Современные и перспективные методы лечения постгерпетической невралгии

Постгерпетическая невралгия (ПГН) — это хроническое нейропатическое болевое состояние, которое сохраняется через 3 мес или более после начала проявлений опоясывающего лишая. Является самым частым осложнением реактивации вируса ветряной оспы, также известной как вирус герпеса 3-го типа (вирус Varicella Zoster, HHV-3, Varicella-zoster virus, VZV) [1, 2]. Предсказать, у кого именно возникнет данное осложнение, не представляется возможным. Двумя основными предпосылками к пробуждению герпетической инфекции являются пожилой возраст и снижение иммунитета. К иммуносупрессивным состояниям относятся: инфицирование ВИЧ (маркером, указывающим на первые признаки иммунодефицита), пересадка костного мозга, лейкоз и лимфомы, химиотерапия и лечение глюкокортикостероидными препаратами. К другим факторам, увеличивающим риск развития, относят женский пол, физическую травму пораженного дерматома [3].

В процессе заболевания вирус HHV-3 проникает из высыпаний на коже и слизистых оболочек в окончания сенсорных нервов и по их волокнам достигает сенсорных ганглиев — это обеспечивает его персистенцию в организме человека. Наиболее часто вирус персистирует в I ветви тройничного нерва и спинальных ганглиях T₁—L_2.

На развитие ПГН могут влиять и генетические факторы. В нескольких исследованиях были выявлены специфические генетические варианты, которые связаны с повышенным риском развития ПГН, что позволяет предположить генетическую предрасположенность к этому расстройству [4]. Заболеваемость опоясывающим герпесом в различных странах мира составляет 1,5—3 случая на 10 000 человек в год во всех возрастных группах и 7—11 случаев на 10 000 человек в год у лиц старше 60 лет. Риск развития опоясывающего герпеса у пациентов со сниженным иммунитетом в 20—100 раз выше. У детей и подростков опоясывающий герпес наблюдается редко, описаны случаи заболевания новорожденных, матери которых болели опоясывающим герпесом в период родов [5, 6].

Учитывая вышеизложенное, а также с учетом увеличения продолжительности жизни населения планеты, число пациентов, страдающих данной патологией, с каждым годом растет, что создает предпосылку к поиску новых методов лечения.

Цель работы — освещение современных и перспективных методов лечения ПГН, включающих как неинвазивные, так и инвазивные методики.

Проведен поиск среди научных статей, опубликованных с октября 2023 г. по май 2024 г. в базах данных PubMed, Medline, The Cochrane Library, а также International Association for the Study of Pain. Поисковые запросы включали слова: «постгерпетическая», «постгерпетическая невралгия», «невралгия», «нейропатическая боль». Дата последнего поискового запроса 1 мая 2024 г. В процессе поиска было выявлено 310 исследований, из которых 272 работы были исключены, так как описывали патофизиологические аспекты и использование вакцинации для предотвращения нейропатических хронических болевых синдромов. Оставшиеся 38 публикаций составили основу обзора.

Считается, что массовая вакцинация рекомбинантным вирусом HHV-3 предотвратит >430 000 случаев опоясывающего герпеса и >51 000 случаев ПГН, по сравнению с отсутствием вакцинации. Авторы предположили, что можно избежать >14 000 госпитализаций и >1 000 000 амбулаторных визитов. У пациентов в возрасте от 50 до 59 лет наблюдалось наибольшее общее сокращение случаев опоясывающего герпеса, осложнений и связанных с ними затрат ресурсов здравоохранения [7].

Контрольное исследование, проведенное в США, оценило эффективность рекомбинантной вакцины против HHV-3 у пациентов в возрасте от 50 до 79 лет. Эффективность рекомбинантной вакцины достигла 85,5% [8].

В другом крупном когортном исследовании, проведенном в США среди пациентов в возрасте до 65 лет, эффективность рекомбинантной вакцины составила 70,1 и 56,9% для двух и одной доз соответственно. Эффективность двух доз вакцины против ПГН достигла 76,0% [9].

Также имеется доказательство того, что вакцинация достоверно снижает частоту проявлений герпеса у вакцинированных пациентов, но нет достоверных доказательств влияния на развитие ПГН [10].

На сегодняшний день лечение ПГН можно разделить на медикаментозные и немедикаментозные варианты лечения болевого синдрома.

Хотя существует множество публикаций, посвященных ПГН, доказательств лечения острой боли, связанной с герпесом, мало. Помимо улучшения функционального состояния и качества жизни, связанного со здоровьем, считается, что борьба с острой болью, связанной с герпесом, снижает риск ПГН, даже несмотря на то, что нет контролируемых испытаний, которые поддержали бы это предположение. В отличие от ПГН, острую боль, связанную с герпесом, следует лечить системными анальгетиками, а не местными средствами. В этом контексте следует иметь в виду, что болезненные ощущения частично вызваны нейровоспалением.

