Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и заболевания опорно-двигательного аппарата в первую очередь остеоартрит (ОА) являются ведущими причинами утраты трудоспособности в мире [1, 2]. По данным ВОЗ, ежегодно от ССЗ умирают 17,5 млн человек [3], к 2030 г. связанная с ними смертность увеличится до 23,3 млн человек [4—6]. ССЗ являются тяжелым социально-экономическим бременем во всех странах мира. Выявление новых факторов риска развития ССЗ и внедрение технологий их коррекции имеют большое значение для борьбы с эпидемией ССЗ.

У пациентов с ОА риск развития ССЗ повышен на 24% [7—9] вследствие общих патофизиологических механизмов, включая хроническое системное воспаление [7, 10]. У ¹/₂ больных ОА имеются заболевания сердца, у 53% — артериальная гипертензия (АГ), у 47% — сахарный диабет (СД) [11, 12]. Пациенты с ОА имеют более высокий риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), ишемической болезни сердца (ИБС) [13] и инсульта [14]. Распространенность дислипидемии у больных ОА составляет 30,2% [15]. Факторы сердечно-сосудистого риска, в том числе ожирение, АГ, дислипидемия, СД, связаны с развитием и прогрессированием ОА [16, 17]. АГ является независимым фактором риска ОА коленного сустава (КС) [18]. ОА КС или тазобедренного сустава увеличивает риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ) до 40 и 80% соответственно, что может быть связано с проведением эндопротезирования [19].

Установлено повышение показателей смертности от ССЗ при наличии ОА [2, 9, 13]. ОА и ССЗ значительно снижают качество жизни пожилых [20]. Ожидается существенное увеличение распространенности ОА в связи с постарением населения [21]. Распространенность ОА достигает 7% всего населения, составляя более 500 млн человек [22, 23]. К 65 годам 80% населения имеют рентгенологические признаки ОА, 60% — симптомы [24]. Распространенность ОА в России составляет 13,3% [25, 26].

Хроническими болевыми синдромами страдают 20—30% населения [27]. Установлена связь смертности от ССЗ и фибромиалгии [28], боли в нижней части спины (БНС) [29]. Смертность от ИБС увеличивается при БНС высокой степени тяжести и интенсивности, а хроническая скелетно-мышечная боль связана с тяжестью течения ИБС [30—32]. Хроническая боль связана с повышенным риском развития АГ [33]. Неконтролируемая боль связана с активацией симпатической нервной системы (СНС) и высвобождением нейромедиаторов, усиливающих нагрузку на сердечно-сосудистую систему [34]. У пациентов с ИБС и БНС существенно увеличивается применение обезболивающих препаратов.

Оптимальная стратегия ведения пациентов с хронической болью при ОА с высоким кардиоваскулярном риском требует уточнения. Нуждаются в изучении вопросы эпидемиологии и патофизиологии этих состояний, эффективности и безопасности применения препаратов с обезболивающим и противовоспалительным эффектами у больных с сочетанной патологией. Интерес вызывают фармакологические эффекты хондроитина сульфата (ХС) как болезнь-модифицирующего препарата (англ.: disease-modifying osteoarthritis drugs, DMOADs), возможность его применения при хронической боли, в том числе БНС, у пациентов с ОА и высоким кардиоваскулярным риском.

Эпидемиология ССЗ и заболеваний опорно-двигательного аппарата

Имеются данные о потенциальной связи между ОА и риском развития ССЗ. В исследовании AGES Reykjavik обнаружена линейная связь тяжести ОА кисти и выраженности атеросклероза [35]; по данным Фремингемского исследования, симптомный ОА кисти был связан с повышенным риском развития ИБС [36]. В Роттердамском исследовании показано, что выраженность инвалидизации, а не ОА, является предиктором ССЗ [37]. В результате Национального исследования состояния здоровья и питания в США установлена высокая распространенность факторов кардиоваскулярного риска у больных ОА [17]. У пациентов с ОА имеется более высокая вероятность развития ССЗ по сравнению с лицами без ОА [38]. Показано увеличение отношения шансов (ОШ) развития ИБС и сердечной недостаточности у пациентов с ОА по сравнению с лицами без ОА [39]. Наличие ОА связано с более высокими показателями смертности у пациентов с ССЗ, СД, деменцией и раком [40].

