Рассеянный склероз (РС) является хроническим демиелинизирующим заболеванием, в основе которого лежит комплекс аутоиммунновоспалительных и нейродегенеративных процессов [1], в последние годы его все чаще связывают с нарушением функции B-клеток [2, 3]. Эти нарушения включают повышенную продукцию провоспалительных цитокинов и антител, активную презентацию антигенов T-клеткам и образование третичных лимфоидно-подобных структур в оболочках мозга, которые являются вероятным источником аномальной продукции иммуноглобулинов, выявляемой в цереброспинальной жидкости [4].

Улучшение понимания патогенеза РС привело к разработке новых терапевтических подходов. Одним из приоритетных является подход, основанный на B-клеточной деплеции [5]. Поверхностный антиген CD20, экспрессируемый зрелыми B-лимфоцитами — хорошо изученная мишень для терапевтического воздействия. Так, препарат ритуксимаб, первое терапевтическое моноклональное антитело (МАТ), специфичное для CD20, длительное время применяется в онкологии и ревматологии, имеет хорошо изученный профиль безопасности. Имеются более современные препараты МАТ, нацеленные на CD20, такие как окрелизумаб, офатумумаб и ублитуксимаб. Они успешно прошли клинические испытания и показали, что истощение пула B-клеток является эффективным методом лечения РС [6].

Дивозилимаб (ДИВ, BCD-132) представляет собой инновационный препарат, разработанный в РФ. Это гуманизированное МАТ с улучшенным механизмом антителозависимой клеточной цитотоксичности, относящееся к новому поколению CD20 антител. Подробно механизм действия ДИВ был описан ранее [7]. Полученные в ходе анализа результаты клинического исследования (КИ) I фазы у пациентов с ремиттирующим РС (NCT03551275) позволили определить предполагаемые терапевтические дозы (125 и 500 мг) и кратность введения (1 раз в 6 мес) препарата ДИВ для дальнейшей разработки способа его применения [7]. Исследование 2-й фазы BCD-132-2 (NCT04056897) проводилось с целью определения оптимальной терапевтической дозы ДИВ на основании данных об эффективности и безопасности доз 125 и 500 мг в сравнении с показателями плацебо (ПБО) и препарата терифлуномид (ТРФ) и изучения эффективности и безопасности препарата ДИВ. В статье представлены результаты 24 нед исследования.

Цель исследования — определение оптимальной терапевтической дозы анти-B-клеточного препарата ДИВ на основании данных об эффективности и безопасности внутривенного введения в дозе 125 или 500 мг пациентам с РС с обострениями (РСО) в сравнении с показателями ПБО и ТРФ в течение 24 нед.

Материал и методы

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое и двойное маскированное плацебо-контролируемое КИ BCD-132-2 проводилось на базе 25 исследовательских центров на территории РФ в полном соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, с правилами ICH GCP [8], Правилами надлежащей клинической практики, утвержденными Евразийской экономической комиссией [9], также применимыми регуляторными и нормативными требованиями. Проведение КИ получило одобрение Совета по этике и локальных Этических комитетов. Основной период исследования проходил с июня 2019 г. по июль 2020 г.

Всего 319 пациентов прошли скрининговое обследование (СКР), из них 271 был рандомизирован в исследование (рис. 1). Перед включением все пациенты подписали информированное согласие (ИС).

Рис. 1. Схема набора пациентов.

Критерии включения: возраст от 18 до 60 лет; диагноз РСО (в соответствии с критериями диагностики РС МакДональд, 2017 г. [10]); документально подтвержденное наличие минимум одного обострения в течение последнего календарного года, или двух обострений в течение последних 2 лет, или минимум одного выявленного на МРТ очага в головном мозге, накапливающего гадолиний в T1-режиме (Gd+), и одного обострения в течение 2 лет до подписания ИС; отсутствие обострений РС в течение последних 30 дней; общий балл по шкале EDSS 0—5,5 включительно; установленное на СКР отсутствие суицидальных идей и суицидального поведения согласно оценке по шкале C-SSRS за последний месяц.