Поскольку противоэпилептические средства характеризуются задержкой начала действия (фаза титрования дозы), лечение чисто нейропатической боли должно первоначально также включать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и опиоиды в соответствии с лестницей обезболивания ВОЗ (рис. 1; табл. 1). После начала действия противоэпилептических препаратов (ПЭП) следует попытаться уменьшить дозы обезболивающих препаратов (сначала опиоидов, затем неопиоидных анальгетиков).

Рис. 1. Лестница обезболивания ВОЗ.

Таблица 1. Рекомендации по лечению ПГН

НПВП неэффективны при хронической ПГН, поэтому трициклические антидепрессанты, ПЭП являются препаратами первого выбора. Может помочь местная капсаициновая мазь или трансдермальные системы доставки лекарств с лидокаином. В различных рекомендациях 1-я и 2-я линии могут меняться, но перечень препаратов один и тот же. При ноцицептивной боли обычно достаточно ступени 1, начальное лечение нейропатической боли — с помощью ступени 2, включая ПЭП (рис. 2).

Рис. 2. Дополнительная лестница для лечения нейропатической боли.

С учетом большой сложности лечения ПГН на сегодняшний день большую популярность имеет изучение новых точек приложения по лечению данного вида боли.

Наиболее повторяющейся основной фармакологической мишенью, относящейся к той, которая объясняет обезболивающий эффект, были потенциалзависимые Ca²⁺-каналы плазматической мембраны (VGCC) [16], за которыми последовали потенциалзависимые натриевые каналы (VGSC) в различных подтипах и μ-опиоидный рецептор [17] (табл. 2). Другими включенными механизмами были: рецептор ангиотензина II типа 2 (AT2R) [18], циклооксигеназа-1 (COX-1) [19], адаптер-ассоциированная киназа 1 (AAK1) [20], лантионин C-подобный белок 2 (LANCL) [21], модулятор ионных каналов [22], N-метил-D-аспартатный рецептор (NMDAR) [23] и фактор роста нервов (NGF) [24].

Таблица 2. Новые лекарственные препараты для лечения ПГН

Примечание. * — считаются первыми в классе препаратов для лечения боли. зависимые каналы; SNRI: ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина; mAB: моноклональные антитела; PCA: управляемая пациентом анальгезия.

С 2016 г. 15 различных молекул были оценены в клинических исследованиях фаз II, III и IV для ПГН. В частности, 8 препаратов были оценены в фазе II (олоданриган, фунапид, TRK-700, LX9211, LAT8881, SR419, оксикодон и фулранумаб), 5 — в фазе III (крисугабалин, мирогабалин, прегабалин, лидокаин и трамадол), а 3 — в фазе IV (прегабалин, эскетамин и гидроморфон). Мирогабалин, прегабалин с модифицированным высвобождением, лидокаин, трамадол и гидроморфон показали положительные результаты, в то время как фунапид, LAT8881, пластыри оксикодона и фулранумаб не были эффективны или имели проблемы с безопасностью (олоданриган). Результаты не опубликованы для крисугабалина, LX9211, эскетамина.

Имеется достаточно доказательств роли CGRP (кальциотонин-ген-связанного пептида) в развитии различных видов хронической боли, включая ПГН [25]. Однако клинических исследований, связанных с моноклональными антителами к CGRP при ПГН, на настоящее время не зарегистрировано.

На сегодняшний день большое внимание уделяется использованию интервенционного лечения хронических болевых синдромов, в частности ПГН. Это связано с тем, что эффективность препаратов, а также их переносимость достаточно низкие. К интервенционным способам лечения боли относят: лечебно-медикаментозные блокады, проведение радиочастотной абляции соответствующих корешков, ботулинотерапию, нейростимуляцию спинного мозга.

Эпидуральное введение глюкокортикостероидов на грудном уровне является достаточно сложновыполнимой манипуляцией, обусловленной сложностью анатомии, по сравнению с шейным и пояснично-крестцовым отделами позвоночника. Дело в том, что в грудном отделе позвоночника остистые отростки наклонены в каудальном направлении и черепицеобразно наслаиваются друг на друга, также высота межпозвоночных дисков меньше, чем в шейном и поясничном отделах, во фронтальной плоскости тела позвонков нешироки, соответственно, ближе расположены ножки дуг позвонков, что в свою очередь затрудняет визуализацию интерламинарного промежутка в прямой проекции. Поэтому инъекции выполняют из парамедианного доступа, используя традиционно местный анестетик и глюкокортикостероиды. Блоки симпатических нервов показали благотворное действие у пациентов с острым герпес зостером, но с недостаточным эффектом на обеспечение долгосрочного облегчения боли у пациентов с ПГН [26]. Сообщалось о долгосрочном облегчении боли при блоке периферических нервов с использованием местных анестетиков, но с ограниченным качеством доказательств [27]. Существуют публикации о введении 0,5% раствора доксорубицина; данный препарат является широко используемым химиотерапевтическим средством, которое ингибирует репликацию ДНК и вызывает гибель клеток при лечении рака. Он также продемонстрировал потенциал в лечении нейропатических болевых состояний. Сообщается, что он использовался в таких состояниях, как невралгия тройничного нерва, межреберная невралгия и ПГН [28]. В среднем после однократного введения препарата через 6 мес у 62,3% пациентов болевой синдром уменьшился более чем на 50%, а через 12 мес эта цифра составляла 79,8%.

