Онкологические заболевания являются одним из приоритетных направлений здравоохранения во всем мире, так как ежегодно отмечается существенный прирост заболеваемости [1, 2]. Это связано как с увеличением числа лиц среднего и пожилого возраста в популяции, неблагоприятным действием внешней среды, так и с улучшением обеспечения диагностики и проведения массовых скрининговых мероприятий онкологических болезней. По данным Международного агентства по изучению рака, в 2020 г. в мире диагностировано 19,3 млн новых случаев злокачественных новообразований (ЗНО), и около 9,6 млн смертей от рака [3]. В Российской Федерации в 2019 г. впервые в жизни ЗНО выявлены у 640 391 пациентов (291 497 мужчин и 348 894 женщин). По сравнению с 2018 г. отмечается увеличение этого показателя на 2,5% [1]. Смертность от ЗНО стабильно сохраняет второе место после сердечно-сосудистых заболеваний и составляет в мире 16% случаев [1]. В 2018 г. ЗНО стали причиной примерно 9,6 млн смертей, и столь высокие показатели явились причиной признания рака одной из болезней цивилизации [4].

Настоящее время характеризуется широким применением в клинической практике химиотерапии (ХТ), которая часто дает положительные результаты лечения и увеличивает выживаемость пациентов [5]. С другой стороны, с ростом использования противоопухолевых препаратов развитие серьезных побочных эффектов стало важной клинической проблемой в популяции больных раком [6—8]. Нейротоксичность часто заставляет корректировать дозу химиопрепаратов, переносить очередные циклы и нередко прерывать проводимое лечение онкологического заболевания, что отражается на его прогнозе. Нейротоксичность может привести к серьезным нарушениям двигательных, чувствительных и вегетативных функций верхних и нижних конечностей [9—15]. Такие эффекты цитостатической терапии, как нарушение когнитивных функций, астенические проявления, тревожно-депрессивные состояния, выраженный болевой синдром, нарушения сна, существенно сказываются на качестве жизни и нормальном функционировании пациентов [16]. Таким образом, токсичность ХТ должна учитываться для ее предотвращения и надлежащего лечения, так как не только может негативно сказаться на качестве жизни больных, но и вызывать необходимость уменьшения дозы цитостатических препаратов, увеличения интервалов между курсами терапии или вовсе прекращение лечения онкологического заболевания, что может негативно сказаться на исходе. На данный момент основными цитостатическими веществами в программах ХТ опухолей разной локализации являются производные платины и таксанов, которые обладают наиболее выраженной токсичностью [17].

Распространенность химиоиндуцированной полинейропатии (ХИПНП) и нейропатического болевого синдрома, вызванного ей, значительно варьирует — от 19 до более чем 85% [18]. Стоит учитывать, что современные методы лечения онкологических заболеваний значительно увеличивают выживаемость пациентов, поэтому следует проявлять особое внимание к осложнению терапии в виде эпизодов нейропатической боли в рамках ХИПНП [18]. Примерно у 70% пациентов, получающих ХТ нейротоксическими цитостатиками, в течение первого месяца лечения развивается нейропатическая боль в кистях и стопах, связанная с ХИПНП [19].

К факторам риска развития ХИПНП относят [20, 21]:

— воздействие нейротоксинов в анамнезе;

— кумулятивную дозу нейротоксической ХТ;

— продолжительность ХТ;

— комбинированную ХТ нейротоксическими препаратами;

— наличие нейропатии в анамнезе;

— прием алкоголя;

— сахарный диабет;

— повышенный уровень креатинина в сыворотке крови;

— локализацию и гистологическую картину онкологического заболевания;

— возраст пациентов старше 65 лет (возрастная потеря аксонов);

— дефицит фолиевой кислоты и витамина B₁₂.

Существует 6 основных групп препаратов, вызывающих повреждение периферических сенсорных, двигательных и вегетативных нейронов и приводящих к полинейропатии: противоопухолевые на основе платины (в частности, оксалиплатин и цисплатин), алкалоиды барвинка (в частности, винкристин и винбластин), эпотилоны (иксабепилон), таксаны (паклитаксел, доцетаксел), ингибиторы протеасом (бортезомиб) и иммуномодулирующие (талидомид). Из них наиболее нейротоксичными классами противоопухолевых средств являются препараты платины, таксаны, иксабепилон и талидомид и его аналоги; другими, менее нейротоксичными, но также часто используемыми препаратами являются бортезомиб и алкалоиды барвинка [22].