Критерии невключения: первично-прогрессирующий РС; вторично-прогрессирующий РС (ВПРС) без обострений, длительность РС более 10 лет с EDSS ≤2,0 по данным СКР; другие заболевания (за исключением РС), которые могли повлиять на оценку выраженности симптомов основного заболевания; возникновение обострения в течение всего периода СКР; применение в анамнезе препаратов анти-B-клеточной терапии.

После СКР, которое длилось до 28 дней, пациентов включали в основной период КИ, состоявший из одного цикла терапии в течение 24 нед. По результатам этого периода на основании данных по эффективности и безопасности препарата ДИВ проводился выбор оптимальной терапевтической дозы. С 25-й недели начинался дополнительный период исследования (длительностью до 100 нед), включавший последующие циклы терапии. Пациенты обеих групп получали ДИВ в дозе 500 мг. Пациенты группы ТРФ продолжили получать ту же терапию, что и в основном периоде. Пациенты группы ПБО начиная с 25-й недели переводились на терапию препаратом ДИВ в меньшей исследуемой дозе (125 мг) в сочетании с ежедневным приемом таблетированного ПБО.

После включения в исследование пациенты были рандомизированы в соотношении 2:2:2:1 в 4 группы: 1-я группа получала ТРФ, 2-я — ДИВ 125 мг, 3-я — ДИВ 500 мг, и 4-я — ПБО (см. рис. 1). Пациенты группы ТРФ получали препарат ежедневно в дозе 14 мг перорально (п/о) 1 раз в день. Пациенты групп ДИВ 125 мг, 3-я группа — ДИВ 500 мг получали ДИВ в виде внутривенной (в/в) инфузии. При этом первая доза в рамках первого цикла (125 или 500 мг) вводилась в виде двух инфузий с 14-дневным интервалом (в дни 1 и 15 в дозе 62,5 мг или 250 мг в зависимости от группы распределения). Пациентам группы ПБО выполнялись в/в инфузии плацебо с частотой и режимом дозирования, аналогичными таковым для групп исследуемого препарата ДИВ (т.е. инфузии в дни 1 и 15).

Анализ эффективности проводился на основании результатов МРТ, регистрации данных об обострениях и оценки ряда неврологических тестов, шкал и опросников. Популяция для оценки включала всех участников исследования (n=271).

Первичная конечная точка (ПКТ): общее количество Gd+ очагов в T1-режиме (per scan¹), выявленное при выполнении МРТ головного мозга после 24 нед заслепленного применения ДИВ, ТРФ и ПБО.

Основные вторичные точки:

1) динамика показателей МРТ (через 24 нед терапии): совокупное количество новых Gd+-очагов в T1-режиме МРТ и новых очагов в T2-режиме или случаев увеличения очагов в T2-режиме, без двойного сложения (CUA — combined unique active); доля пациентов без Gd+-очагов; количество новых или увеличившихся очагов в T2-режиме; доля пациентов без новых или увеличившихся очагов в T2-режиме; изменение объема очагов в T2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в T1-режиме;

2) оценка показателей, связанных с обострениями (через 24 нед терапии): среднегодовая частота обострений; доля пациентов без подтвержденных обострений;

3) динамика показателей оценки неврологического дефицита, когнитивных функций и качества жизни: доля пациентов со стойким прогрессированием² (подтвержденным через 6 мес); динамика показателей оценки неврологического дефицита по расширенной шкале инвалидизации EDSS; оценка функций нижних конечностей (тест оценки времени прохождения 7,62 м (25 футов (Timed 25-Foot walk)) и верхних конечностей (тест с 9 отверстиями и стержнями (тест 9 НРТ)); динамика показателей символьно-цифрового теста (SDMT); динамика показателей опросников качества жизни (SF-36, EQ-5D и MSQOL-54).

