Сосудистые поражения головного мозга занимают 3-е место в структуре общей смертности, составляя 11,3%, уступая лишь сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям [1]. Ежегодно в нашей стране регистрируется около 400—450 тыс. случаев инсульта, из которых до 200 тыс. заканчиваются летально, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами разной степени тяжести. Развитию острых нарушений мозгового кровообращения, как правило, предшествуют длительно протекающие, хронические ишемические изменения в головном мозге [2]. В отечественной литературе для их обозначения наиболее часто употреблялись термины «дисциркуляторная энцефалопатия» и «хроническая недостаточность мозгового кровообращения». В Международной классификации болезней 10-го пересмотра эти термины отсутствуют, эти состояния рассматриваются как «хроническая ишемия головного мозга» (ХИГМ) [3, 4]. ХИГМ подразумевает медленно прогрессирующую недостаточность кровоснабжения мозга с формированием многоочаговых или диффузных изменений ишемического и вторичного дегенеративного характера, приводящих к нарушению мозговых функций [5]. ХИГМ нередко предшествует развитию инсульта и других тяжелых цереброваскулярных заболеваний, включая деменцию. В клинической картине ХИГМ на первое место выступают когнитивные нарушения (КН), а также астения, вестибулоатактические нарушения, эмоциональные расстройства, диссомния и очаговый неврологический дефицит, которые могут иметь разную выраженность [6]. В отличие от острых нарушений мозгового кровообращения, связанных с патологией крупных экстра- и интракраниальных артерий или кардиогенными эмболиями, ХИГМ чаще обусловлена микроангиопатией [7, 8].

Процессы, лежащие в основе развития острой и хронической ишемии мозга, имеют много общего. Основные патогенетические механизмы ишемии мозга составляют «ишемический каскад» [9], включающий снижение мозгового кровотока, глутаматную эксайтотоксичность, накопление ионов кальция и лактатацидоз, активацию внутриклеточных ферментов, местного и системного протеолиза, возникновение и прогрессирование оксидантного стресса, экспрессию генов раннего ответа, угнетение синтеза белка. Отдаленные последствия ишемии — локальная воспалительная реакция, микроциркуляторные нарушения, повреждение гематоэнцефалического барьера. Перечисленные процессы приводят к постепенному снижению нейрональной активности, ухудшению мозгового метаболизма, что проявляется нарушением когнитивных функций (КФ).

Целлекс — оригинальный лекарственный препарат из группы ноотропных средств, разработан российской компанией АО «Фарм-Синтез», зарегистрирован для медицинского применения в Российской Федерации в 2011 г. Целлекс представляет собой комплекс белков и пептидов, выделенных из эмбриональной ткани головного мозга свиньи, включая факторы роста и дифференцировки нервной ткани, сигнальные молекулы цитоплазмы и межклеточного матрикса. В многочисленных доклинических и клинических исследованиях была выявлена высокая нейропротективная активность препарата Целлекс. В модели фокальной ишемии коры головного мозга крыс при введении препарата Целлекс за 1 сут перед операцией и/или в течение 1-х суток после нее показано уменьшение очага некроза мозговой ткани на 30%. Показан дозозависимый ноотропный эффект препарата [10, 11]. В многоцентровом рандомизированном сравнительном открытом клиническом исследовании эффективности и безопасности применения препарата Целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) было выявлено, что у пациентов на фоне его применения динамика регресса двигательных нарушений к 6-м и 10-м суткам почти в 2 раза превышала показатели группы сравнения, уменьшение выраженности пареза продолжалось и к концу острого периода инсульта [12]. В другом многоцентровом сравнительном открытом клиническом исследовании его эффективности и безопасности при лечении больных с ОНМК, в котором приняли участие 180 больных в 6 исследовательских центрах, у пациентов, получавших Целлекс, имело место статистически значимое (p<0,01) уменьшение выраженности неврологического дефицита при сопоставлении с группой сравнения на 10, 21 и 28-е сутки, в первую очередь за счет регресса двигательных нарушений [13]. Еще в одном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном мультицентровом клиническом исследовании при лечении больных с острым ишемическим инсультом, включившем 480 пациентов в 8 клинических центрах, также были выявлены высокая эффективность и безопасность применения препарата Целлекс [13]. При его применении было зарегистрировано более полное и раннее восстановление неврологических функций и КФ по сравнению с группой плацебо (отличия носили статистически значимый характер).

