Возможности оптимизации терапии у пациентов с фокальной эпилепсией, перенесших COVID-19

В мире насчитывается не менее 65 млн больных эпилепсией [1]. Ежегодная заболеваемость составляет 0,5—1 на 1000 населения, а распространенность достигает 7 случаев на 1000 населения [1, 2]. Эпилепсия — хроническое заболевание, бремя болезни, связанное с которой, занимает второе место среди всех неврологических заболеваний [3]. 11 марта 2020 г. было объявлено о пандемии COVID-19 — инфекционного заболевания, вызываемого коронавирусом SARS-CoV-2, которое может сопровождаться тяжелым острым респираторным синдромом [4]. CDC (Centers for Disease Control, США) определил эпилепсию как потенциальный фактор риска более тяжелого течения COVID-19 [5]. Заболеваемость эпилепсией выше в самых старших возрастных группах [6] и у пациентов с опухолями головного мозга [7], которые также относятся к группе высокого риска тяжелого течения заболеваний, в том числе COVID-19. В этих группах отмечается высокая частота приступов, что увеличивает риск внезапной необъяснимой смерти при эпилепсии [8, 9].

По мере изучения инфекционного заболевания, вызванного вирусом SARS-CoV-2, стало очевидным повышение риска более тяжелого течения эпилепсии у пациентов, перенесших COVID-19 [10], что привело к необходимости изменения тактики лечения. Вместе с тем в настоящее время по-прежнему существует недостаток информации в отношении выбора противоэпилептической терапии (ПЭТ) у некоторых групп пациентов с эпилепсией (больные старшего возраста, пациенты с опухолями головного мозга). Этих больных, как правило, не включают в рандомизированные клинические исследования по изучению эффективности и переносимости противоэпилептических препаратов (ПЭП), недостаточно данных об эффективности их лечения в условиях реальной клинической практики.

Стойкие неврологические расстройства, такие как утомляемость, головные боли, когнитивные нарушения, наблюдаются более чем у 80% пациентов, перенесших COVID-19 [11, 12]. Одним из механизмов развития астении при COVID-19 является активация процессов перекисного окисления липидов и изменение их состава в клеточных мембранах головного мозга. Показано, что шиповидный белок вируса SARS-COV2 связан с повышением образования активных форм кислорода, усиливает апоптоз и увеличивает скорость потребления кислорода клетками микроглии, что свидетельствует об окислительном стрессе. Продемонстрированы значительные изменения соотношения таких фосфолипидов, как фосфатидилинозитол, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин и фосфатидилхолин, на долю которых приходится до 80% липидов митохондриальных мембран микроглии. Эти данные свидетельствуют о митохондриальной дисфункции, вызванной вирусом SARS-CoV2, которая лежит в основе астении, связанной с постковидным синдромом [13].

Фенозановая кислота — синтетический антиоксидант из класса пространственно-затрудненных фенолов. Стабилизирует нейрональные мембраны посредством торможения процессов перекисного окисления и изменения состава липидов клеточных мембран головного мозга, оказывает нейропротективное действие. Восстанавливает показатели микровязкости липидного компонента клеточной мембраны, регулирует активность аденилатциклазы и протеинкиназы C. Предупреждает развитие судорожных приступов, тонического разгибания, устраняет эпилептиформную активность; улучшает интеллектуально-мнестические и когнитивные функции у пациентов с эпилепсией, способствует уменьшению неврологического дефицита и улучшению повседневной двигательной активности [14]. Препарат фенозановой кислоты (Дибуфелон) применяется для лечения пациентов с фокальной эпилепсией [15], исходя из его свойств, может быть эффективным у пациентов с эпилепсией, в том числе перенесших COVID-19.

Цель исследования — изучить влияние терапии Дибуфелоном на частоту приступов, выраженность астении и качество жизни взрослых пациентов с фокальной эпилепсией, перенесших новую коронавирусную инфекцию.