Для повышения объективности оценки основных параметров эффективности в каждом исследовательском центре были предусмотрены 2 невролога — лечащий и оценивающий. Лечащий невролог имел доступ к данным эффективности и безопасности терапии, принимал решения о лечении пациента на основании клинического ответа и лабораторных данных. Оценивающий невролог, не имевший доступа к материалам исследования и медицинским картам пациентов, проводил оценку тяжести неврологического дефицита и когнитивных функций с помощью шкал и тестов, описанных выше. Оценивающий невролог не имел доступа к результатам МРТ. При подтверждении обострения/наличии отрицательной динамики по шкале EDSS проводилась проверка представленных данных пациентов с новыми или ухудшающимися симптомами, осуществляемая оценочной независимой неврологической комиссией.

МРТ головного мозга с контрастированием проводилась на СКР, на 8, 16, 24-й неделях лечения, а также во всех случаях подозрения на развитие обострения у пациента, по мнению лечащего невролога. С целью объективизации данных оценка МРТ-снимков, выполненных на плановых визитах, а также при подозрении на обострение, проводилась центральным независимым специалистом по МРТ-диагностике.

Безопасность терапии оценивалась на основании регистрации нежелательных реакций (НР) и серьезных нежелательных реакций (СНР), также учитывались данные оценки физиологических показателей, результатов общего анализа мочи, клинического и биохимического анализов крови, ЭКГ. Степень тяжести НР и лабораторных отклонений оценивалась по критериям CTCAE v5.0 (англ.: Common Terminology Criteria for Adverse Events) [11]. Перед проведением каждой инфузии всем пациентам осуществлялась премедикация с использованием модифицированной схемы с целью профилактики развития тяжелых инфузионных реакций (ИР). Популяция для оценки включала данные всех (n=271) пациентов.

Анализ фармакодинамики (ФД) был проведен на основании изменения процентного содержания B-лимфоцитов с иммунофенотипом CD19+, CD27+ B-клеток (B-клетки памяти) и CD27– B-клеток (наивные B-клетки) в относительных и абсолютных значениях у пациентов, получавших препарат ДИВ [12, 13].

Фармакокинетика (ФК) оценивалась на основании определения сывороточной концентрации ДИВ в образцах крови пациентов, получавших данный препарат. На основании полученных данных была рассчитана минимальная концентрация препарата (C_min) на 2, 12 и 24-й неделях лечения.

Рандомизация проводилась с помощью централизованной электронной системы. Исследовательские команды и пациенты не были осведомлены, какой препарат применяется у конкретного больного в течение всего исследования. Подготовку препарата для введения пациенту осуществлял расслепленный фармацевт, так как дозы препарата ДИВ, необходимые для приготовления инфузионного раствора, отличались. С целью сохранения двойного слепого дизайна пациентам группы ТРФ выполнялись в/в инфузии плацебо с частотой и режимом дозирования, аналогичными таковым для групп ДИВ. Пациенты групп ДИВ и ПБО ежедневно однократно п/о принимали плацебо в таблетированной форме. Забор крови для анализа ФК, ФД и ИГ препарата ДИВ осуществлялся у всех пациентов с целью сохранения слепого дизайна.

Расчет необходимого количества пациентов производился по формуле, описанной S. Chow и соавт. [14]. Была обоснована необходимость рандомизации 270 участников (по 72 пациента в каждую из групп исследуемого препарата и препарата сравнения и 54 пациента в группу ПБО).