Учитывая высокую эффективность препарата Целлекс у пациентов с ОНМК, было предпринято изучение возможностей его применения у пациентов с ХИГМ.

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения препарата Целлекс для лечения КН в составе комплексной терапии пациентов с ХИГМ.

Материал и методы

Проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы CogniCell/2018 в параллельных группах. Из 14 клинических центров, одобренных Минздравом России для проведения данного клинического исследования, набор пациентов проводился в 7 клинических центрах Российской Федерации.

Критерии включения: пациенты обоих полов в возрасте от 45 до 75 лет; установленный диагноз ХИГМ (код по МКБ-10 I67.8) I и II стадий на фоне артериальной гипертензии, атеросклероза сосудов головного мозга, кардиальной патологии и их сочетаний; умеренные и легкие КН (значения по Краткой шкале оценки когнитивных функций (MMSE) не менее 25 баллов; значения по субшкалам тревоги и депрессии Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) — 10 баллов и менее); способность и готовность пациента проходить повторное вербальное нейропсихологическое тестирование; способность и готовность пациента к соблюдению требований протокола исследования и режима лечения; подписанное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: индивидуальная непереносимость (наличие в анамнезе аллергических реакций) активных или вспомогательных компонентов препарата Целлекс или других препаратов белково-пептидной природы; артериальная гипертензия 3-й степени; ХИГМ III стадии; объемное поражение головного мозга (внутричерепная гематома, новообразование), демиелинизирующее заболевание ЦНС, окклюзионная гидроцефалия, подтвержденные результатами МРТ; психические заболевания или регулярный прием антипсихотических препаратов, антидепрессантов, анксиолитиков или снотворных препаратов; применение других препаратов с ноотропным и/или нейропротективным действием менее чем за 14 дней до госпитализации; эпилепсия, регулярный прием противосудорожных препаратов; декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (стадия IV по классификации NYHA); острая или суб/декомпенсированная хроническая почечная недостаточность с клиренсом креатинина <60 мл/мин/1,73 м², рассчитанным согласно формуле MDRD; нарушение функции печени — уровень аспартатаминотрансферазы или аланинаминотрансферазы в сыворотке крови >3 верхних границ нормы, концентрация общего билирубина >1,5 верхних границ нормы; декомпенсированный сахарный диабет (уровень гликозилированного гемоглобина HbA1c >7,5%; онкологическое заболевание любой локализации; концентрация гемоглобина в крови <90 г/л); ВИЧ-инфекция и/или сифилис; тяжелые нарушения зрения, слуха, речи или любые другие отклонения, препятствующие, по мнению исследователя, корректному проведению нейропсихологического обследования; наркотическая или алкогольная зависимость; участие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до скрининга.

В исследование были включены 300 пациентов с ХИГМ I—II стадии [14, 15], рандомизированные в две группы по 150 участников в каждой — основную и сравнения (ОГ и ГС соответственно). Пациенты ОГ получали Целлекс, ГС — плацебо в виде двух 10-дневных лечебных курсов, препарат Целлекс по 0,1 мг на 1 мл 1 раз в сутки, подкожно, по следующей схеме: 1-й курс — с 1-х по 10-е сутки исследования; перерыв 10 дней; 2-й курс — с 21-х по 30-е сутки исследования, схема дизайна исследования представлена на рис. 1. Все пациенты в зависимости от показаний получали базисную терапию, включающую назначение антиагрегантов, антикоагулянтов, антигипертензивных, холестерин- и сахароснижающих препаратов. Первичной конечной точкой оценки эффективности проводимой терапии была степень улучшения состояния КФ относительно исходного состояния по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) на 31-е и 60-е сутки от начала терапии. Вторичными конечными точками являлись: степень улучшения состояния КФ по результатам нейропсихологического тестирования (корректурная проба, батарея тестов лобной дисфункции, БТЛД) относительно исходного состояния на 31, 60 и 90-й дни от начала терапии; число пациентов, достигших нормального состояния КФ по шкале MoCA (значения 26 баллов и выше) на 60-й и 90-й дни от начала терапии; наличие и выраженность тревоги и депрессии по шкале HADS на 31, 60 и 90-й дни от начала терапии.

