По данным Международной федерации диабета (IDF) сахарным диабетом (СД) 1 и 2 типов страдают около 10,5% взрослого населения планеты. В 2021 г. распространенность СД в странах с высоким уровнем дохода составила 11,1%, а в странах с низким уровнем дохода — 5,5% [1]. По данным ВОЗ на 2021 г. СД входил десятку ведущих причин смертности во всем мире, несмотря на существенные достижения в лечении [2].

Диабетическая полинейропатия (ДПН) является распространенным инвалидизирующим и экономически обременительным осложнением СД, которое развивается более чем у 50% пациентов [3]. Прежде всего ДПН затрагивает сенсорные и вегетативные волокна периферических нервов, в меньшей степени — двигательные [4]. Патофизиологию ДПН можно описать как вазоневральную дисфункцию вследствие взаимодействия сниженного притока крови к нервам и усиления окислительного стресса, что вызывает локальные воспалительные реакции, клинические последствия которых включают аксональную дегенерацию, замедление скорости проведения импульсов по нервным волокнам, снижение нейроваскулярного кровотока и, в конечном итоге, нейропатию тонких и толстых волокон [5]. Четыре основных фактора — гипергликемия, дислипидемия, инсулинорезистентность и микрососудистые нарушения — приводят к развитию ДПН [6].

До 75% пациентов с ДПН испытывают нейропатическую боль [7], при этом менее чем у половины всех пациентов на фоне лечения наблюдается клинически значимое улучшение со снижением интенсивности боли на 30—50% [8]. Кроме того, на фоне лечения нейропатической боли пациенты часто испытывают серьезные побочные эффекты в виде сонливости, головокружения и отеков, что приводит к несоблюдению назначенного врачом лечения. Именно поэтому важен правильный подбор и разумная комбинация препаратов [9].

Установлено, что назначение витамина B₁₂ приводит к умеренному уменьшению болевого синдрома и значимому уменьшению других симптомов ДПН, играя важную роль в аминокислотном обмене и биосинтезе ацетилхолина, а также в процессах миелинизации нервных волокон [10, 11]. Нередко этот эффект связан с высокой распространенностью дефицита витамина B₁₂ при СД 2 типа (50% пациентов и более), что нередко обусловлено длительным использованием метформина, который может снижать всасывание витамина B₁₂ [10]. Следует отметить, что тиамин (витамин B₁) и его производные блокируют пути микрососудистого повреждения, вызванного гипергликемией [12], уменьшают образование конечных продуктов гликирования белков, снижая образование свободных радикалов и окислительный стресс [13]. Известно, что нейроптотективное действие во время окислительного стресса и апоптоза может оказывать амидная форма витамина B₃ (никотинамид) [9]. В комплексе витамины группы B (особенно B₁₂ и B₁) действуют синергично, улучшая у пациентов с ДПН состояние периферических нервов, что несомненно ведет к уменьшению ее симптомов, в том числе снижает интенсивность нейропатической боли [9, 11, 14]. Это связано с тем, что комплекс витаминов группы B оказывает непосредственное влияние на контроль боли, обладает антиаллодиническим, антиноцицептивным и антигипералгезическим эффектами благодаря следующим механизмам: через путь оксида азота — циклического гуанозинмонофосфата происходит гиперполяризация ноцицепторных калиевых каналов [15], усиливается ноцицептивный ингибирующий контроль в афферентных нейронах спинного мозга и снижается реакция таламических нейронов на ноцицептивную стимуляцию [16]. Таким образом, суммарный эффект на углеводный обмен и системы проведения боли объясняет эффективность подобных комплексов при болевой форме ДПН.

Кроме того, комплекс витаминов B обладает синергией с некоторыми другими препаратами, в частности с габапентином, позволяя снизить рекомендуемые дозы этих препаратов, достигая большего эффекта на нейропатическую боль (особенно в случае аллодинии и гипералгезии) и меньшего числа побочных эффектов, что, в свою очередь, влияет на приверженность пациентов лечению [17] и способствует повышению качества их жизни.

