Введение

Атеросклероз является основной причиной развития ишемических заболеваний сердечно-сосудистой (СС) системы [1]. Зачастую первым проявлением ишемической болезни сердца (ИБС) становится инфаркт миокарда (ИМ) или внезапная смерть [1].

В последнее время для лечения дислипидемий было разработано три принципиально новых подхода — терапия с помощью моноклональных антител, антисмысловых нуклеотидов и препаратов на основе малых интерферирующих рибонуклеиновых кислот [2]. Известно, что пропротеин конвертаза субтилизин/кексинового типа 9 (PCSK9) связывается с рецепторами холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), в связи с чем меньшее количество рецепторов на гепатоцитах доступно для удаления избытка ХС-ЛПНП из плазмы. Ингибитор PCSK9 алирокумаб является полностью человеческим моноклональным антителом, направленным на снижение уровня ХС-ЛПНП [3, 4].

Назначение ингибиторов PCSK9, доступными из которых являются алирокумаб и эволокумаб, позволяет совершить прорыв в лечении пациентов с разными вариантами дислипидемий [5]. Показано, что при высоком исходном уровне ХС-ЛПНП терапия алирокумабом снижает общую и СС смертность у пациентов после острого коронарного синдрома [6, 7]. В ряде исследований был продемонстрирован благоприятный профиль безопасности алирокумаба у пациентов с сахарным диабетом [8]. В связи с этим актуальным представляется выяснить, насколько назначение алирокумаба пациентам с высоким и очень высоким СС риском будет способствовать достижению целевого уровня (ЦУ) ЛПНП, не достигнутого на фоне приема максимально переносимых доз (МПД) статинов и/или эзетимиба.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность назначения алирокумаба пациентам с атерогенной дислипидемией в течение 2 лет наблюдения

Материал и методы

Проведено проспективное 2-летнее несравнительное исследование назначения алирокумаба в условиях дневного стационара. В исследование были включены 37 пациентов: 22 (59,5%) мужчины и 15 (40,5%) женщин в возрасте от 27 до 70 лет (средний возраст 57,03±9,2 года). ИМ перенесли 28 (75,7%) пациентов, 26 из которых проводились эндоваскулярные процедуры (баллонная ангиопластика, стентирование), одному — системный тромболизис фортелизином. Семейная гиперхолестеринемия отмечена у 3 (8,1%) пациентов; смешанная гиперлипидемия — у 23 (62,1%). Сахарный диабет 2-го типа был диагностирован у 14 (37,8 %) пациентов; артериальная гипертензия — у 35 (94,5%). К группе очень высокого СС риска был отнесен 31 (83,8%) пациент; высокого риска — 6 (16,2%) больных. В течение 2 лет наблюдения оценивали возникновение первичных конечных точек: прогрессирующей стенокардии, острого инфаркта миокарда (ОИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК); сроки достижения ЦУ ЛПНП; определяли показатели липидного спектра. Для оценки безопасности оценивали уровень аспарагиновой и аланиновой трансаминаз (АЛТ и АСТ), креатинина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а также возможные побочные эффекты.

Для пациентов очень высокого риска ЦУ ХС-ЛПНП составил менее 1,4 ммоль/л; высокого риска — менее 1,8 ммоль/л.

Критериями включения в исследование являлись: возраст 18 лет и старше; отсутствие достижения ЦУ липидов на фоне приема статинов и ингибиторов ХС в кишечнике у пациентов с атерогенной дислипидемией; семейная гетерозиготная дислипидемия; непереносимость статинов; противопоказания к их назначению; высокий и очень высокий СС риск [9]; подписание информированного согласия на участие.

Критериями исключения служили: возраст младше 18 лет; беременность, период грудного вскармливания; гиперчувствительность к алирокумабу [9].

Из факторов риска у включенных в исследование пациентов наблюдались: дислипидемия — у 37 (100%); артериальная гипертензия — у 35 (94,6%); атеросклероз магистральных артерий — у 16 (43,2%); нарушение толерантности к глюкозе — у 5 (13,5%); ожирение — у 3 (8,1%). При поступлении в стационар у пациентов были выявлены следующие осложнения: фибрилляция предсердий — у 6 (16,2%); желудочковая экстрасистолия — у 11 (29,7%); хроническая болезнь почек II стадии — у 35 (94,6%); хроническая сердечная недостаточность I стадии — у 18 (48,6%), IIA стадии — у 13 (35,1%) пациентов. Все пациенты не достигли ранее ЦУ ЛПНП на фоне проводимой терапии статинами и/или эзетимибом. Из них 25 (67,6%) пациентов получали МПД статинов с эзетимибом (10 мг); 12 (32,4%) — терапию эзетимибом в связи с непереносимостью статинов. Пациентам с высоким СС риском алирокумаб вводили подкожно в дозе 75 мг каждые 2 нед; с очень высоким СС риском —в дозе 150 мг (рис. 1).