Статистический анализ. Проводился с использованием языка программирования для статистической обработки данных R версии 4.0.0 и программной среды SAS 9.4 («SAS Institute Inc.»). Среднегодовая частота обострений (ARR) была рассчитана с использованием пуассоновской регрессии для зависимой переменной «количество обострений» с фактором «группа терапии». В качестве базового уровня фактора «группа терапии» была использована группа ПБО. Для сравнения количественных данных использовались критерии Манна—Уитни, Вилкоксона, Краскела—Уоллисса, Фридмана. Обработка категориальных данных проводилась с использованием таблиц частот, точного теста Фишера, критерия равенства частот, критерия χ² Пирсона, теста Кохрана—Мантеля—Хайнцеля. Для описания категориальных данных использовались проценты или доли. Для оценки влияния на результаты исследования иных факторов, кроме типа терапии, использовались регрессионный и дисперсионный варианты анализа. Данные по эффективности, характеризующие время до первого обострения, проанализированы с помощью лог-рангового критерия, метода Каплана—Мейера, таблиц выживаемости. Время до наступления первого обострения рассчитывалось от момента введения препарата.

Результаты

Всего 263 пациента завершили 24 нед терапии в соответствии с протоколом исследования. Наиболее частой причиной досрочного завершения участия в исследовании был отзыв ИС — 5 (1,85%) пациентов. Досрочно завершили исследование 2 пациента в связи с развитием НР и 1 — в связи с нарушением процедур протокола (см. рис. 1).

Включенные пациенты были сопоставимы по демографическим характеристикам, характеристикам основного заболевания, показателям МРТ и неврологического статуса. Большинство (примерно ²/₃) участников исследования были женщины, медиана возраста субъектов исследования составила 34 года. Примерно ¹/₂ пациентов имели предшествующий опыт применения препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) (табл. 1). Ранее большинство пациентов получали препараты интерферона (интерферон бета-1a, интерферон бета-1b, пэгинтерферон бета-1a) либо глатирамера ацетат. Меньшее число пациентов ранее получали лаквинимод, натализумаб, диметилфумарат, финголимод. Около 90% пациентов ранее получали глюкокортикостероиды (ГКС) с целью купирования обострений.

Таблица 1. Демографические и базовые характеристики заболевания у 271 пациента, включенного в исследование

Примечание. Здесь и далее: Me [Q1; Q3] — медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]; Me [мин—макс] — медиана [минимальное значение — максимальное значение]; M (SD) — среднее (стандартное отклонение)

Результаты оценки эффективности. По результатам оценки ПКТ после 24 нед терапии средние значения общего количества Gd+-очагов в T1-режиме (per scan) после одного цикла лечения в группах препарата ДИВ были значимо ниже, чем в группах ТРФ и ПБО. При сравнении с группой ТРФ отличия статистически значимы для групп ДИВ 125 мг (p=0,0004) и ДИВ 500 мг (p=0,0005). Парные межгрупповые сравнения также выявили статистически значимые отличия между группами ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг, с одной стороны, и группами ТРФ и ПБО — с другой (p<0,05) (табл. 2).

Таблица 2. Параметры эффективности терапии у 271 пациента, включенного в исследование

Примечание. ¹ — односторонний t-критерий Стьюдента—Уэлча; ² — двусторонний t-критерий Стьюдента—Уэлча; ³ — межгрупповые парные сравнения с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни с поправкой Беньямини—Йекутили; ⁴ — межгрупповые парные сравнения с использованием критерия χ² Пирсона с поправкой Беньямини—Йекутили; ⁵ — критерий Краскела—Уоллиса; ⁶ — Пуассоновская регрессия.

Динамическая оценка средних значений общего количества Gd+-очагов в T1-режиме МРТ на 8, 16 и 24-й неделях терапии показала уменьшение их количества в группах ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг и ТРФ: в группе ТРФ динамика не имела статистической значимости, в группах ДИВ статистически значимое уменьшение относительно скрининга было показано уже на 8-й неделе лечения. В группе ПБО среднее значение количества очагов сохранялось на прежнем уровне (рис. 2).

Рис. 2. Количество Gd+-очагов в T1-режиме, динамика в группах по неделям терапии, M (SD).

* — p=0,0004 ДИВ 125 мг против ПБО; ДИВ 500 мг против ПБО; ДИВ 125 мг против ТРФ; p=0,0005 ДИВ 500 мг против ТРФ.