Анальгетическое влияние габапентинов на нейропатическую боль показано в целом ряде исследований. Габапентины показали свою эффективность в снижении боли, связанной с ДПН [18]. Однако нужно учитывать нежелательные реакции, частота которых имеет дозозависимый характер. Метаанализ 65 рандомизированных контролируемых исследований с участием 12 632 пациентов с оценкой эффективности 27 фармакологических препаратов показал, что применение габапентина вызывало сонливость у 22–48%, головокружение — у 22—28% и другие потенциальные побочные эффекты, из которых чаще встречались головная боль (11–12%), диарея (11–12%) и др. [18]. По результатам рандомизированного контролируемого исследования к концу первой недели на дозе габапентина 900 мг/сут наблюдалось улучшение состояния в ночное время, к концу второй недели (1800 мг/сут) положительная динамика была отмечена по всем шкалам оценки боли. При этом 67% пациентов достигли максимальной дозы 3600 мг/сут, что явилось причиной нежелательных реакций в виде головокружения (23,8%), сонливости (22,6%), головной боль (10,7%), диареи (10,7%) [19].

В этой связи является актуальным изучение эффективности применения при ДПН комбинации габапентина и комплексного препарата Кокарнит, содержащего трифосаденина динатрия тригидрат, кокарбоксилазу (витамин B₁), цианокобаламин (витамин B₁₂) и никотинамид (витамин B₃) [20], что позволит уменьшить эффективную дозу габапентина.

Цель исследования — изучение эффективности применения препарата Кокарнит в комбинированной терапии больных с дистальной ДПН (ДДПН).

Материал и методы

Проведено клинико-нейрофизиологическое обследование 40 пациентов с ДДПН в возрасте от 38 до 74 лет (средний возраст 62,33±1,27 года), длительностью течения СД 2 типа от 2 до 36 лет (в среднем — 12,38±1,25 года); время от момента появления первых симптомов ДДПН — от 4 мес. до 28 лет (в среднем — 6,27±1,06 года).

Критерии включения: пациенты в возрасте от 18 до 74 лет обоего пола с диагнозом ДДПН; подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Во время лечения препаратом Кокарнит и габапентином пациентам разрешалось применение только сахароснижающей и гипотензивной терапии.

Критерии невключения: противопоказания в соответствии с инструкцией по применению препарата Кокарнит и габапентин [20, 21]; полинейропатия иного генеза; применение альфа-липоевой кислоты, актовегина, ипидакрина, препаратов, содержащих витамины группы B, в течение месяца до включения в исследование.

Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 30 дней. Программа проспективного наблюдательного исследования включала введение препарата Кокарнит внутримышечно в дозе 2 мл один раз в сутки на протяжении 9 дней, затем по 2 мл (1 ампула) внутримышечно на 12-е, 15-е и 18-е сутки. Дозу габапентина подбирали индивидуально в зависимости от показания, возраста и состояния пациента [21].

Эффективность и безопасность терапии оценивалась в рамках четырех визитов –1-е сутки (визит 1), 10-е (визит 2), 20-е (визит 3), 30-е (визит 4). Исследование было проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики. Все пациенты проходили клиническое обследование для установления диагноза, включающее сбор медицинского анамнеза, общеклинический и неврологический осмотр, с использованием Мичиганского инструмента скрининга нейропатии (англ.: Michigan Neuropathy Screening Instrument, MNSI) и оценки болевых проявлений по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и вербальной шкале оценки боли (ВШОБ). Эффективность проводимой терапии оценивали по выраженности нейропатической симптоматики, используя опросник для диагностики нейропатической боли (англ.: Douleur Neuropathique 4 Questions, DN4) и шкалу симптомов нейропатии (англ.: Neuropathy Symptom Score, NSS). Эффективность терапии также подтверждалась оценкой качества жизни по опроснику SF-36 и шкале общего клинического впечатления об изменении состояния пациента (англ.: Clinical Global Impression of Change, CGI-C).

С целью изучения состояния периферических нервов всем пациентам проводили стимуляционную электронейромиографию (с-ЭНМГ). Оценивали состояние моторных волокон большеберцового и малоберцового нервов с анализом амплитуды моторного ответа (М-ответ) и скорости распространения возбуждения (СРВ). За норму принимались: амплитуда М-ответа большеберцового нерва — не менее 4 мВ, малоберцового нерва — не менее 3 мВ; СРВ по моторным волокнам периферических нервов нижних конечностей — не ниже 40 м/с. Исследовали сенсорные волокна икроножного и поверхностного малоберцового нервов. Определяли СРВ и амплитуду сенсорного ответа (S-ответ), нормой считалась амплитуда S-ответа для икроножного и поверхностного малоберцового нервов не менее 5 мкВ; СРВ по сенсорным волокнам периферических нервов нижних конечностей — не менее 38 м/с. Для изучения состояния вегетативных (симпатических) волокон исследовали амплитуду и латентность вызванного кожного симпатического потенциала (ВКСП). За норму ВКСП с ладонной поверхности кисти принимали амплитуду не ниже 330±102 мкВ, латентный период —1,4±0,1 с; подошвенной поверхности стопы — амплитуда 230,2±81,7 мкВ, латентный период — 2,0±0,2 с [22, 23].