Рис. 1. Гиполипидемическая терапия наблюдаемых пациентов.

Статистический анализ проводили с помощью пакета программы Statistica 8.0 и Microsoft Office Excell 2007. Каждая из непрерывных величин была представлена в виде средней арифметической (M), стандартной ошибки средней арифметической (m). Для оценки количественных непрерывных величин определяли t-критерий Стьюдента при нормальном распределении; при этом разницу считали достоверной при p≤0,05.

Результаты

Динамика показателей липидного спектра и биохимических параметров безопасности назначения алирокумаба в течение 24 мес представлена в таблице. Наблюдалось повышение СКФ, а также снижение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) и креатинина через 6 мес исследования (p<0,05). Также было зафиксировано снижение уровня триглицеридов (ТГ) начиная с 6-го месяца лечения и увеличение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) начиная с 3-го месяца (p<0,05—0,001). В течение 2 лет наблюдения ЦУ ЛПНП был достигнут у 75,7% пациентов. Из них у 100% пациентов с высоким СС риском ЦУ был достигнут через 3 мес лечения (рис. 2). У 8 (25,8%) пациентов с очень высоким СС риском этот показатель был отмечен через 3 мес, у 14 (45,2%) — через 6 мес, у 16 (51,6%) — через 12 мес, у 19 (61,3%) — через 18 мес, у 22 (71%) — через 24 мес. Включение алирокумаба в схему лечения пациентов с дислипидемией (к МПД статина и/или эзетимиба) привело к снижению уровня ХС-ЛПНП на 59,2%. Таким образом, 75,7% пациентов высокого и очень высокого СС риска достигли ЦУ ЛПНП в течение 2 лет наблюдения; причем уровень ЛПНП снизился на 59,2%.

Динамика биохимических показателей крови пациентов на фоне терапии алирокумабом

Примечание. ОХ — общий холестерин; ТГ — триглицериды; ХС-ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ЦУ — целевой уровень; ХС-неЛПВН — холестерин, не связанный с липопротеинами высокой плотности; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; СКФ — скорость клубочковой фильтрации. Статистическая значимость различий с исходными показателями: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.

Рис. 2. Динамика ХС-ЛПНП у наблюдаемых пациентов в зависимости от сердечно-сосудистого риска (ССР).

Отмечена хорошая приверженность пациентов лечению алирокумабом. Нежелательных явлений за 2 года наблюдения выявлено не было. Дестабилизации течения ИБС (развитие прогрессирующей стенокардии (ПС), ОИМ), а также случаев ОНМК не было зарегистрировано.

Обсуждение

Результаты настоящего исследование продемонстрировали эффективность и безопасность длительного (в течение 2 лет) назначения алирокумаба пациентам с атерогенной дислипидемией; показали снижение уровня ХС-ЛПНП на 59,2%, что способствовало стабильному течению ИБС и отсутствию случаев ПС, ОИМ, ОНМК у наблюдаемых пациентов. ЦУ ХС-ЛПНП был достигнут у 100% пациентов высокого риска уже через 3 мес и сохранялся в течение 2 лет. Было выявлено, что фактор времени способствует достижению ЦУ ЛПНП у пациентов очень высокого СС риска. Через 24 мес он был достигнут у 71% пациентов, начиная с 25,8 до 71% соответственно через 3 и 24 мес. Таким образом, общее количество пациентов, достигших ЦУ ХС-ЛПНП, составило 75,7%. Профиль безопасности алирокумаба был подтвержден отсутствием побочных эффектов в течение всего срока наблюдения, а также снижением уровня трансаминаз, креатинина и увеличением СКФ через 6 мес лечения (p<0,05). Полученные данные согласуются с результатами исследований ODYSSEY OUTCOMES, в которых в течение длительного срока наблюдения (от 2,8 до 5,0 года) была показана как высокая эффективность, так и безопасность алирокумаба, сопоставимая с плацебо [6—8].

Заключение

Таким образом, 75,7% пациентов высокого и очень высокого СС риска достигли ЦУ ЛПНП в течение 2 лет наблюдения; причем уровень ХС-ЛПНП снизился на 59,2%. Исследование продемонстрировало эффективность и безопасность длительного (в течение 2 лет) назначения алирокумаба пациентам с атерогенной дислипидемией, не достигшим ЦУ ЛПНП на фоне приема МПД статинов и/или эзетимиба. Назначение алирокумаба (в течение 2 лет) пациентам с атерогенной дислипидемией очень высокого СС риска показало постепенное увеличение количества пациентов, достигших ЦУ ЛПНП с 25,8% через 3 мес до 71% через 24 мес терапии, что демонстрирует эффективность длительного назначения препарата. Также на фоне лечения наблюдалось повышение уровня ЛПВП (p<0,05—0,001) и снижение ТГ (p<0,05—0,001). О безопасности применения препарата свидетельствует отсутствие побочных эффектов в течение всего периода наблюдения, а также значимое снижение уровня трансаминаз, креатинина и увеличение СКФ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.