Изучена связь между наличием ОА и инфаркта миокарда (ИМ), стенокардии, ХСН и инсульта (40 817 пациентов с ОА и не страдающих ОА). Установлено, что у пациентов с ОА повышен риск развития ССЗ, а скорректированное общее ОШ (95% ДИ) составило 1,45 (1,36—1,54), 1,35 — для мужчин (1,21—1,50) и 1,51 (1,39—1,64) — для женщин с ОА. Отмечено повышение ОШ для стенокардии и ХСН как у мужчин, так и у женщин с ОА, для ИМ у мужчин и женщин ОШ (95% ДИ) составило 1,08 (0,91—1,28) и 1,49 (1,28—1,75) соответственно, для стенокардии — 1,76 (1,43—2,17) и 1,84 (1,59—2,14), для ХСН — 1,50 (1,13—1,97) и 1,81 (1,49—2,21), для инсульта — 1,08 (0,83—1,40) и 1,13 (0,93—1,37) [41]. Таким образом, наличие ОА тесно связано с риском развития стенокардии и ХСН как у мужчин, так и у женщин; ОА ассоциирован с ИМ только у женщин, но не с инсультом. Вероятность развития ССЗ на 45% выше у пациентов с ОА по сравнению с лицами того же возраста без ОА, эта связь у женщин оказалась более сильной, чем у мужчин.

Оценка связи риска развития ССЗ и ОА проведена в метаанализе результатов 15 проспективных и ретроспективных исследований. Среди 358 944 участников (ОА — n=80 911, ССЗ — n=29 213) риск развития ССЗ был выше на 24% у пациентов с ОА [8]. В систематизированный обзор и метаанализ для оценки связи ОА и риска ССЗ включены результаты 15 исследований (n=32 278 744). Распространенность всех ССЗ у больных ОА составила 38,4%, у них в 3 раза чаще развивалась ХСН (отношение рисков [ОР] 2,80; 95% ДИ 2,25—3,49) или ИБС (ОР 1,78; 95% ДИ 1,18—2,69) по сравнению с лицами без ОА. Риск транзиторных ишемических атак у больных ОА был в 3 раза ниже по сравнению с лицами без ОА, что может быть связано с гетерогенным характером исследований [13]. В серии проспективных исследований оценивалась смертность от всех причин у пациентов с ОА КС, тазобедренного сустава и кистей [36, 40, 42—46]. Оказалось, что у больных с ОА КС и тазобедренного сустава риск смерти был несколько выше, чем у лиц без ОА [47]. В результате проведенного исследования (469 177 жителей Швеции, у 15 901 — ОА КС, тазобедренных суставов и других периферических суставов) наличие ОА КС и тазобедренных суставов увеличивало ОР смерти от ССЗ до 1,19 (95% ДИ 1,10—1,28) и 1,13 (1,03—1,24) соответственно в течение 9—11 лет, в первую очередь за счет избыточной смертности от ИБС и ХСН [48]. У пациентов с ОА установлена более высокая распространенность АГ (ОШ 1,25; 95% ДИ 1,19—1,32), ожирения (ОШ 2,44; 95% ДИ 2,33—2,55), дислипидемии (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,14—1,35) и СД (1,11, 95% ДИ 1,02—1,22) по сравнению с лицами без ОА [49].

В Индии проведено изучение оценки роли факторов риска ССЗ (возраст, индекс массы тела, систолическое артериальное давление (АД), СД, общий холестерин, липопротеины высокой плотности, курение) у пациентов с ОА КС (n=225) [50]. У пациентов с ОА КС 4-й степени средний риск по объединенному калькулятору JBS3 составляет 38%, условный возраст сердца — 82 года и ожидаемая продолжительность жизни — 77 лет по сравнению с пациентами с ОА КС 2-й степени, у которых средний риск JBS3 составил 11%, условный возраст сердца — 63 года и ожидаемая продолжительность жизни — 82 года.

Авторы систематизированного обзора и метаанализа (49 исследований, ОА — n=552 857 и контрольная группа — n=688 820) показали, что ОА тазобедренного сустава и КС увеличивал риск как субклинического атеросклероза (ОШ 1,15; 95% ДИ 1,01—1,31), так и всех ССЗ (ОШ 1,13; 95% ДИ 1,05—1,22), но не смерти от ССЗ (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,99—1,19). ОА кистей был связан с субклиническим атеросклерозом (ОШ 1,18; 95% ДИ 1,02—1,36), но не с ССЗ (ОШ 1,49; 95% ДИ 0,90—2,46) или смертью от ССЗ (ОШ 1,02; 95% ДИ 0,73—1,44). Следовательно, наличие ОА различной локализации связано с субклиническим атеросклерозом, а с ССЗ — только ОА опорных суставов [51].