Рис. 1. Дизайн исследования.

У 80 пациентов с помощью иммуноферментного анализа определяли содержание в плазме крови маркеров повреждения головного мозга (нейроглиальный белок, S100β), (глиальный фибриллярный кислый протеин, GFAP), (матриксная металлопротеиназа-9, MMP9) и нейротрофинов (нейротрофический фактор головного мозга, BDNF), (глиальный нейротрофический фактор, GDNF). Всем пациентам в динамике проводились стандартное неврологическое обследование, общеврачебный осмотр с исследованием жизненно важных функций, электрокардиографическое исследование, лабораторный контроль (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи).

Продолжительность участия каждого пациента, рандомизированного в исследование, составила 90±5 дней. Всего было 5 визитов: визит скрининга — за 1—14 дней до рандомизации; визит 1 — рандомизация и начало 1-го курса терапии; визит 2 — через 21 день после рандомизации — начало 2-го курса терапии; визит 3 — через 31 день после рандомизации и окончания второго курса терапии; визит 4 — через 60±3 дней после рандомизации и визит окончания участия в исследовании — через 90±5 дней после рандомизации. На визите скрининга все пациенты подписывали информированное согласие, проводилась оценка критериев включения/невключения, собирались демографические и анамнестические данные, выполнялся полный комплекс лабораторного и инструментального обследования, для исключения пациентов с клинически значимыми когнтивными и эмоциональными нарушениями проводилось нейропсихологическое тестирование. На визите 2 проводилась рандомизация пациентов с использованием автоматизированной интерактивной системы веб-ответа в соотношении 1:1 в ОГ и ГС. На визите 2, помимо клинической оценки состояния (неврологический дефицит, физикальный осмотр и оценка жизненно важных функций), проводимых на всех последующих визитах, также выполнялось тестирование по шкалам MoCA, HADS, корректурной пробе и БТЛД. Данные тесты выполнялись на визитах 3, 4 и 5. На всех визитах, кроме скрининга, оценивалось наличие нежелательных явлений (НЯ). Лабораторные исследования выполнялись на визите скрининга, визитах 3 и 5. Исследование крови для определения маркеров повреждения головного мозга и нейротрофинов выполнялось на визитах 1, 3 и 4.

Материалы клинического исследования (включая протокол, Информационный листок и материалы, предоставляемые пациенту) были одобрены Минздравом России, Советом по этике при Минздраве России до начала исследования. В Совет по этике также предоставлялись для одобрения все поправки к Протоколу и обновленные версии Информационного листка пациента. Все предусмотренные документы, включая все версии протокола, поправок к нему и т.д., рассматривались и одобрялись Советом по этике и комитетами по этике медицинских организаций, в которых проводилось исследование.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов с помощью специализированного программного обеспечения. Для всех рандомизированных пациентов была применена описательная статистика. Сводная статистика была представлена для всех полученных переменных. Для непрерывных переменных были рассчитаны: среднее, стандартное отклонение (SD), медиана (Me), минимум (min) и максимум (max). Для проверки гипотезы об исходной однородности групп исследования проведено тестирование нулевых гипотез при помощи t-критерия Стьюдента (для показателей с нормальным распределением) и критерия Манна—Уитни (для ординальных показателей или интервальных показателей с распределением, отличающимся от нормального). Для анализа первичной конечной точки вычислялась разница исследуемого параметра на визитах 3 и 4 по сравнению со значением на визите 1. Для статистической оценки динамики показателя был применен t-критерий Стьюдента для связанных выборок. Вторичные конечные точки с интервальным типом переменной анализировались аналогично основному критерию эффективности. Вторичные конечные точки с частотным типом переменной представлены в виде процентного соотношения пациентов с соответствующей категорией. Для сравнения результатов лечения использован критерий χ². Концентрации маркеров повреждения головного мозга и нейротрофинов представлялись в описательном виде, для сравнения групп применен t-критерий Стьюдента.