Оценка комплексного показателя CUA с помощью анализа per scan показала, что средние значения за оцениваемый период были статистически значимо ниже в группах ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг по сравнению с группами ТРФ и ПБО (p<0,05) (см. табл. 2). Динамическая оценка CUA (8, 16 и 24-я недели терапии) показала достоверное уменьшение средних значений показателя в обеих группах препарата ДИВ (p<0,05; непараметрический тест Вилкоксона с поправкой Беньямини—Йекутили). В группах ТРФ и ПБО значимого отличия не выявлено (рис. 3).

Рис. 3. Динамика значений CUA в группах больных, M (SD).

* — p<0,05 ДИВ 125 мг против ПБО; ДИВ 500 мг против ПБО; ДИВ 125 мг против ТРФ; ДИВ 500 мг против ТРФ.

Сопоставимая картина в виде уменьшения активности демиелинизирующего процесса наблюдалась и при оценке доли пациентов без очагов. У большинства пациентов в группах ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг после 24 нед лечения отсутствовали Gd+-очаги в T1-режиме МРТ (94,44 и 93,06%). Эти значения были статистически значимо выше, чем в группах ТРФ и ПБО (68,06 и 56,36%; p<0,05) (рис. 4).

Рис. 4. Доля пациентов без Gd+-очагов на протяжении оцениваемого периода исследования (24 нед).

* — p<0,05 ДИВ 125 мг против ПБО; ДИВ 500 мг против ПБО; ДИВ 125 мг против ТРФ; ДИВ 500 мг против ТРФ.

Оценка других конечных точек, представленных показателями МРТ, продемонстрировала статистически значимое уменьшение объема гипоинтенсивных очагов и количества новых/увеличившихся очагов в T2 WI/FLAIR-режимах за период 24 нед, в том числе при сравнении доли пациентов с новыми или увеличившимися очагами, в группах ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг. ARR была ниже в группах ТРФ, ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг по сравнению с ПБО, достигая статистической значимости в группе ДИВ 500 мг.

Доля пациентов без подтвержденных обострений представлена в табл. 3. Всем пациентам с обострениями было проведено МРТ-исследование головного мозга с контрастированием до назначения ГКС. В случае если по результатам проведенной МРТ выявлялись Gd+-очаги в T1-режиме МРТ и обнаруживались новые и/или увеличившиеся очаги в T2 WI- и T2-FLAIR-режимах, то такое обострение учитывалось как подтвержденное результатами МРТ. Такие обострения отсутствовали в группах ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг к 24-й неделе терапии, тогда как в группах ТРФ и ПБО доля составила 5,56 и 7,27% соответственно. При этом 6,94 и 1,39% в группах ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг соответственно имели ОННК-подтвержденные обострения в сравнении с 11,11% и 20,00% в группах ТРФ и ПБО соответственно.

Таблица 3. Доля пациентов с обострениями/без обострений через 24 нед терапии

Примечание. Здесь и в табл. 4: ¹ — критерий χ² Пирсона; ² — точный тест Фишера.

Положительная динамика состояния пациентов установлена при оценке по шкале EDSS, которая показала статистически значимое снижение показателя после 1 цикла терапии в группе ДИВ 500 мг. В группе ДИВ 500 мг и ТРФ ни на одном из визитов (через 2, 12 и 24 нед терапии) пациентов со стойким прогрессированием не отмечалось. В группе ДИВ 125 мг доля пациентов со стойким прогрессированием через 2 нед терапии составила 1,4% (1/72), через 12 нед — 2,8% (2/72), через 24 нед — 1,4% (1/72). В группе ПБО доля пациентов со стойким прогрессированием через 2 нед составила 1,8% (1/55), через 12 нед — 3,6% (2/55), через 24 нед — 7,3% (4/55). При оценке неврологического дефицита и когнитивных функций с использованием ряда других шкал и опросников (Timed 25-Foot walk, тест 9-НРТ, SDMT) значимой отрицательной динамики в группах не отмечалось, как и при оценке качества жизни пациентов (SF-36, EQ-5D, MSQOL-54).