Изучение связи ОА КС с ССЗ и смертью от всех причин, а также оценка этой связи в зависимости от наличия физической активности проведены в Южной Корее. Из 201 466 участников исследования (ОА КС — n=7572; срок наблюдения 7,1±2,2 года) у 8743 развились ССЗ (ИМ — n=2510, инсульт — n=6553). Пациенты с ОА КС имели повышенный риск ССЗ (ОР 1,26; 95% ДИ 1,15—1,38], ИМ (ОР 1,20; 95% ДИ 1,00—1,44) и инсульта (ОР 1,29; 95% ДИ 1,16—1,43) по сравнению с лицами без ОА КС. У пациентов с ОА КС, которые не выполняли физические упражнения, имелось значимое повышение риска ССЗ (ОР 1,25; 95% ДИ 1,11—1,40), в то время как у пациентов с ОА КС, которые тренировались не менее 1 раза в неделю, отмечалось снижение этого риска (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96—1,28). ОА КС был независимо связан с повышенным риском ССЗ, недостаток физической активности является дополнительным фактором развития ОА КС и ССЗ [52].

На основе генетических данных методом Менделевской рандомизации провели двухвыборочный анализ с переменными из крупномасштабного общедоступного полногеномного секвенирования GWAS и биобанка Великобритании для оценки причинно-следственной связи ОА и ССЗ [53]. Оказалось, что наличие ОА КС положительно коррелирует с венозным тромбозом и тромбоэмболией легочной артерии, а ОА тазобедренных суставов — с ишемическим инсультом, ИБС и фибрилляцией предсердий.

В метаанализе 25 обсервационных исследований с включением пациентов с различными хроническими болевыми синдромами, в том числе БНС, выявлена значимая связь хронической боли и ССЗ [34]. Также показана связь между хронической скелетно-мышечной болью и ССЗ [54]. В многочисленных долгосрочных исследованиях установлена связь хронической боли и ССЗ [7, 37, 38], которая оставалась значимой после внесения поправки на факторы сердечно-сосудистого риска [7, 31, 32, 55—60]. Пациенты с хронической локализованной и распространенной болью имели повышенный риск возникновения ИМ, ХСН, инсульта, смерти от ССЗ [61].

Таким образом, необходимы совершенствование клинических рекомендаций по лечению хронической боли у пациентов с ОА и высоким кардиоваскулярным риском, разработка вмешательств, устраняющих ограничения подвижности, позволяющих повысить уровень физической активности с применением DMOADs.

Механизмы развития хронической боли при ОА и ССЗ

С увеличением возраста значительно возрастает риск развития хронических заболеваний. Знания о мультиморбидности, описывающей сосуществование 2 или более хронических заболеваний, ограничиваются отсутствием единого определения и методического подхода к оценке их связи и определению кластерных фенотипов [62]. Растет число пациентов с хронической болью и мультифакториальными хроническими заболеваниями, связанными с высоким уровнем смертности, инвалидизации и низким качеством жизни [63]. Так называемая синдемическая теория предполагает всеобъемлющий подход к пониманию распространенности, возникновения и взаимодействия между заболеваниями [64].

Имеются доказательства связи ОА с большинством известных факторов риска ССЗ: АГ [65], СД [16], гиперхолестеринемией [66] и ожирением [67]. Системное воспаление повышает риск развития ССЗ, ревматические заболевания с острым или хроническим воспалением ассоциированы с риском ССЗ [68]. Мышечная слабость является фактором риска развития ССЗ [69], как и отсутствие физической активности [70, 71]. Показан дополнительный риск развития ССЗ у женщин с ОА и ограничением физической активности [72]. Имеется связь симптомного ОА и ССЗ, которая становилась незначительной при контроле функциональных ограничений [73].

Наиболее часто для купирования боли у пациентов с ОА и БНС назначаются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), но их прием связан с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений [74]. В последние годы представления об изменениях биомеханики и структурных макроскопических нарушениях при ОА были дополнены данными о клеточных и биохимических механизмах поражения хрящевой ткани [75]. Основными морфологическими признаками ССЗ являются утолщение стенки артерий, увеличение их жесткости и атеросклеротические изменения, которые являются патогенетической основой ишемии тканей и нарушений трофики суставного хряща и вызывающей множественные инфаркты в костной ткани при ОА [76]. Генетические, метаболические и нейроэндокринные факторы повышают риск развития ОА, а активация провоспалительных цитокинов реализует системные атерогенные эффекты [77, 78].