Существует несколько серий случаев и рандомизированных контролируемых испытаний, доказывающих как терапевтическую пользу, так и безопасность ботулинотерапии у пациентов с ПГН. В этих исследованиях не было никаких существенных проблем безопасности, включая местные или системные побочные эффекты, за исключением боли во время инъекций. Возможное рассмотрение использования препаратов ботулинического токсина типа А заключается в том, что в отличие от других терапевтических методов для ПГН он может быть ограничен вследствие неоднородности результатов, непродолжительности эффекта, экономической составляющей и технической возможности медперсонала. В будущем, по мере поступления данных из большего количества рандомизированных контролируемых испытаний и установления «золотого стандарта» оценки успешности лечения, данный метод сможет занять одну из основных позиций в лечении.

Механизм действия ботулотоксина может быть связан с SNAP-25-белком, который участвует в образовании группы белков, называемых SNARE (от англ.: Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment proteinREceptor), необходимой для высвобождения CGRP, субстанции P, которые играют важную роль в процессах вазодилатации, нейрогенного воспаления и генерации боли, уменьшая периферическую и центральную сенситизацию.

Эффективность лечения ПГН ботулотоксином А подтверждают и результаты проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования, в ходе которого оценивали эффективность внутрикожных инъекции ботулотоксина А (однократно, в дозе 100—200 ЕД БТА с шагом в 1—2 см), с группами пациентов, которым вводили 0,5% лидокаина и плацебо — 0,9% хлорида натрия [29]. По итогам исследования доля респондентов, использующих опиоидные анальгетики, была самой низкой у пациентов группы применения ботулотоксина А (21,1%), по сравнению с пациентами групп лидокаина (52,6%) и плацебо (66,7%) (p<0,01) [30].

В еще одном сравнительном исследовании было показано, что ботулинотерапия так же эффективна для лечения ПГН, как и импульсная радиочастотная абляция. Инъекции выполнялись пациентам с острой герпетической невралгией и ПГН. По сравнению со значениями до лечения, оценка по ВАШ у всех пациентов была значительно снижена после инъекции ботулинического токсина типа А. До лечения у пациентов с ПГН был значительно более высокий балл по ВАШ, чем у пациентов в группе острой герпетической невралгии. Однако после 1-го дня лечения не было никакой разницы в ВАШ между двумя группами. Ни у одного из пациентов в острой фазе, получавших ботулинический токсин типа А, не развилась ПНГ.

Данное исследование показало, что инъекции при ПГН значительно уменьшили боль и оказались более эффективным лечением для группы ПГН по сравнению с группой острой боли. Кроме того, раннее применение ботулотоксина А может снизить вероятность развития ПГН [31].

Импульсная радиочастотная абляция (ИРЧА) спинальных ганглиев является эффективным методом лечения постгерпетической невралгии по сравнению с ИРЧА (импульсной радиочастотной абляцией) межреберных нервов. Раннее применение данного метода лечения ассоциируется с лучшими результатами и большей продолжительностью эффекта.

Есть различные техники — монополярный и биполярный варианты. Четких преимуществ одного над другим нет, но, в частности, есть мнение, что в однополярной радиочастоте ток проходит через ткань кожи, где теряется в основном в виде радиационного нагрева; в то время как в биполярной радиочастоте ток относительно более концентрируется между иглами в виде линейного нагрева. Анализ клинических данных показал, что эффективность в лечении болевого синдрома в течение 2 лет после операции составила 53,33% в группе с монополярной техникой и 94,74% в группе с биполярной техникой [32].

Так как лечение ПГН является сложнейшей задачей в алгологии ввиду слабого эффекта от консервативной терапии, происходит постоянный поиск вариантов хирургического вмешательства, в частности проведения нейромодуляции. Эффективность SCS (Spinal Cord Stimulator — стимуляция спинного мозга) на сегодняшний день остается довольно низкой. По меньшей мере 50% уменьшение боли наблюдается лишь у 88 (41,1%) из 214 пациентов. Также это не приводит к уменьшению приема опиоидных анальгетиков. Через несколько месяцев эффективность снижается до 0, что требует эксплантации системы.