Результаты

Всего в скрининге приняли участие 309 пациентов, из которых, согласно протоколу, были отобраны и рандомизированы 300 больных, из них 297 завершили участие в исследовании; 3 — вышли из него досрочно. В исследование включены 71 мужчина и 229 женщин, в ОГ — 28 (18,7%) и 122 (81,3%), в ГС — 43 (28,7%) и 107 (71,3%) соответственно. В каждой группе преобладали женщины, при этом статистически значимые межгрупповые различия отсутствовали (p=0,058). Средний возраст пациентов в ОГ был 58,5±8,4 года, в ГС — 57,4±8,4 года (p=0,251). Обе группы также были сопоставимы по массе тела, росту и индексу массы тела.

МРТ перед включением в исследование была выполнена 127 пациентам ОГ и 123 — ГС. У остальных пациентов МРТ была выполнена не более 3 мес назад, что позволяло использовать результаты ранее выполненной диагностической процедуры для включения пациента в исследование. В большинстве случаев диагноз ХИГМ был установлен ранее: у 118 (78,8%) пациентов ОГ и 111 (74%) — ГС. У 131 (87,3%) пациента ОГ имелась ХИГМ I стадии и у 19 (12,7%) — II стадии, в ГС — у 126 (84%) и 24 (16%) соответственно, статистически значимых различий между группами по выраженности ХИГМ выявлено не было (p=0,510).

Значения по шкале MoCA (первичная конечная точка) в обеих группах увеличивались, начиная от визита 3 и заканчивая визитом 5. Так, в ОГ значения увеличивались от 21,4±3,0 (визит 1) до 25,2±2,5 (визит 5) балла, а в ГС — от 21,4±2,8 (визит 1) до 24,3±2,7 (визит 5) балла. Уже на визите 3 в ОГ значения по шкале MoCA были достоверно выше (23,4±2,8), чем в ГС (22,7±2,3; p<0,001), на визите 5 также сохранялась статистически значимая разница (p<0,001). Данные динамики когнитивной функции по шкале MoCA представлены на рис. 2. Показатель динамики состояния КФ внутри групп (вторичная конечная точка оценки эффективности) был существенно лучше в ОГ. Так, общий балл по шкале MoCA на визите 3 увеличился на 10,3% по сравнению с визитом 1 (прирост составил 10,6±9,8 балла), на визите 4 — на 18,6% (прирост — 15,1±9,1 балла), на визите 5 — на 19,8%. В ГС положительная динамика была менее выражена — общий балл по шкале MoCA на визите 3 увеличился на 6,8% (прирост составил 7,0±10,4 балла) по сравнению с визитом 1, на визите 4 — на 13,4% (прирост — 10,8±10,3 балла), на визите 5 — на 14,4%.

Рис. 2. Динамика изменений средних значений общего балла по шкале MoCA.

Измерение: 1 — визит 1; 2 — визит 3; 3 — визит 4; 4 — визит 5.

Число пациентов, достигших нормализации КФ к визиту 4, в ОГ составило 67 (44,9%), в ГС — 58 (38,6%), к визиту 5 данная тенденция сохранялась (рис. 3). Следует отметить, что по вышеописанному показателю статистически значимых отличий между группами не выявлено.

Рис. 3. Распределение пациентов, достигших улучшения КФ, на визите 4, по шкале MoCA.

Более выраженное улучшение результатов выполнения тестов БТЛД на визитах 3, 4 и 5 по сравнению с визитом 1 имело место в ОГ. Так, на визите 3 изменение среднего балла составило 9,4%, на визите 4 — 12,2%, на визите 5 — 13,7%. В ГС эти изменения были менее выраженными, хотя имели сходную направленность. Отличия между группами были статистически значимы на визитах 3 (p=0,049), 4 (p=0,023) и 5 (p=0,010; рис. 4).

Рис. 4. Изменение значений по БТЛД на визитах 3, 4, 5.