Гиперактивация СНС и нарушения регуляции восприятия боли способствуют развитию ССЗ при хронической боли. Ее обострения связаны с повышением АД, хроническая боль может вести к гипертензионной гипоалгезии [79]. Высокая интенсивность боли — фактор риска развития ССЗ, заболеваний опорно-двигательного аппарата [80], она связана с дисфункцией антиноцицептивной системы [81] и активности центральных α2-адренергических рецепторов [33].

Механические, воспалительные, возрастные и метаболические факторы участвуют в патогенезе ОА, приводят к деструкции ткани суставов, утрате их функций и появлению хронической боли [82, 83]. Суставной хрящ не генерирует боль при ОА, однако суставные ткани (синовиальная оболочка, связки, суставная капсула, субхондральная кость) иннервированы сенсорными симпатическими нервами и могут быть источником ноцицептивной боли, в том числе БНС [84]. Остеокласты активируют чувствительные нервы в субхондральной кости, что является причиной боли при ОА [85, 86]. Локальные жировые отложения, последствия микропереломов субхондральной кости, синовит, образование остеофитов и внутрикостная гипертензия связаны с возникновением боли при ОА [87—89].

Периферические ноцицепторы являются молекулярными преобразователями негативных раздражителей, стимулирующих ионные каналы: переходного рецепторного потенциала (TRP), в том числе TRP ваниллоид 1 (TRPV1), TRP меластатин 3 (TRPM3), TRP анкирин 1 (TRPA1), потенциал-зависимые натриевые каналы (Nav1.8 и Nav1.7) [90]. При воздействии раздражителей происходит активация этих рецепторов с высвобождением кальцитонин-ген-родственного пептида (КГРП) и субстанции P [91]. В дальнейшем болевая импульсация передается к ганглиям задних корешков, где располагаются тела сенсорных нейронов, и в задние рога спинного мозга, что приводит к повышению активности CCL2, NLRP3 и Wnt/β-катенина. Восходящие пути активируют структуры ЦНС и приводят к сознательному восприятию боли [92].

Боль при ОА обусловлена как ноцицептивными, так и нейропатическими механизмами [93] и может быть связана со структурным повреждением тканей [94]. Медиаторы воспаления играют ключевую роль в патогенезе ОА [95], в суставную жидкость выделяются провоспалительные интерлейкины (ИЛ-1β, -6), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), фактор роста нервов (ФРН), хемокины и фракталин [96]. Наличие стойких болевых ощущений при ОА приводит к центральной и периферической сенситизации и гипералгезии. Увеличение синовиальной экспрессии ФРН, высокие уровни серотонина, дофамина и их метаболитов в цереброспинальной жидкости положительно коррелируют с тяжестью боли и уровнем центральной сенситизации при ОА [97, 98].

ФРН, стимулирующий рост симпатических нервных волокон, опосредует передачу болевого сигнала, что приводит к сенситизации нервной системы. ФРН активируется ФНО-α и может синтезироваться другими клетками суставных тканей при ОА (макрофаги, тучные клетки, синовиоциты) [99, 100]. ФРН активирует рецептор TrkA, который поглощается эндосомами и подвергается ретроградному транспорту от дистального отдела аксона к телу клетки в ганглии заднего корешка. Это приводит к высвобождению воспалительных медиаторов и стимуляции TRPV1 и Nav1.8 с активацией еще большего количества нейронов. ФРН активирует экспрессию вещества P и мозгового нейротрофического фактора, способствующих центральной сенситизации [101]. Экспрессия макрофагов CD14 в синовиальной оболочке при ОА тазобедренного сустава увеличивается при высокой концентрации ФРН, что приводит к локальной стойкой боли в суставах и центральной сенситизации [102].