Статистический анализ проводили с помощь программного пакета StatTech v. 4.7.2 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро—Уилка. Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартного отклонения (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывались границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). При отсутствии нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Q₁—Q₃). Для сравнения трех и более связанных групп по нормально распределенному количественному признаку применялся однофакторный дисперсионный анализ с повторными измерениями. Статистическая значимость изменений показателя в динамике оценивалась с помощью F-критерия Фишера. Апостериорный анализ проводился с помощью парного t-критерия Стьюдента с поправкой Холма. При сравнении количественных показателей двух зависимых выборок, распределение которых отличалось от нормального, использовался критерий Уилкоксона. Корреляционный анализ двух выборок проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Прогностическая модель зависимости количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии. При сравнении трех и более зависимых совокупностей, распределение которых отличалось от нормального, использовался непараметрический критерий Фридмана с апостериорными сравнениями с помощью критерия Коновера—Имана с поправкой Холма. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Анализ клинической картины заболевания выявил умеренную корреляцию между длительностью СД 2 типа и результатами физикального обследования с использованием диагностического опросника MNSI, при этом возраст пациента и длительность ДДПН не влияли на исследуемые показатели. При увеличении длительности СД на один год было выявлено увеличение общего балла физикального обследования по шкале MNSI на 0,054 (рис. 1).

Рис. 1. Связь длительности СД 2 типа и балла по опроснику MNSI на визите 1.

На фоне проводимой терапии снижение болевого синдрома наблюдалось у всех обследуемых пациентов. Результаты динамики интенсивности боли по ВАШ и ВШОБ, представленные на рис. 2, свидетельствуют о значимом снижении интенсивности боли у пациентов на фоне приема препарата с положительной динамикой от «сильной боли» в начале исследования до «слабой боли» к завершению исследования.

Рис. 2. Динамика интенсивности боли по ВАШ (а) и ВШОБ (б).

Анализ эффективности проводимой терапии по выраженности нейропатической симптоматики с использованием опросника DN4 и шкалы NSS, оценкой жалоб и результатов физикального обследования с использованием диагностического опросника MNSI, и общему клиническому впечатлению об изменении в состоянии пациента по шкале CGI-C выявил в ходе комбинированной терапии значимую положительную динамику выраженности симптомов нейропатии (табл. 1).

Таблица 1. Оценка эффективности проводимой терапии, баллы, Me [Q₁; Q₃].

Примечание. * — p_1—3<0,05, ** — p_1—3<0,001; # — p_3—4<0,05, ## — p_3—4<0,001.

Анализ результатов опроса и осмотра пациента по шкале DN4 выявил, что до лечения сумма составляет более четырех баллов, указывая на то, что боль у пациента является нейропатической. На фоне проводимого лечения отмечалось значительное снижение интенсивности нейропатической боли (p<0,001) (рис. 3).

Рис. 3. Динамика интенсивности нейропатической боли по шкале DN4.

Аналогичная положительная тенденция показателей ДДПН прослеживалась по данным диагностического опросника MNSI. В результате сбора анамнеза, отвечая на предложенные вопросы опросника MNSI на основании обычных ощущений пациента, суммарный индекс на визите 1 превышал 7 баллов, что свидетельствует о высокой вероятности ДДПН и необходимости физикального обследования. Результат физикального обследования на первичном приме соответствовал 5 [3; 5,25] баллам, что подтверждает наличие ДДПН. Результаты анализа нейропатической симптоматики по опроснику MNSI в результате проводимого лечения свидетельствует о статистически значимом (p<0,001) улучшении состояния пациентов, что подтверждается снижением показателя в два раза. Была выявлена умеренная корреляция между длительностью СД и результатами оценки по опроснику MNSI.

Выраженность нейропатической боли по опроснику DN4 на визите 3 уменьшилась на 30% у 13 (32,5%) и более чем на 50% — у 19 (47,5%) пациентов (рис. 4). На визите 4 уменьшение выраженности нейропатической боли у всех пациентов превышало 50%. Число пациентов с положительной динамикой имеет значимое отличие от показателей на визите 1 (p<0,00001).

Рис. 4. Динамика боли по опроснику DN4 на фоне проводимой терапии.

Анализ изменений симптомов нейропатии по шкале NSS выявил положительную динамику (рис. 5).

