Введение
Гипертоническая болезнь является одним из самых распространенных заболеваний, континуум которого часто сопровождается развитием осложнений как сердечно-сосудистого, так и экстракардиального характера [1]. Результаты многочисленных исследований показали, что к их числу относится формирование когнитивного дефицита, как правило, в результате развития у больных так называемой дисциркуляторной энцефалопатии [2—4]. Кроме непосредственно высокого уровня артериального давления (АД), определенное значение в появлении и усугублении нарушения когнитивных функций при гипертонической болезни имеют и такие факторы, как повышенная вариабельность АД и эпизоды гипотонии [5—8]. Когнитивный дефицит на стадии умеренных расстройств при его несвоевременной диагностике и отсутствии коррекции в течение ближайшего года может в 10—15% случаев эволюционировать до степени деменции, а в течение 5 лет этот показатель достигает уже 55—70% [9]. Несомненно, важным и актуальным представляется поиск путей решения проблемы нарушения когнитивных функций, в том числе у лиц с артериальной гипертензией.
Одним из перспективных препаратов с потенциальными возможностями коррекции когнитивных нарушений является левокарнитин, способный улучшать метаболизм нервных клеток и кардиомиоцитов [10]. Прием левокарнитина может также способствовать снижению нейровоспаления и активизации микроциркуляции в мозге, что потенциально, учитывая патогенетические взаимодействия, может быть ассоциировано с улучшением когнитивных функций [11].
Следует отметить, что, несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению особенностей применения левокарнитина в широкой клинической практике, лишь немногие из них освещали возможную роль левокарнитина в коррекции когнитивного и неврологического дефицита. Более того, контингент обследованных составляли тяжелые пациенты, как правило, с недавно перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения, поэтому показаны возможности левокарнитина в восстановлении церебральных функций именно у таких больных [11]. Практически неизученной остается потенциальная эффективность левокарнитина в уменьшении степени выраженности легких и умеренных когнитивных расстройств (УКР) у нетяжелых пациентов, в частности с гипертонической болезнью, и не имеющих каких-либо других клинически значимых сердечно-сосудистых и/или экстракардиальных синдромов и заболеваний.
Цель исследования — проанализировать эффективность левокарнитина в коррекции УКР у пациентов с гипертонической болезнью.
Материалы и методы
Выполнено двойное открытое рандомизированное исследование эффективности применения левокарнитина в коррекции УКР у больных с гипертонической болезнью. Проведение исследования одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России (протокол №07 от 7 ноября 2023 г.) и соответствовало требованиям Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренного варианта 2000 г. Исследование проведено на базе университетской клинической больницы №1 имени С.Р. Миротворцева ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.
Всего прошли скрининг 116 человек с гипертонической болезнью (с неконтролируемой артериальной гипертензией I—II степени) и умеренными когнитивными нарушениями (соответствующими I—II степени дисциркуляторной энцефалопатии). Возраст пациентов от 50 до 70 лет. Умеренные когнитивные расстройства определялись на основании снижения показателей субтеста Векслера 5 ниже 12 баллов и субтеста Векслера 7 ниже 55 баллов, при этом результаты MMSE должны были составлять не менее 24 баллов [12, 13]. Все пациенты получали базисную терапию гипертонической болезни, а также ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) по показаниям в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями [14, 15].
Критерии исключения: острые формы ИБС в течение 90 дней, предшествующих рандомизации; ХСН III—IV функционального класса по NYHA; при поступлении в стационар уровень систолического АД (САД) ≥180 мм рт.ст. и/или уровень диастолического АД (ДАД) ≥110 мм рт.ст.; недостижение контроля артериальной гипертонии за время индексной госпитализации; беременность или грудное вскармливание в настоящее время; фракция выброса <40%; прием в течение 90 дней до включения пациента в исследование нейрометаболических, нейротрофических препаратов, а также каких-либо иных веществ, способных прямо или косвенно повлиять на когнитивные функции; клинически значимые нарушения ритма и проводимости сердца во время участия в исследовании, в том числе фибрилляция предсердий, зафиксированная во время скрининга и рандомизации; сахарный диабет, острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе; скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2 по формуле Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; гемодинамически значимые стенозы брахиоцефальных артерий (сужение >50% просвета артерии) по данным ультразвукового дуплексного исследования; употребление психоактивных веществ; злоупотребление алкоголем; курение табака.