В мультицентровое открытое проспективное исследование включены 20 пациентов (8 (40%) мужчин и 12 (60%) женщин) в возрасте от 21 года до 70 лет (из них 2 пациента в возрасте 70 лет), средний возраст составил 41,8±13,5 года, которые наблюдались в специализированных кабинетах по оказанию помощи больным эпилепсией в Челябинске, Екатеринбурге, Уфе, Тюмени. У всех пациентов была диагностирована фокальная эпилепсия, длительность заболевания от 9 мес до 30 лет.

Критерии включения: подтвержденный диагноз фокальной эпилепсии; перенесенный COVID-19 (вирус идентифицирован) на протяжении 6 мес до начала исследования.

Критерии невключения: беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет, выраженные нарушения функции печени; миастения; тяжелая дыхательная недостаточность (частота дыхательных движений >22 в 1 мин).

У наблюдавшихся больных преобладала структурная эпилепсия (n=15 (75%)), из них у 4 (26%) эпилепсия была ассоциирована с опухолью головного мозга. Метаболическая эпилепсия диагностирована у 1 (5%) пациента, эпилепсия с неизвестным этиологическим фактором — у 4 (20%). У ¹/₂ пациентов, перенесших COVID-19, отмечалось поражение легких различной степени тяжести. После выздоровления у 8 (40%) пациентов отмечалось учащение эпилептических приступов, что согласуется с данными публикаций, посвященных влиянию инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, на течение эпилепсии [16]. На момент включения в исследование все 20 пациентов предъявляли жалобы на повышенную утомляемость (усталость), 16 (80%) — на головные боли, нарушения памяти и внимания. Учащение приступов эпилепсии на фоне перенесенного COVID-19 имело место у 8 (40%) пациентов. Вакцинированы от COVID-19 6 (30%) пациентов.

До включения в исследование все пациенты получали базовую ПЭТ, принимали от 1 до 3 (в среднем 1,6±0,6) ПЭП. Использовались следующие препараты: вальпроаты — у 9 (45%) пациентов, ламотриджин — у 6 (30%), лакосамид — у 4 (20%), окскарбазепин — у 4 (20%), топирамат — у 4 (20%), леветирацетам — у 6 (30%), перампанел — у 1 (5%). С момента включения в исследование терапия не менялась. Характеристика обследованных больных представлена в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Распределение пациентов по полу, этиологии эпилепсии и тяжести COVID-19

Таблица 2. Прием ПЭП наблюдавшимися больными до начала исследования

Всем пациентам в соответствии с установленными показаниями для назначения фенозановой кислоты был назначен Дибуфелон внутрь по 800 мг/сут в 2 приема, длительность применения препарата составила 3 мес. Проводилась оценка на визите 1 (до приема препарата), визите 2 (через 1 мес от начала применения препарата) и визите 3 (через 3 мес). На всех визитах были проанализированы следующие показатели: частота билатеральных тонико-клонических и фокальных приступов (БТКП и ФП) с утратой сознания и без нее за последние 12 мес от момента каждого визита. Выраженность астении оценивали на основании субъективной шкалы оценки астении (англ.: Multimensional Fatigue Inventory, MFI-20) [17]. Шкала MFI-20 позволяет оценить общую усталость, физическую утомляемость, умственную утомляемость, снижение мотиваций и активности. Качество жизни (КЖ) оценивали при помощи опросника качества жизни при эпилепсии (англ.: Quality of Life in Epilepsy, QOLIE-10). Все разделы опросника отражают аспекты ежедневной активности пациента с эпилепсией [18]. Каждый ответ оценивается от 1 до 5 баллов, суммарное значение — 50 баллов, при этом более высокие значения соответствуют низкому качеству жизни.

Статистический анализ проведен с использованием стандартного программного обеспечения. Для описания количественных признаков использовалась среднее и стандартное отклонение (M±m). Для оценки статистической значимости динамики показателей через 1 и 3 мес использовали критерий Фридмана. При обнаружении статистически значимых различий (p<0,05) в дальнейшем проводилось попарное сравнение показателей различных визитов с помощью критерия Уилкоксона.