Термин «нейротоксичность» обозначает отрицательное воздействие на периферическую нервную систему химиопрепаратов, с формированием, в частности, периферической полинейропатии при системном их введении [6]. В российских публикациях негативное действие химиопрепаратов на периферическую нервную систему обозначают термином «токсическая лекарственная полинейропатия», в иностранной литературе — «лекарственно-индуцированная полинейропатия» [7]. По характеру клинической картины выделяют сенсорные, моторные, вегетативные и моторно-сенсорные полинейропатии. По морфологическому принципу могут быть выявлены аксонопатии, миелинопатии и нейропатии [23]. По степени тяжести в соответствии со шкалой токсичности CTC-NCIC 5.0: бессимптомную (1-я степень), умеренную (2-я степень), тяжелую (3-я степень) или опасную для жизни (4-я степень) нейротоксичность, 5-я степень — смерть пациента [24]. По течению заболевания выделяют острые, подострые, хронические или отдаленные по времени полинейропатии [25].

Под термином «нейропатическая боль» понимают болевой синдром, возникающий при поражении нервной системы как на периферическом, так и центральном уровнях [26]. Данный вид боли носит постоянный характер с длительным течением и разнообразными сенсорными проявлениями, сочетающимися с вегетативными и моторными нарушениями.

Предполагается, что существует несколько вариантов молекулярных механизмов, определяющих развитие ХИПНП [19]:

— нарушение аксонального транспорта;

— оксидантный стресс;

— индукция апоптоза;

— повреждение ДНК;

— дисфункция потенциалзависимых ионных каналов.

Различные химиопрепараты имеют разные патогенетические пути воздействия на периферическую нервную систему. Ниже будут рассмотрены механизмы наиболее токсичных химиопрепаратов — таксанового и платинового рядов.

Препараты таксанового ряда — это химиотерапевтические средства, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration — FDA) для лечения различных типов рака, включая опухоли молочной железы, предстательной железы, легких, поджелудочной железы и др. [27]. Действия таксанов обусловлены изменением микротубулярной архитектоники аксонов через избыточные процессы полимеризации тубулина, являющегося основным белком микротрубочек, главная функция которого — поддержка цитоскелета и транспорта веществ внутри клетки. Изменения полимеризации становятся причиной изменения в строении микротрубочек и остановки митоза [28] с дальнейшим нарушением процессов аксоплазматического транспорта [29, 30]. В результате повреждения микротрубочек блокируется нормальная работа клетки, что вызывает валлеровскую дегенерацию, изменяется активность ионных каналов и повышается возбудимость периферических нейронов [31, 32].

Химиотерапевтические препараты на основе платины используются при лечении солидных опухолей кишечника, мочевого пузыря, яичек, яичников, матки, легких, головы и шеи. Периферическая нейропатия инициируется накоплением аддуктов платины в спинномозговых ганглиях и узле тройничного нерва. Спинномозговые ганглии не защищены гематоэнцефалическим барьером, в отличие от нейронов ЦНС, что делает их сенсорные нейроны особо восприимчивыми к действию противораковых препаратов [33].

Препараты на основе платины и таксанов увеличивают активность калиевых, натриевых каналов и каналов переменного рецепторного потенциала в периферических нервах, приводя к гипервозбудимости периферических нейронов. Дисфункция митохондрий способствует увеличению продукции активных форм кислорода, вызывающих повреждение ферментов, белков и липидов, нарушение регуляции гомеостаза кальция в нейронах, с дальнейшими апоптотическими изменениями и демиелинизацией периферических нервов [32]. Отмечается нарушение уровня и активности супероксиддисмутазы и каталазы, являющихся важными антиоксидантными ферментами, вызывающее дисбаланс антиоксидантов и окислителей [34]. Препараты на основе платины и таксанов индуцируют активацию микроглии и астроцитов, что приводит к привлечению иммунных клеток, увеличению уровня и высвобождению провоспалительных цитокинов (интерлейкинов и хемокинов) с последующей сенсибилизацией ноцицепторов, и повышенную возбудимость периферических нейронов. Эти процессы обусловливают развитие нейровоспаления [32]. Результатом этих нарушений является формирование апоптоза в периферических нервных клетках и ганглиях задних корешков [34].