Что касается стимуляции ганглиев спинного мозга, то данный метод дает новые перспективы в лечении ПГН. Преимущество данного метода заключается в том, что парестезии возникают в ограниченном участке (одном корешковом сегменте) и стабильны (не изменяются в зависимости от положения туловища и конечностей в пространстве) [33].

Также существует вариант интратекального введения лекарственных средств, в частности наркотических анальгетиков. Дело в том, что применение наркотических анальгетиков у пациентов с нейропатическим болевым синдромом длительное время оставалось спорным, так как у данной когорты пациентов требуется повышение обычных доз в несколько раз, а также формируется с течением времени резистентность к ним. С целью формирования более гибкой системы обезболивания пациент может сам производить инъекцию анальгетика, доза и минимальное время между дозами программируются врачом, было рекомендовано использование программируемых помп. Допущенными препаратами для заполнения помпы являются морфина сульфат, морфина гидрохлорид, зиконотид (блокатор кальциевых каналов N-типа). Особенно эффективен при нейропатических болевых синдромах баклофен. Показанием к установке программируемой помпы являются медикаментозно-резистентные неонкологические распространенные болевые синдромы, устойчивые к методам нейростимуляции.

Критериями отбора являются:

1. Неэффективность предшествующей терапии (согласно III ступени обезболивания по ВОЗ) опиодными анальгетиками в суточной дозе, эквивалентной 30 мг морфина в/м;

2. Неэффективность менее инвазивных вмешательств;

3. Интенсивность болевого синдрома по ВАШ 60—100 баллов;

4. Непереносимость и выраженные побочные эффекты при различных вариантах приема опиоидов (перорально, трансдермально);

5. Положительный ответ на системное введение опиоидов;

6. Положительный ответ на тестовое интратекальное введение препаратов (редукция болевого синдрома >80% не менее чем на 8 ч после спинального введения 100—400 мкг морфина гидрохлорида);

7. Общие критерии отбора пациентов при нейростимуляции.

Противопоказания:

1. Индивидуальная непереносимость лекарственного препарата, в том числе при интертекальном введении;

2. Отрицательный скрининг-тест (отсутствие эффекта на 300 мкг морфина — <30% редукции боли по ВАШ);

3. Объемные внутричерепные процессы, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением;

4. Спинальный объемный процесс или сращение, которые препятствуют свободному пассажу ликвора;

5. Значительное преобладание нейропатического и психогенного компонентов боли над ноцицептивным;

6. Общие противопоказания к хирургическим вмешательствам.

Обсуждается возможность использования ультразвуковой непрерывной торакальной паравертебральной инфузии метиленового синего при лечении ПГН: проспективное рандомизированное контролируемое исследование [34]. Метиленовый синий является ингибитором гуанилциклазы, который может подавлять выработку супероксидных радикалов, а также снижать уровень провоспалительных цитокинов. Несколько исследований показали, что метиленовый синий можно использовать в качестве антиоксидантного и противовоспалительного средства для лечения малярии, психотических расстройств, боли, связанной с остеоартритом, нейродегенеративных заболеваний и черепно-мозговой травмы. Общий показатель эффективности через 6 мес после проведения манипуляции в контрольной группе составил 64,58%, а в группе пациентов, получавших метиленовый синий, — 88%.

В мае 2023 г. опубликованы данные о применении инъекции аспирата костного мозга для лечения ПГН [35]. Метод заключался в том, что экстракт аспирата костного мозга в объеме 10 мл вводили субдермально во всю болезненную область. Во время первого последующего обследования, через 1 мес после процедуры, пациентка заявила, что ее боль полностью исчезла, спустя 6 мес она также не появилась. Отмечается, что свежий аутологичный концентрат аспирата костного мозга, содержащий мезенхимальные стволовые клетки, является потенциальным регенеративным и пролиферативным элементом из-за синергической координации между клеточными элементами и пулом внеклеточного матрикса, факторов роста и цитокинов. В частности, мезенхимальные стволовые клетки считаются эффективными для лечения болевых синдромов. Это связано с тем, что они выделяют нейротрофические факторы и антинейровоспалительные цитокины, которые обладают противовоспалительным, нейропротективным и регенеративным эффектами.

ПГН остается значительной проблемой, требующей комплексного подхода к лечению. Современные исследования показывают, что традиционные методы могут быть дополнены новыми лекарственными препаратами, а также перспективными подходами, включая нейромодуляцию, различные методы интервенции и альтернативные методы. Важно продолжать изучать эффективность и безопасность этих методов, а также проводить долгосрочные исследования, чтобы оптимизировать подходы к лечению. Объединение утвержденной фармакотерапии и современных методов может привести к более эффективному управлению ПГН и улучшению качества жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.