Активируемый ФРН КГРП экспрессируется в отделах периферической и центральной нервной системы с наибольшим количеством ноцицептивных нейронов (ганглий заднего корешка, нервные волокна, проецирующиеся в задние рога спинного мозга) [103]. КГРП может вызывать вазодилатацию, влиять на периферическую болевую сенситизацию, играет критическую роль в нейрогенном воспалении и генерации боли [104]. ИЛ-1β, участвующий в хроническом воспалении слабой интенсивности при ОА [105], увеличивает экспрессию ФРН, который опосредует генез боли и активацию СНС [106]. Инфламмасома NLRP3 включена в рецепторы врожденной иммунной системы, участвует в регуляции активности ИЛ-1β [107], функция которой нарушается при ОА и способствует возникновению хронической боли [108]. Аберрантная активация передачи сигналов Wnt вызывает хроническую боль при повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов, активирует макрофаги, клетки микроглии и астроциты [109—111].

Гиперактивация СНС у пациентов с хронической болью может быть связана с прямым воздействием ноцицептивной стимуляции симпатических преганглионарных нейронов, также имеется центральная нейронная сеть, опосредующая гиперактивацию СНС при хронической боли [112]. Гиперактивация СНС увеличивает заболеваемость ССЗ и смертность от них [113]. Хроническая гиперактивация СНС приводит к АГ, ИБС, ХСН [114], способствует развитию атеросклероза, индуцируя агрегацию тромбоцитов и механическое повреждение эндотелия сосудов при повышении АД [115].

СНС связана с подкорковыми сруктурами (околоводопроводное серое вещество, большое ядро шва и ядра гипоталамуса), участвующими в вегетативной регуляции [116]. Структуры передней поясной и островковой коры формируют связь болевой, вегетативной и двигательной систем посредством формирования мотивации и эмоций, связанных с болью [117, 118]. Активность спинальных симпатических рефлекторных систем приводит к прямой активации симпатических преганглионарных нейронов в интермедиолатеральных столбах по восходящим ноцицептивным путям, является механизмом гиперактивации СНС при хронической боли [119]. Другой механизм, посредством которого хроническая боль может повышать активность СНС, обусловлен хроническим когнитивным или эмоциональным стрессом, проявляется острым повреждением миокарда, повышенной предрасположенностью к внезапной сердечной смерти [120—122].

У пациентов с хронической болью отмечается утрата серого вещества в корковых и подкорковых структурах [123]. При хронической боли повышена базовая активность дорсолатеральной префронтальной коры [124], у здоровых людей ее транскраниальная стимуляция приводила к увеличению активности СНС и повышению АД [125]. Специфические нейрональные ансамбли в медиальной префронтальной коре имеют решающее значение для обработки ноцицептивной информации и регуляции процесса хронизации боли [126]. Общий нисходящий тормозной путь, чувствительный к барорецепторам, регулирует спинальную передачу афферентной ноцицептивной информации и эфферентной симпатической активности, поэтому изменения в центральной тормозной сети проявляются усилением боли и повышенной симпатической активностью [127]. В синовиальной жидкости при ОА преобладают липотоксические жирные кислоты, вызывающие апоптоз хондроцитов и синтез провоспалительных и катаболических медиаторов [128, 129].

Таким образом, анализ ключевых механизмов развития хронической боли, ОА и ССЗ свидетельствует о наличии общих универсальных молекулярных путей.

Современные стратегии ведения пациентов с хронической болью при ОА и кардиоваскулярным риском

Оптимальная стратегия скрининга пациентов с ОА и кардиоваскулярным риском остается недостаточно ясной. Учитывая наличие факторов риска у пациентов с ОА, представляется целесообразной оценка 10-летнего риска смертельного ССЗ у этих пациентов с использованием шкалы SCORE [130].

Первичная медико-санитарная помощь — важный этап выявления и коррекции факторов риска и первичной профилактики ССЗ у больных ОА [131]. Электронная медицинская карта (ЭМК) — уникальный источник информации о состоянии здоровья пациентов с высоким риском, у которых стратегии по снижению бремени ССЗ могут оказаться наиболее эффективными [132, 133]. В России представлен новый инструмент прогнозирования течения и фенотипирования ОА — шкала для выявления пациентов с высоким риском формирования и прогрессирования ОА с чувствительностью 88% и специфичностью 100% [134]. Неотъемлемыми элементами профилактики и лечения ССЗ являются изменение образа жизни и интенсивное управление факторами риска у пациентов с ОА и высокой вероятностью кардиоваскулярных событий. За счет изменения образа жизни и модификации других факторов риска смертность от ИБС снижается до 50% [135]. Мероприятия по изменению образа жизни этих пациентов прежде всего предусматривают усиление физической активности [136]. Эффективность физической активности сравнима с фармакологическими вмешательствами в отношении предотвращения исходов ССЗ [137], подтверждена ее значимость в отношении снижения боли и инвалидизации [138].

Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство по поводу ОА, в частности гряд межпозвонкового диска, имеют повышенный риск пери- и послеоперационных осложнений (ВТЭ, ИМ и инфекции). Внедрение новых методов медикаментозной подготовки к эндопротезированию суставов и терапии в период послеоперационной реабилитации, в том числе применение DMOADs, например парентеральной формы ХС (Хондрогард, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия), позволяет улучшить исходы эндопротезирования и снизить частоту развития кардиоваскулярных событий при ОА [139].

Важным фактором, который следует учитывать при наличии у пациента коморбидности в виде сочетания ОА и ССЗ, является кардиотоксичность некоторых НПВП (рофекоксиб, эторикоксиб, диклофенак, ибупрофен и некоторые другие) [140]. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями предпочтение следует отдавать тем НПВП, которые не повышают риск сердечно-сосудистых осложнений (например, мелоксикам (Амелотекс)) [140]. Существующие стратегии лечения атеросклероза направлены на облегчение симптомов и предотвращение кардиоваскулярных событий путем модификации факторов риска, фармакологического или оперативного лечения [141]. Вместе с тем глобальное бремя заболеваний, связанных с атеросклерозом, в том числе сочетание хронической боли при ОА и ССЗ, остается высоким [142]. Очевидна необходимость разработки оптимальной стратегии ведения пациентов с хронической болью при ОА и кардиоваскулярным риском на основе ЭМК и прогностических шкал, а также новых методов ведения этих пациентов с активным воздействием на факторы риска, первичной и вторичной лекарственной профилактики, включающей DMOADs.

Механизмы действия и фармакологические эффекты ХС при хронической боли у пациентов с заболеваниями скелетно-мышечной системы и кардиоваскулярным риском

ХС — природный гликозаминогликан, содержащийся преимущественно во внеклеточном матриксе, окружающем хондроциты, связках, сухожилиях, кровеносных сосудах и коже [143]. Сегодня высокоочищенный ХС, имеющий высокий уровень доказанной симптоматической и болезнь-модифицирующей эффективности при ОА [144, 145], включен в рекомендации ACR для лечения ОА кисти [146], EULAR и ESCEO для лечения ОА КС [147—149], клинические рекомендации Минздрава России по лечению больных ОА КС и тазобедренного сустава, при хронической боли у пациентов пожилого и старческого возраста [150—153].

Терапевтический эффект ХС связан с его противовоспалительной активностью в хондроцитах и синовиальных клетках. ХС уменьшает ядерную транслокацию NF-kB и синтез нескольких провоспалительных медиаторов (ЦОГ-2, eNOS, ИЛ-1β, ФНО-α и др.) [154]. ХС показал противовоспалительный эффект при атеросклерозе [155].

В популяционном исследовании по типу «случай-контроль», включившем в Испании 3 764 470 респондентов (из них 23 000 случаев острого ИМ), было показано, что применение ХС связано со снижением на 40% риска острого ИМ. Эффект наблюдался как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе как у мужчин, так и у женщин, независимо от возраста. Аналогичный эффект наблюдался у пациентов с промежуточным и высоким кардиоваскулярным риском, но не с низким риском. Эффект наблюдался как у пациентов, не принимающих НПВП, так и при одновременном применении НПВП [156].

ХС может быть эффективным средством профилактики ССЗ и снижения смертности [157—160]. Сравнительное исследование влияния изомеров ХС (хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат и хондроитина полисульфат), которые назначались перорально по 4,5 г/сут, на развитие атеросклероза было выполнено с участием 48 пожилых пациентов. Смертность в группах, получавших изомеры ХС, была ниже, чем в группе сравнения (пациенты того же возраста, не получавшие ХС). Уровень холестерина в сыворотке крови в группе пациентов, принимавших ХС, оказался статистически значимо ниже значения до лечения. В группе пациентов, получавших ХС, время образования тромба увеличилось на 150%, у них же была значимо ниже конечная масса тромба [161].