Результаты оценки ФК. Через 2 (день 15) и 12 (день 85) нед лечения концентрация препарата в группе ДИВ 500 мг была статистически значимо выше, чем в группе ДИВ 125 мг (p<0,05; критерий Манна—Уитни). Среднее значение минимальной концентрации (C min) на день 15 составило 1518,2 нг/мл в группе ДИВ 125 мг и 7087,7 нг/мл в группе ДИВ 500 мг. Через 12 нед: 55,3 и 465,9 нг/мл в группах ДИВ 125 мг и ДИВ 500 мг соответственно. При этом через 24 нед (день 169) средние значения C min были равны нулю, статистически значимых различий между группами не наблюдалось (p=0,365, критерий Манна—Уитни), что позволяет сделать вывод об отсутствии накопления препарата ДИВ в организме при его введении в дозе как 125 мг, так и 500 мг (рис. 5).

Рис. 5. Концентрации ДИВ по дням исследования, M (SD).

Результаты оценки ФД. В/в введение препарата ДИВ в обеих дозах характеризовалось выраженным ФД-эффектом в виде быстрого истощения пула CD19+ B-клеток в крови, которое сохранялось на протяжении 6 мес и являлось ожидаемым для терапии препаратом МАТ против CD20 (рис. 6). Репопуляция CD19+ B-клеток происходила быстрее в группе ДИВ 125 мг, что выгодно отличает дозу ДИВ 500 мг. Восстановление пула CD19+ B-клеток в группе препарата ДИВ 125 мг происходило до значимых значений (>70 клеток ×10⁶/л) только к 24-й неделе лечения. Препарат ДИВ эффективно воздействовал и на B-клетки памяти: к концу 2-й недели обе дозы препарата ДИВ обеспечивали значительное снижение уровня CD27+ B-клеток. Однако на 12 и 24 неделях отмечались статистически значимые различия между группами (p<0,05; критерий Манна—Уитни), следовательно, репопуляция уровня CD27+ B-клеток происходила быстрее в группе ДИВ 125 мг по сравнению с группой ДИВ 500 мг.

Рис. 6. Уровень CD19+ B-клеток в относительных единицах измерения (доля в % от количества лимфоцитов), Me [Q₁; Q₃].

Результаты оценки безопасности. Среди НР на протяжении 24 нед терапии наиболее часто (более чем у 5% пациентов) регистрировались инфекции дыхательных путей, ИР, отклонения в лабораторных и инструментальных данных (снижение количества нейтрофилов, лимфоцитов и лейкоцитов). Преимущественно зарегистрированные НР имели легкую и умеренную степень тяжести и разрешились без негативных последствий. Самыми частыми инфекциями, связанными с применением ДИВ, были поражения дыхательных путей. Подобные НР являются ожидаемыми для анти-B-клеточной терапии и регистрировались в клинических исследованиях других препаратов анти-CD20 [15].

Тяжелых инфекций как связанных, так и несвязанных с исследуемым препаратом, не отмечалось. На протяжении оцениваемого периода было зарегистрировано 2 СНР: 1 случай поверхностного тромбофлебита правой голени (группа ТРФ) и 1 — токсического лекарственного гепатита (группа ДИВ 125 мг). Явления разрешились без негативных последствий. Случай токсического гепатита полностью разрешился к моменту оценки на 24-й неделе: показатели печеночных трансаминаз, билирубина и гамма-глутамилтрансферазы соответствовали референтным значениям.

ИР были отмечены у 6,94% (5/72) пациентов в группе ТРФ, у 13,89% (10/72) — в группе ДИВ 125 мг, у 11,11% (8/72) — в группе ДИВ 500 мг и у 10,91% (6/55) — в группе ПБО. Следует отметить, что частота встречаемости ИР в ходе первой инфузии была выше, чем при проведении второй, что является ожидаемым. Все ИР были связаны с терапией и имели 1—2-ю степень тяжести. В подавляющем большинстве они развивались во время или сразу после первой инфузии, но также отмечались и на последующем введении. Все реакции купировались в течение 1—2 дней.