При оценке динамики среднего значения интегрального показателя устойчивости внимания при выполнении корректурной пробы отмечался его незначительный рост в обеих группах. При сравнении результатов обследования между группами на всех визитах, а также внутри группы статистически значимых отличий выявлено не было. При анализе результатов оценки по шкале HADS оказалось, что при обследовании на всех визитах показатели тревоги и депрессии в обеих группах были нормальными.

Значимых отличий концентрации изучавшихся маркеров повреждения мозга между группами на всех визитах найдено не было. При внутригрупповом анализе изменений концентрации в крови S100β на разных визитах наблюдались разнонаправленные сдвиги без четкой закономерности. Статистическая значимость была получена только в ГС при сравнении значений Me на визитах 4 и 1 (p=0,039), однако с высокой долей вероятности можно предположить, что эти отличия носят случайный характер. Концентрация MMP9 в ОГ несколько увеличивалась к визиту 3, а к визиту 4 снижалась ниже исходного уровня, тогда как в ГС она нарастала к визиту 3 и оставалась практически без динамики к визиту 4 (статистически значимые отличия как при внутригрупповом, так и при межгрупповом сравнении не были выявлены). Концентрация в крови GFAP в обеих группах нарастала от визита 1 к визиту 3, а в последующем снижалась к визиту 4, оставаясь ниже исходного уровня (отличия не носили статистически значимого характера, табл. 1).

Таблица 1. Концентрация S100β, GFAP и MMP9 в крови пациентов обеих групп, pg/ml, M±SD

Примечение. Здесь и в табл. 2: p_1—3 — значимость различий между визитами 1 и 3; p_1—4 — значимость различий между визитами 1 и 4.

В обеих группах наблюдалось снижение концентрации в крови BDNF от визита 1 к визиту 3 с последующим ее нарастанием к визиту 4. Статистически значимые различия имели место только в ОГ при сравнении Me на визитах 3 и 1 (p=0,028). Динамика уровня GDNF в 2 группах носила разнонаправленный характер, однако как при внутригруповом, так и при межгрупповом анализе отличия не достигали статистической значимости (табл. 2).

Таблица 2. Концентрация BDNF и GDNF в крови пациентов обеих групп, pg/ml, M±SD

За время проведения исследования было зарегистрировано 102 НЯ. Из них 94 оценивались как легкие, при этом 50 легких НЯ были зарегистрированы в ГС, 44 — в ОГ. Данные НЯ, как правило, проявлялись лабораторными изменениями (повышение СОЭ — 6 событий; повышение АЛТ (n=5), головная боль (n=10), лейкоцитурия (n=7)). Также к легким НЯ относились нарушения со стороны нервной системы (n=14), психические расстройства (n=8), травмы, интоксикации и осложнения процедур (n=8), нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (n=7), инфекции и инвазии (n=7), реакции в месте введения препарата (n=6). К НЯ средней степени тяжести было отнесено 8 событий — пирексия, невралгия, головная боль, повышение артериального давления, инфекции дыхательных путей, острый холецистит и повышение уровня трансаминаз. Учитывая равное количество НЯ в обеих группах, число пациентов, у которых развились НЯ, и сопоставимый профиль их тяжести, можно считать, что безопасность применения препарата Целлекс и плацебо практически идентична.

Обсуждение

Хронические цереброваскулярные заболевания представляют серьезную медицинскую и социальную проблему. Учитывая общемировую тенденцию к постарению населения, число пациентов с КН, обусловленными как сосудистыми факторами, так и нейродегенеративными заболеваниями, в ближайшие годы будет значительно увеличиваться. Подходы к коррекции КН можно разделить на немедикаментозные (когнитивный тренинг, правильное питание и др.) и медикаментозные. Арсенал лекарственных препаратов, используемый в настоящее время для достижения этой цели, крайне ограничен. Как правило, используются блокаторы NMDA-рецепторов и ингибиторы холинэстеразы, поэтому поиск новых эффективных и безопасных препаратов, оказывающих прокогнитивное воздействие, остается крайне актуальным. Отечественный препарат Целлекс содержит тканеспецифические сигнальные белки и полипептиды — факторы роста, дифференцировки нервных клеток, что обусловливает его нейропротективное действие. Препарат стимулирует процессы синаптогенеза, восстанавливает сигналы аутофагии, улучшает тканевую иммунорегуляцию. При его применении отмечается тканеспецифическое и системное репаративное действие с восстановлением регенеративного потенциала клеток мозга, уменьшение количества поврежденных клеток и выраженности перифокального отека в зоне пенумбры (позволяет добиться значительного ограничения очага некроза мозговой ткани).

