противодиабетическое средство, ингибирующее кишечную α-глюкозидазу [51]. В качестве альтернативы возможно подкожное введение аналога соматостатина — октреотида [38], за исключением пациентов с диабетом из-за повышенного риска постпрандиального гипергликемического криза.

Лечение гипертензии в положении лежа и ночной гипертензии

Профилактические меры

— Пациентам следует избегать положения лежа на спине в дневное время, когда назначены вазопрессоры. При желании для дневного сна рекомендуется полусидячее положение.

— У пациентов, которые нуждаются в приеме вазопрессоров для контроля симптомов ОГ, следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия (например, мидодрин, дроксидопа) по сравнению с препаратами длительного действия (флудрокортизон), а их последний прием должен быть не позднее 16:00.

— Следует избегать применения препаратов, которые могут вызывать значительное повышение АД у пациентов с барорефлекторной дисфункцией (нестероидные противовоспалительные препараты, домперидон или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина).

— Следует избегать приема воды за 30—90 мин до ночного сна из-за вазопрессорного эффекта.

Немедикаментозные и фармакологические меры

При наличии гипертензии в положении лежа немедикаментозные и фармакологические меры следует подключать постепенно в зависимости от степени тяжести, особенно в ночное время. Для лечения легких форм ночной гипертензии можно использовать немедикаментозные меры:

— подъем головного конца кровати на 10—20° во время сна;

— прием небольшого количества пищи перед сном, чтобы противодействовать гипертензии, вызывая постпрандиальную гипотензию. По такому же принципу можно назначать энтеральное питание в ночное время больным, получающим его через гастростому;

— хотя употребление алкоголя не рекомендуется для лечения ОГ, пациенты, желающие насладиться небольшим количеством алкогольных напитков, должны делать это перед сном.

Фармакологические вмешательства могут быть рассмотрены у пациентов, у которых уровень АД во время ночного сна остается высоким, несмотря на профилактические и немедикаментозные меры. Единичные исследования посвящены фармакологической коррекции ночной гипертензии у пациентов с нОГ. Для коррекции гипертензии должны применяться препараты короткого действия, назначать их следует в вечернее время, тогда как в дневное время приоритет должен отдаваться эффективной коррекции ОГ [27, 39].

Заключение

Несмотря на комбинированные стратегии лечения, бремя ОГ у пациентов с БП остается тяжелым, а колебания АД из-за сопутствующей гипертонии в положении лежа представляют собой значимую проблему. Это подчеркивает необходимость инициации научных исследований и новых терапевтических подходов. Индивидуализация лечения может быть обеспечена, например, определением уровня норадреналина в плазме крови лежа на спине, который выделяется из постганглионарных норадренергических синапсов. Низкий уровень указывает на постганглионарную несостоятельность и может предсказать лучший ответ на прием кофетамина или дроксидопы [10, 18]. Более высокие уровни норадреналина в плазме в положении лежа позволяют предполагать сохранность норадренергических волокон и преимущественно их функциональные нарушения. Это может быть основанием для коррекции ОГ с помощью блокаторов транспортеров норадреналина. Внедрение в клиническую практику перечисленных стратегий позволит оптимизировать лечение пациентов с нарушениями регуляции АД при БП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.