Рис. 5. Динамика симптомов нейропатии по шкале NSS на фоне проводимой терапии.

В табл. 2 представлена динамика нейропатических проявлений по шкале NSS на фоне проводимого лечения. Уменьшение нейропатических проявлений более чем на 50% имелось у 32,5% пациентов, на 30% — у 20% на визите 2. Эти показатели имели положительную динамику и к визиту 3: уменьшение нейропатических проявлений более 50% имелось у 60% больных, и на 30% — у 12,5%. На визите 4 уменьшение выраженности нейропатических проявлений более 50% имелось у 70% пациентов, и на 30% — у 17,5% (рис. 6).

Таблица 2. Динамика нейропатических проявлений по шкале NSS, n (%)

Рис. 6. Динамика нейропатических проявлений по шкале NSS.

К визиту 3 у 11 (27,5%) пациентов имелось уменьшение симптомов на 30% и у 5 (12,5%) — на 50%; к визиту 4 у 16 (40%) пациентов уменьшение симптомов на 30% и у 14 (35%) пациентов — на 50%. Следует отметить, что к визиту 3 один пациент отмечал полное отсутствие симптомов; на визите 4 четыре пациента отметили полный регресс симптомов и ощущений боли.

Полученные данные были подтверждены результатами с-ЭНМГ. Проведена оценка состояния периферических нервов до и через 30 дней от начала исследования (визит 1 и визит 4), результаты представлены в табл. 3.

Таблица 3. Динамика состояния нервных волокон по данным с-ЭНМГ на фоне проводимой терапии, Me [Q₁; Q₃]

Была выявлена положительная тенденция в изменении результатов с-ЭНМГ. Более статистически значимыми оказались изменения улучшения функции малоберцового и поверхностного малоберцового нервов (рис. 7).

Рис. 7. Амплитуда М-ответа, малоберцовый нерв (а); амплитуда S-ответа, поверхностный малоберцовый нерв (б).

Проведена оценка состояния вегетативных симпатических волокон с верхних и нижних конечностей методом исследования ВКСП с оценкой амплитуды и латентности на фоне проводимой терапии (табл. 4).

Таблица 4. Динамика состояния вегетативных волокон при регистрации ВКСП, Me [Q₁; Q₃]

На фоне лечения отмечается положительная динамика с тенденцией нормализации показателя амплитуды ВКСП со стоп (рис. 8).

Рис. 8. Амплитуда ВКСП с нижних конечностей.

Жирной линией обозначены нормальные значения амплитуды ВКСП.

Оценка качества жизни проведена по опроснику SF-36, который является валидированным инструментом определения качества жизни, связанного со здоровьем, и позволяет оценить физическое, психологическое, социальное и психическое здоровье, общее восприятие здоровья, а также интенсивность боли и жизненную активность. Перечисленные разделы объединяются в два измерения: физическое здоровье (PH) и ментальное здоровье (MH). Было выявлено, что показатели качества жизни пациентов на фоне лечения статистически значимо улучшаются (табл. 5, рис. 9). Результаты оценки качества жизни объективно подтверждают улучшение состояния пациентов в результате проводимой терапии.

Таблица 5. Оценка динамики показателей качества жизни по опроснику SF-36, баллы

Примечание. * — p_1—3<0,05, ** — p_1—3<0,001; # — p_3—4<0,05, ## — p_3—4<0,001.

Рис. 9. Результаты оценки качества жизни (усредненный показатель SF-36) на фоне проводимой терапии.

Титрование дозы габапентина проводилось по стандартной схеме в течение четырех недель; режим и дозы подбирались согласно действующей инструкции по медицинскому применению. К началу проведения исследования ни один из пациентов не принимал габапентин. Выявлено, что пациенты снизили дозу габапентина вплоть до полной отмены к концу месяца лечения (рис. 10).

Рис. 10. Анализ динамики дозы габапентина во время назначения препарата Кокарнит.

Таким образом, дозы препарата для симптоматического лечения нейропатической боли (габапентин) на фоне лечения препаратом Кокарнит были невысоки и не достигали обычных терапевтических доз на фоне статистически значимого снижения болевого синдрома. Обращает на себя внимание тот факт, что доза габапентина снижалась в ходе введения препарата Кокарнит и не имела тенденции к повышению по завершении терапии препаратом Кокарнит.