В настоящее время не существует единого мнения в отношении диагностики нейротоксичности противоопухолевых препаратов, что вынуждает врача подходить к вопросу эмпирическим путем [6, 16]. Первыми проявлениями нейротоксичности чаще всего являются нейросенсорные симптомы. Поэтому для правильно поставленного диагноза необходимо совмещать объективную оценку клинического статуса и характер жалоб, предъявляемых пациентом [35]. Для объективной диагностики ХИПНП кроме стандартного неврологического осмотра и сбора анамнестических данных, используют различные шкалы и опросники:

— для оценки общего уровня состояния пациентов применяют индекс Карновского (0—100%) и шкалу ECOG-ВОЗ (0—4 балла), которые позволяют оценить социально-функциональный уровень пациентов;

— степень тяжести ХИПНП оценивают при помощи стандартизированной классификации побочных эффектов ХТ на периферическую нервную систему, предложенной Национальным институтом рака в США NCI-CTCAE, версия 5 [25];

— для оценки болевых симптомов используется опросник DN4, PainDetect, Лидская шкала оценки нейропатической боли (LANSS) [34].

ХИПНП характеризуется множеством симптомов, связанных с дистрессом, в частности тревогой и депрессией, а также у пациентов возникает широкий спектр неврологических симптомов [8]. Клиническая картина складывается из двигательных, вегетативных и сенсорных нарушений, которая в зависимости от типа пораженных волокон может иметь отрицательные (симптомы выпадения) или положительные (симптомы раздражения) сенсорные проявления [15]. Первыми признаками ХИПНП большинство авторов считают симптомы раздражения — неспровоцированные жгучие, стреляющие или похожие на удар током боли, гиперестезии, гиперпатию, гипералгезию, вместе с тем возможны такие симптомы, как аллодиния, гипералгезия, постоянная/спонтанная болевая гиперчувствительность к механическим и тепловым раздражителям в руках и ногах [18]. Впоследствии в клиническую картину добавляются негативные сенсорные расстройства в виде онемения, гипестезия, снижение болевой чувствительности, которые распространяются в проксимальном направлении по ходу поражения все более коротких волокон. Сенсорные симптомы, как правило, сначала развиваются в дистальных отделах конечностей (ступни и кисти), причем, прежде всего, поражаются более длинные аксоны [27]. Сенсорные расстройства в верхних конечностях в большинстве случаев присоединяются после того, как нарушения в области ног распространяются в проксимальном направлении до середины голеней, формируя, таким образом, классические проявления дистальной полинейропатии в виде «перчаток и носков» [31]. При обследовании возможны выявления снижения вибрационной чувствительности, суставно-мышечного чувства, в тяжелых случаях — сенситивной атаксии. Нередко присутствуют нарушения температурной чувствительности, которые возникают при поражении тонких маломиелинизированных волокон [36, 37]. В тяжелых случаях симптомы могут прогрессировать до потери сенсорного восприятия, что нередко приводит к инвалидности [22].

Нарушения в двигательной сфере присутствуют далеко не во всех случаях, а если и есть, то их выраженность колеблется от легкой слабости в конечностях до плегии. Наиболее частыми являются дистальная слабость, поражение перонеальной группы мышц голеней, которое проявляется слабостью тыльных сгибателей стоп, степпажем. Достаточно рано снижаются ахилловы рефлексы, возможны развитие мышечной слабости, снижение контроля равновесия, нарушение регуляции дыхания и глотания, часто встречаются крампи, обычно в голенях, предплечьях, межкостных мышцах стоп и кистей [27, 38—40].

Вегетативная дисфункция при осмотре чаще всего уходит на второй план. Наиболее частыми нарушениями являются сухость кожных покровов, нарушение потоотделения, зрачковых реакций, импотенция, недержание мочи, а также возможны ортостатическая гипотензия, тахикардия покоя, нарушения моторики органов пищеварения [32].