При оценке соответствия критериям отбора как не подходящие при проведении визита скрининга исключены 10 больных. В дальнейшем 2 пациента не завершили процедуры, требуемые по протоколу исследования во время визита скрининга. Таким образом, в активной фазе исследования приняли участие 104 человека, из которых путем рандомизации 2:1 из расчета таблицы случайных чисел, сгенерированной в программе Excel, сформированы 2 группы.
Пациенты основной группы (70 человек) получали левокарнитин (торговое название «Элькар», производитель ООО «Пик Фарма», Россия) в дозе 1000 мг внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней. Пациенты группы контроля (34 человека) ежедневно получали внутривенно капельно раствор, содержащий натрия хлорид 0,9% 200,0 мл, калия хлорид 4% 10,0, магнезии сульфат 25% 10,0.
Во время визита 1 (включавшего процедуры скрининга и в случае его успешного прохождения рандомизацию) после подписания информированного добровольного согласия данные анамнеза и клинического осмотра пациентов заносили в формализованную историю болезни. Для исключения деменции проводилось тестирование по шкале MMSE. Во время визита скрининга (1) и заключительного визита (2) всем участникам исследования выполняли электрокардиографию с вычислением в том числе дисперсии интервала QT [16], оценку когнитивных функций с помощью вербального и невербального субтестов Векслера 5 и 7, корректурной пробы Бурдона. Оценивали степень астении по субъективной шкале MFI-20. Проверяли соответствие пациента критериям включения и исключения. Визит 2 проводили на 10-й день после скрининга/рандомизации и завершения 10-дневного внутривенного введения левокарнитина.
Статистическая обработка. Проведен многофакторный дисперсионный статистический анализ ANOVA, в том числе для повторяющихся измерений, использована программа Statistica 10.0 [17].
Результаты и обсуждение
Исследуемые группы пациентов были однородными и сопоставимыми между собой. Основные клинические характеристики испытуемых представлены в табл. 1. В ходе госпитализации всем пациентам выполнен адекватный подбор гипотензивной терапии в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями, достигнуты целевые значения уровня АД [1].
Таблица 1. Основные клинические показатели пациентов основной группы и группы контроля
| Показатель | Основная группа (n=70) | Группа контроля (n=34) | p |
| Возраст, годы | 59,6±4,6 | 60,1±4,6 | 0,61 |
| Рост, см | 166,1±8,1 | 167,0±9,5 | 0,62 |
| Вес, кг | 85,9±16,7 | 79,6±11,4 | 0,06 |
| Мужчины, n (%) | 19 (25) | 9 (26) | 0,89 |
| Женщины, n (%) | 57 (75) | 25 (74) | 0,93 |
| САД при поступлении, мм рт.ст. | 133,6±14,4 | 136,2±13,8 | 0,26 |
| САД во время визита 2, мм рт.ст. | 128,7±16,5 | 130,2±17,6 | 0,60 |
| ДАД при поступлении, мм рт.ст. | 81,3±13,7 | 86,8±15,0 | 0,02 |
| ДАД во время визита 2, мм рт.ст. | 79,2±8,4 | 82,6±6,6 | 0,04 |
| ЧСС при поступлении, уд/мин | 73,8±7,9 | 75,6±7,1 | 0,06 |
| ЧСС во время визита 2, уд/мин | 72,3±9,4 | 75,2±7,0 | 0,40 |
| Оценка по шкале MMSE, баллы | 26,4±1,2 | 27,2±2,1 | 0,42 |
| Оценка по субтесту Векслера 5, баллы | 9,5±2,2 | 10,0±2,2 | 0,26 |
| Оценка по субтесту Векслера 7, баллы | 33,9±14,4 | 33,4±8,8 | 0,84 |