Эффективность и безопасность применения препарата Целлекс доказаны многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями на моделях острой фокальной ишемии и гипоксии мозга, у больных в остром периоде нарушения мозгового кровообращения при проведении клинических исследований II и III фаз, у пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом. Таким образом, уже доказанная эффективность и безопасность препарата Целлекс у пациентов с острой цереброваскулярной патологией послужила основанием для проведения клинического исследования III фазы CogniCell/2018, в котором доказана высокая эффективность препарата Целлекс у пациентов с ХИГМ и КН.

На основании проведенного статистического анализа результатов исследования было подтверждено, что Целлекс превосходит плацебо по степени улучшения КФ, измеренных по шкале MoCA, после проведения 1-го и 2-го курсов лечения. У пациентов, получавших Целлекс, средний балл по шкале MoCA на визитах 3 и 4 по сравнению с состоянием до лечения увеличился на 10,3 и 18,6% соответственно. В группе, получавшей плацебо, аналогичные показатели имели меньшие значения — в среднем 6,8 и 13,4%.

При анализе степени улучшения состояния КФ по БТЛД относительно исходного состояния на 31, 60 и 90-й дни терапии препаратом Целлекс была выявлена статистически более значимая динамика улучшения на всех визитах, чем у больных, получавших плацебо. В то же время анализ результатов выполнения корректурной пробы не выявил превосходства препарата Целлекс над плацебо. Отсутствие различий между группами может быть обусловлено тем, что корректурная проба в первую очередь позволяет оценить состояние внимания, которое является неотъемлемой составляющей КФ, но не позволяет получить информацию о других КФ. Также можно предположить, что у пациентов, включенных в исследование, КН не достигали уровня деменции и соответственно сфера внимания, как более «примитивная», не была значимо нарушена. Тем более, что исходный балл устойчивости внимания как в ОГ, так и в ГС соответствовал нормальным значениям [16].

Результаты исследования концентрации в крови маркеров повреждения мозга (S100β, GFAP и MMP9) и нейротрофических факторов (BDNF и GDNF) показали, что на фоне терапии препаратом Целлекс имела место тенденция к нарастанию экспрессии GDNF в течение всего периода исследования, с некоторым снижением концентрации GFAP к концу 1-го курса терапии. Отсутствие статистически значимых изменений, вероятно, связано с тем, что состояние пациентов, включенных в исследование, было стабильным, отсутствовали серьезные причины, которые могли бы привести к регистрируемому нарастанию концентрации S100β, GFAP или MMP9. Также отсутствие статистически значимых изменений концентрации BDNF и GDNF в обеих группах можно связать с теми же причинами, и потенциальное нейротрофическое влияние препарата Целлекс имеет более длительный период, чем продолжительность исследования, и реализуется за счет значительно большего количества различных нейропептидов, которые и составляют основу препарата Целлекс.

Заключение

Учитывая все вышеизложенное, пептидный препарат Целлекс может быть рекомендован пациентам с ХИГМ, ведущим клиническим проявлением которой являются КН. Результаты проведенного исследования послужили основанием для включения нового показания в инструкцию к препарату Целлекс — «хроническая ишемия мозга с легкими и умеренными нейрокогнитивными расстройствами сосудистого и дисметаболического генеза» (январь 2023 г.). Оптимальной схемой использования препарата Целлекс для лечения пациентов с хронической ишемией головного мозга и легкими или умеренными нейрокогнитивными расстройствами сосудистого генеза является доза 0,1 мг/мл 1 раз в сутки, подкожно, в течение 10 дней. При необходимости проводят повторный курс через 10 дней.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.