Кроме того, рядом авторов были обнаружены доказательства, подтверждающие влияние ХТ на когнитивные функции пациентов, — описывается новый нейропсихологический синдром, связанный с противоопухолевой терапией, который получил название «индуцированное ХТ когнитивное нарушение», или «хемомозг», характеризующийся нарушениями памяти и способности к обучению [41, 42].

Характеристика, время появления и продолжительность симптомов полинейропатии зависят от используемых химиотерапевтических средств и их комбинации. Чаще всего эти симптомы появляются после повторных (3—4) курсов ХТ; однако также было отмечено немедленное проявление симптомов ХИПНП, а у некоторых пациентов эти симптомы могут стать постоянными и продолжаться годами («движение по инерции») [43]. Прогрессирование до тяжелой нейропатии может продолжаться в течение 2—6 мес, а по некоторым данным — и до 2 лет [36], и наблюдается в случае превышения кумулятивной дозы препарата. В большинстве случаев отмечается регресс симптоматики, однако у 60% пациентов клиническая картина неврологических осложнений сохраняется в течение 3 мес, а у 30% — 6 мес и более [44].

Нейрофизиологические характеристики ХИПНП зависят от исходного состояния периферических нервов. Объективизация нейрофизиологической картины позволяет оценить ранее существовавшую нейропатию, в частности паранеопластическую или диабетическую, которая достаточно часто является отдельным фактором риска и отягощает ХИПНП [45]. Многие авторы отмечают, что нейрофизиологические методы помогают выявлять пациентов с риском тяжелой нейротоксичности [46—49]. Выраженная клиническая симптоматика, способная влиять на изменения курса ХТ или вообще ее отмену, может практически не сопровождаться отклонениями показателей нервной проводимости [50—52]. И наоборот, значительные нарушения амплитуды потенциала действия по сенсорным нервам могут проявиться еще до первых симптомов клинической картины [53—55]. Электронейромиографическое исследование относится к обязательным методам исследования; оно обеспечивает объективную оценку функции крупных волокон и считается эталонным стандартом для диагностики поражения крупных волокон при ХИПНП. Демиелинизация периферических нервов сопровождается замедлением проводимости и увеличением латентного периода, в то время как потеря аксонов проявляется в виде снижения амплитуды [36].

Хотя диагноз ХИПНП очевиден, необходимо установление точной причины нейропатии, которая фактически включает дифференциальную диагностику полинейропатии, связанной с ХТ и другими полинейропатиями, помимо прочего, специфических, связанных с онкологическими заболеваниями [6, 16]. Поэтому достаточно важно как можно раньше выявлять у больных с ЗНО заболевания периферической нервной системы, проводить тщательный неврологический осмотр на этапе диагностики основного заболевания с оценкой неврологического статуса в динамике после каждого курса ХТ и в случаях появления новых симптомов, которые могут указывать на вероятное развитие ХИПНП. Именно такой комплексный подход поможет установить четкую взаимосвязь между получаемой противоопухолевой терапией и возникновением первых симптомов полинейропатии [32]. Довольно частыми осложнениями ЗНО являются протекающие иммунологические процессы в организме, приводящие к паранеопластической полинейропатии [31]. Часто они являются дебютом онкологического процесса, реже — могут проявляться во время лечения, как, например, дизиммунные нейропатии при лимфоматозных заболеваниях. Прямая неопластическая инфильтрация также может встречаться при нейролимфоматозах, лейкемии, редко — при карциномах, а также может скрываться под хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией [33]. Как правило, паранеопластическая полинейропатия, ассоциированая с анти-Hu антителами, проявляется как подострая сенсорная нейропатия с превалированием в клинической картине сенсорной атаксии и боли и встречается у больных мелкоклеточным раком легких и болезнью Ходжкина [19].

Заключение

Таким образом, ХИПНП является важной причиной снижения качества жизни выживших после рака. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), выпущенным в 2014 и 2020 гг., необходимо регулярно обследовать пациентов и выявлять больных с высоким риском развития ХИПНП [56, 57]. Особое внимание следует обращать на возникновение и тяжесть симптомов во время противоопухолевого лечения, чтобы при необходимости уменьшить дозу или изменить схему лечения [58]. Отсутствие эффективных фармакологических методов лечения полинейропатии и предотвращения ее развития делает нейропатическую боль серьезной терапевтической проблемой современной медицины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.