| Оценка по шкале MFI-20, баллы | 66,9±15,8 | 63,9±13,8 | 0,34 |
| Концентрация внимания (проба Бурдона) | 0,8±0,2 | 0,8±0,1 | 0,74 |
| Скорость выполнения пробы Бурдона | 129,4±32,6 | 121,8±31,6 | 0,27 |
| Показатель переключаемости внимания (проба Бурдона) | 32,8±19,9 | 33,9±15,4 | 0,79 |
| Точность выполнения пробы Бурдона | 4,4±6,0 | 3,4±4,3 | 0,41 |
| Показатель темпа выполнения (проба Бурдона) | 129,4±32,6 | 121,8±31,6 | 0,27 |
| Дисперсия интервала QT | 0,04±0,01 | 0,04±0,01 | 0,63 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD), а также в виде абсолютных (n) и относительных (%) частот. MMSE — краткая шкала оценки психического статуса; MFI-20 — субъективная шкала оценки астении; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Исходя из представленных в табл. 1 данных, можно отметить, что статистически значимых различий в результатах когнитивных тестов между сравниваемыми группами на этапе скрининга не было.
Изначально показатели корректурной пробы Бурдона у лиц обеих групп соответствовали оценке «хорошо». Результаты субтестов Векслера были несколько ниже среднего уровня: среднее значение результата субтеста Векслера 5 составило 9—10 баллов (нормальные значения — от 12 до 14 баллов) [18, 19].
В процессе лечения не было существенных нежелательных явлений, связанных с приемом исследуемого препарата. У 3 пациентов возникло ощущение дискомфорта по ходу вены при быстром введении препарата, которое исчезло после замедления скорости инфузии. Досрочно выбывших из исследования участников на этапе внутривенного введения препарата не было.
Результаты тестов, оценивающих когнитивные функции пациентов на этапах исследования, приведены в табл. 2.
Таблица 2. Показатели когнитивных тестов во время визита скрининга и заключительного визита у пациентов обеих групп
| Тест | Основная группа (n=70) | Группа контроля (n=34) | p1 | p2 | p3 | ||
| визит 1 | визит 2 | визит 1 | визит 2 | ||||
| Оценка по субтесту Векслера 5, баллы | 9,5±2,2 | 10,5±2,3 | 10,0±2,2 | 9,8±1,9 | 0,26 | 0,12 | 0,0006 |
| Оценка по субтесту Векслера 7, баллы | 33,9±14,4* | 39,9±15,2* | 33,4±8,8 | 33,8±8,4 | 0,84 | 0,04 | 0,000001 |
| Оценка по шкале MFI-20, баллы | 66,7±15,8* | 50,2±17,7* | 63,9±13,8 | 63,3±15,1 | 0,34 | 0,0005 | 0,000000 |
| Концентрация внимания (проба Бурдона) | 0,8±0,2 | 0,9±0,1 | 0,8±0,1 | 0,9±0,1 | 0,74 | 0,90 | 0,76 |
| Скорость выполнения пробы Бурдона | 129,4±32,6* | 148,6±38,4* | 121,8±31,6 | 125,1±33,9 | 0,27 | 0,004 | 0,76 |
| Показатель переключаемости внимания (проба Бурдона) | 32,8±19,9 | 25,0±16,9 | 33,9±15,4 | 21,7±16,4 | 0,79 | 0,37 | 0,41 |
| Точность выполнения пробы Бурдона | 4,4±6,0 | 6,7±6,6 | 3,4±4,3 | 6,35±7,32 | 0,41 | 0,83 | 0,69 |
| Показатель темпа выполнения (проба Бурдона) | 129,4±32,6* | 148,6±38,4* | 121,8±31,6 | 125,1±33,9 | 0,27 | 0,004 | 0,001 |
| Дисперсия интервала QT | 0,04±0,01 | 0,03±0,01 | 0,04±0,01 | 0,035±0,010 | 0,63 | 0,91 | 0,98 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). * — различия статистически значимы. p1 — значимость изменений в основной группе; p2 — значимость изменений в группе контроля; p3 — значимость различий в контрольной и основной группах.