В исследовании по типу «случай—контроль» продемонстрировано, что у пациентов с ОА, постоянно получающих ХС, наблюдается низкая частота коронарных событий [162]. В экспериментальном исследовании ХС снижал экспрессию молекул адгезии сосудистых клеток, клеточных молекул адгезии и эфрина B2, повышал миграцию эндотелиоцитов в очаг воспаления. ХС ингибирует образование пенистых клеток и экспрессию CD36 и CD146 in vivo, как и поглощение и накопление окисленных липопротеинов низкой плотности в культивируемых активированных моноцитах человека и макрофагах. Считается, что кардиопротективные эффекты ХС связаны с модуляцией провоспалительной активации эндотелия и моноцитов, образования пенистых клеток [163].

Контроль длины ХС на макрофагах может рассматриваться в качестве метода терапии, препятствующего развитию атеросклероза. Выявлен ген ChGn-2, играющий ключевую роль в патогенезе атеросклероза. Делеция гена ChGn-2, отвечающего за синтез двух ферментов (хондроитинсульфат N-ацетил-галактозаминил-трансферазы-2 и хондроитин-4-сульфотрансферазы-1), регулирующих удлинение цепи ХС, приводит к уменьшению формирования и размеров атеросклеротических бляшек in vivo. Перитонеальные макрофаги, лишенные гена ChGn-2 и ChGn-2-молчащие макрофаги RAW264 в меньшей степени образуют пенистые клетки. Следовательно, выявлен атерозащитный фенотип мышей с отсутствием гена ChGn-2 и макрофагами с измененным поверхностным связыванием oxLDL при наличии гена ChGn-2 [164].

ХС, защищая эндотелиальные клетки, может ослабить механизмы контроля свертывания крови. Метаболизм эндогенного ХС может быть нарушен у пациентов с наклонностью к гиперкоагуляции, связанной с 16 консервативными, редкими миссенс- и нонсенс-вариантами в генах, участвующих в метаболизме ХС (CHPF, CHPF2, CHST3, CHST12, CHST15, SLC26A2, PAPSS2, STAB2) и формирующими разные варианты ХС с неодинаковым уровнем сульфатации [165, 166]. ХС имеет решающее значение для способности тромбомодулина ингибировать активность тромбина: добавление ХС увеличивает его эффективность в инактивации тромбина как минимум в 5 раз по сравнению с тромбомодулином без цепи ХС [167]. Снижение сульфатации ХС в высокомолекулярных протеогликанах при прогрессирующем атеросклерозе предрасполагает к появлению тромбоза посредством нарушения осмотической регуляции, ограничения авидности антитромбина и снижения эффективности его активации [168—170].

Заключение

Таким образом, анализ результатов экспериментальных и клинических исследований о потенциальных кардио-, вазопротективном и антитромботическом эффектах ХС свидетельствует о перспективах эффективного и безопасного применения парентеральной формы ХС при хронической боли у больных ОА и с кардиоваскулярным риском. Для подтверждения полученных выводов о механизмах действия высокоочищенного ХС необходимы дальнейшие исследования и разработка стратегий профилактики, мониторинга и лечения с целью уменьшения бремени болезни у пациентов с хронической болью при ОА КС или тазобедренных суставов, БНС с кардиоваскулярным риском.

Высокая распространенность ОА и ССЗ среди населения, связь между ОА и ССЗ при наличии хронической боли имеют существенное клиническое и социоэкономическое значение. В популяции лиц среднего возраста в России необходимо рассмотреть возможность ускоренного внедрения скрининга на вероятность появления ОА и признанные факторы риска ССЗ на основе ЭМК и современных инструментов скрининга с целью своевременного применения методов немедикаментозной и медикаментозной профилактики, терапии, хирургических вмешательств для снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Учитывая, что хроническая боль при ОА и ССЗ преобладают в пожилом возрасте, важно рассматривать эти группы заболеваний вместе на основе синдемического подхода. Врачи общей практики, терапевты, врачи-специалисты должны учитывать кардиоваскулярный риск при назначении НПВП пациентам с хронической болью при ОА. Изучение возможности применения высокоочищенного ХС в исследованиях, соответствующих требованиям доказательной медицины, в зарубежных и отечественных рандомизированных клинических исследованиях в части симптоматического и болезнь-модифицирующего эффектов при хронической боли у пациентов с ОА и представленные потенциальные кардио-, вазопротективный и антитромботический эффекты ХС свидетельствуют о перспективах применения парентеральной формы ХС (Хондрогард, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия) по показанию «хроническая боль при ОА и кардиоваскулярном риске».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.