В ходе исследования 1 пациент из группы ДИВ 125 мг и 1 — из группы ДИВ 500 мг досрочно прекратили участие по причинам развития НР. В первом случае выбывание связано с развитием токсического лекарственного гепатита (СНР, описана выше), во втором — пациент выведен из исследования по причине токсического высыпания на коже. Явления разрешились без негативных последствий. Оценка иммуногенности не выявила формирования связывающих антител к препарату ДИВ за период 24 нед исследования. Анализ по конечным точкам безопасности не выявил статистически значимых различий между группами. По отдельным отклонениям, связанным с терапией, также не было выявлено достоверных различий (табл. 4).

Таблица 4. Результаты оценки безопасности лечения у 271 пациента, включенного в исследование

Обсуждение

Результаты 24 нед терапии продемонстрировали, что ДИВ представляет высокоэффективное, безопасное и удобное средство для лечения пациентов с РСО, как наивных, так и ранее получавших терапию ПИТРС. Используемая ПКТ «общее количество T1 Gd+-очагов (per scan)» отражает активность демиелинизирующего процесса в головном мозге у пациентов с РСО и является наиболее достоверной величиной для оценки эффекта применяемой терапии в течение анализируемого периода (6 мес) согласно Рекомендациям по исследованию препаратов для лечения рассеянного склероза Европейского мединского агентства [16].

При оценке эффективности было продемонстрировано, что терапия ДИВ обеспечивает быстрое подавление острой МРТ и клинической активности заболевания уже после первой инфузии, достоверно более выраженное, чем в группах ТРФ и ПБО, что подтверждено всеми изученными МРТ- и клиническими показателями, связанными с обострениями. Несколько более выраженный эффект наблюдался в группе ДИВ 500 мг по сравнению с группой ДИВ 125 мг при сопоставимых параметрах безопасности.

ДИВ оказывает ожидаемый фармакодинамический эффект в виде снижения количества CD19+ B-клеток, обеспечивая глубокую и длительную деплецию уже после первого цикла лечения. При этом скорость проявления признаков репопуляции CD19+ B-клеток в группе меньшей дозы была значимо выше в основном за счет восстанавливающегося пула CD27– наивных B-клеток, чем в группе большей дозы.

Несмотря на то что ИР являлись одной из наиболее часто регистрируемых НР, у большинства пациентов ИР отсутствовали, остальные же случаи были легкими или умеренными, регистрировались после первой инфузии и эффективно контролировались с помощью премедикации, коррекции скорости инфузии и симптоматической терапии.

Заключение

Учитывая более глубокую деплецию CD19+ B-клеток, более выраженный терапевтический эффект при использовании ДИВ в дозе 500 мг, при этом сопоставимые профили безопасности в группах обеих доз, наиболее целесообразным представляется дальнейшее изучение препарата ДИВ в дозе 500 мг для полноценного суждения об эффективности и безопасности применяемой терапии у пациентов с РСО.

Более полные выводы об эффективности и безопасности препарата ДИВ можно будет сделать после получения результатов клинического исследования 3-й фазы (NCT05385744).

Исследование проведено при поддержке компании АО «Биокад».

The study was carried out with the support of Biocad JSC.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Анализ per scan подразумевает оценку среднего значения показателя по данным всех проведенных оценок МРТ у каждого участника исследования.

²Стойкое прогрессирование определялось как увеличение балла по расширенной шкале инвалидизации EDSS по сравнению с показателем на визите 1 минимум на 1,0 балл у пациентов с баллом >0 и ≤5,5 на первом визите или минимум на 1,5 балла у пациентов с баллом, равным 0 на первом визите.