При сравнительном анализе результатов когнитивных тестов, выполнявшихся пациентами во время визита скрининга и заключительного визита, выявлен ряд статистически значимых различий.
У пациентов, получавших левокарнитин, улучшились показатели субтеста Векслера 7, уменьшилось общее количество баллов по шкале субъективной оценки астении MFI-20. Отмечено улучшение показателей темпа и скорости выполнения корректурной пробы Бурдона, предназначенной для оценки внимания.
У пациентов группы контроля не отмечено улучшения по результатам субтеста Векслера 7 и корректурной пробы Бурдона. Не было также статистически значимого уменьшения симптомов астении по шкале MFI-20.
В отношении влияния левокарнитина на дисперсию интервала QT не выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами.
Обсуждение
Улучшение результатов субтеста Векслера 7 (анализ уровня зрительно-моторной координации, оценка зрительной памяти, обучаемости, наличия психомоторной недостаточности), показателей темпа и скорости выполнения пробы Бурдона (оценка объема, концентрации и устойчивости внимания), а также уменьшение симптомов астении по шкале MFI-20 у пациентов, получавших левокарнитин, предположительно, связаны со способностью препарата повышать устойчивость нервной ткани к неблагоприятным факторам (гипоксия, травмы, интоксикация) и помогать восстанавливать ауторегуляцию церебральной гемодинамики и кровоснабжение пораженной области, ускоряя процессы регенерации. Это немаловажно при изменениях головного мозга, ассоциированных с гипертонической болезнью.
Появляется все больше свидетельств того, что с возрастом происходит постепенное снижение уровня левокарнитина в тканях как у людей, так и у животных. Кроме того, неоспоримым является факт угасания митохондриальной функции по мере старения организма и связанной с этим интенсификации процессов образования продуктов свободнорадикального окисления. При этом в ряде исследований получены данные о том, что добавление ацетил-L-карнитина в рацион пожилых крыс не только повышало уровень левокарнитина в тканях, но и нивелировало связанные с возрастом изменения функций митохондрий печени, поперечнополосатой мышечной ткани и сердечной мышцы [20]. Увеличение дисперсии интервала QT, отражающей степень однородности процессов реполяризации в миокарде и наблюдаемой у больных гипертонической болезнью, различными формами ИБС, ХСН, синдромом удлиненного интервала QT, является предиктором развития ряда тяжелых нарушений ритма, включая внезапную смерть [21, 22]. Отсутствие влияния левокарнитина на данный показатель является подтверждением безопасности его применения в отношении «электрической стабильности миокарда».
Заключение
Левокарнитин статистически значимо улучшает основные характеристики памяти и внимания у пациентов с гипертонической болезнью и дисциркуляторной энцефалопатией и может быть применен в лечении умеренных когнитивных расстройств у больных с данной патологией.
Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Акимова Н.С.; сбор и обработка материала — Акимова Н.С., Рябов А.А., Аристарин М.А., Шварц Ю.Г.; написание текста — Рябов А.А., Акимова Н.С.; научное редактирование — Акимова Н.С., Шварц Ю.Г.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution: study design and concept, methodology, project administration — Akimova N.S.; data collection and processing, statistical analysis — Akimova N.S., Ryabov A.A., Aristarin M.A., Schwartz Yu.G.; text writing — original draft preparation: Ryabov A.A., Akimova N.S.; supervision, scientific editing — Akimova N.S., Schwartz Yu.G.