В экспериментальных работах показана способность витаминов группы B уменьшать интенсивность боли при ДПН, продемонстрирован синергизм с габапентином в подавлении боли и тактильной аллодинии. При выборе терапии следует принимать во внимание, что эффективность комплекса высокодозных витаминов группы B превосходит эффективность монотерапии одним из витаминов [24]. В исследовании с применением комбинации габапентина и комплекса витаминов группы B у больных с болевой ДПН продемонстрировано, что такая комбинация столь же эффективна, как и монотерапия прегабалином в среднетерапевтической дозе (300 мг/сут), однако эффект достигался при использовании половины терапевтической дозы габапентина (900 мг/сут) [17].

Безопасность и переносимость препарата Кокарнит оценивались путем регистрации вызываемых лечением нежелательных реакций на протяжении всего периода исследования. Следует отметить, что ни один из исследуемых пациентов не отмечал нежелательных реакций и нежелательных явлений, связанных с проводимым лечением препаратом Кокарнит. Учитывая, что побочные эффекты габапентина дозозависимые, использование меньших доз позволило избежать дополнительных нежелательных реакций.

В соответствии со шкалой оценки общего клинического впечатления (CGI-C) имелась положительная статистически достоверная динамика (p<0,001) изменения состояния пациента к визитам 3 и 4, что соответствует умеренному терапевтическому эффекту с явным улучшением или частичной ремиссией симптомов (рис. 11).

Рис. 11. Результаты оценки состояния больных по шкале CGI-C.

Заключение

Полученные сведения позволяют сделать вывод о положительном влиянии применения препарата Кокарнит в лечении больных с ДДПН как в отношении болевого синдрома, так и другой симптоматики, не прибегая к высоким дозам препаратов для симптоматического лечения нейропатической боли (габапентин). Лечение препаратом Кокарнит хорошо переносится и не вызывает значимых побочных эффектов. Недавно появившиеся доказательства синергетических эффектов комбинации существующих препаратов могли бы способствовать улучшению ситуации этой группы пациентов, однако многие пациенты с болевой формой ДПН получают недостаточное лечение, что значительно увеличивает заболеваемость и снижает общее качество жизни [25].

Проведенное нами исследование показало, что у пациентов, получавших комбинацию габапентина и препарата Кокарнит, достоверно снижался уровень боли по всем использованным шкалам. Влияние габапентина на нейропатическую боль было показано в целом ряде исследований последних лет, а комбинация препаратов позволила уменьшить эффективную дозу габапентина. Так, средняя суточная доза габапентина при назначении препарата Кокарнит в нашем исследовании не превышала 900 мг/сут, что позволило избежать значимых побочных эффектов габапентина и, несомненно, является перспективным направлением комбинированной терапии болевой ДПН. Повышение частоты побочных эффектов габапентина дозозависимо и обычно связано с назначением в дозе 1800 мг/сут и выше, а согласно систематическому обзору, в который вошло 37 исследований (n=6000), эффективные дозы габапентина при ДПН составляют 1200 мг/сут и более [26]. Возможность назначения меньших терапевтических доз габапентина обусловлено воздействием витаминов группы B на ЦНС: синтез и секрецию серотонина, блокирование метаболических путей, связанных с окислительным стрессом, а также их воздействие на путь оксид азота — циклический гуанозинмонофосфат (NO/GMPc). При этом витамины группы B воздействовали в синергии с габапентином благодаря их сочетанному влиянию на аллодинию и гипералгезию [17].

После курса лечения у пациентов повысилось качество жизни. Пациенты отметили не только уменьшение болевого синдрома, но и тенденцию к нормализации чувствительности в нижних конечностях, что было подтверждено результатами с-ЭНМГ, способствуя при этом улучшению скорости ходьбы и устойчивости. Также, согласно ряду исследований, дефицит витамина B₁₂ встречается у 50% пациентов с СД 2 типа, в первую очередь в связи с приемом метформина, и его назначение способствует уменьшению проявлений ДПН [10]. Наблюдалось повышение социализации пациентов, в том числе за счет улучшения ментального компонента здоровья, улучшения качества сна (исчезновение/уменьшение ночного компонента нейропатической боли), уменьшения болевого синдрома. Пациенты отметили хороший эффект от проведенного лечения.

Таким образом, препарат Кокарнит, содержащий витамины группы B, трифосаденин и никотинамид, дополняет действие габапентина, позволяя уменьшить его эффективную дозу и риск появления нежелательных явлений, а также способствует восстановлению периферических нервов при ДПН. Помимо снижения болевого синдрома комбинация Кокарнит и габапентин улучшает качество жизни пациентов, позволяет добиться высокой удовлетворенности лечением.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.