На фоне применения Дибуфелона отмечено достоверное снижение частоты ФП с утратой сознания (с 17,67±3,36 на визите 1 до 5,65±1,76 на визите 3) (табл. 3). Частота ФП без утраты сознания не изменилась. Зафиксировано достоверное уменьшение частоты БТКП (с 19,15±3,96 на визите 1 до 15,25±3,75 на визите 2 и 11,1±2,28 на визите 3).

Таблица 3. Динамика частоты приступов на фоне проводимой терапии, M±m

Примечание. Здесь и в табл. 5: p_1—2 — значимость различий между показателями на визитах 1 и 2; p_2—3 — на визитах 2 и 3; p_1—3 — на визитах 1 и 3.

Достоверных отличий показателей по шкале MFI-20 на визитах 1 и 3 не было (табл. 4).

Таблица 4. Выраженность проявлений астении у обследованных больных, шкала MFI-20, баллы, M±m

Установлено значимое повышение КЖ, о чем свидетельствовало уменьшение значений по опроснику QOLIE-10 (табл. 5). Так, отмечено достоверное снижение показателей по разделам «отсутствие энергии», «ограничения в работе» и пр., установлено значительное уменьшение негативного психологического состояния, связанного с приемом ПЭП. У пациентов уменьшился балл негативной оценки КЖ за последние 4 нед и снизился уровень отрицательных эмоций, связанных с КЖ из-за эпилепсии.

Таблица 5. Показатели КЖ у обследованных больных, шкала QOLIE-10, баллы, M±m

Результаты исследования могут быть наглядно проиллюстрированы двумя клиническими примерами.

Мужчина, 41 год, офицер МЧС в отставке. Индекс массы тела 30, в неврологическом статусе легкая анизорефлекия S>D. Заболел остро, 18.10.21, когда на фоне полного здоровья утратил сознание и упал. Впоследствии сообщил, что за 1 нед до приступа появилось «ощущение необходимости двигать правой рукой, затем ногой» длительностью 2—3 мин. 29.10.21 развился второй приступ, свидетелем описан как тоническая установка в правой руке, затем ноге, с последующей утратой сознания и двусторонними тонико-клоническими судорогами, с прикусом языка и непроизвольным мочеиспусканием, амнезией обстоятельств события. 31.10.21 проведена МРТ головного мозга, выявлены объемные внемозговые образования в левой лобной области. Неврологом был рекомендован прием вальпроата натрия в дозе 1000 мг/сут. 02.11.21 приступы рецидивировали в виде серии БТКП. 08.11.21 в нейрохирургическом стационаре проведена операция удаления опухоли. Заключение гистологического исследования от 03.12.21: MXXX/3 — глиобластома, IV степень злокачественности. После операции получал ламотриджин 200 мг/сут внутрь.

Ухудшение состояния с 04.12.21, когда появилась слабость в правых конечностях и нарушилась речь. Проведено повторное хирургическое лечение: ревизия раны, пластика твердой мозговой оболочки; начаты курсы химиолучевой терапии. Лечение перенес удовлетворительно. 09.02.22 у пациента остро развилась клиника COVID-19 с гипертермией 38,7 °C, на фоне чего отмечался БТКП. 10.02.22 вирус SARS-CoV-2 был идентифицирован в назофарингеальном мазке.

В марте 2022 г. — повторное инфицирование SARS-CoV-2. 29.03.22 развился рецидив ФП без утраты сознания на фоне гипертермии 38,2 °C. Стационарное лечение с 09.04.22 по 28.04.22 с диагнозом U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, вирус идентифицирован; состояние оставалось средней степени тяжести. Назначены ламотриджин 250 мг/сут и перампанел 4 мг/сут с титрацией дозы. 03.04.22 — рецидив ФП с длительным постиктальным парезом в руке и ноге, после чего доза ламотриджина увеличена до 400 мг/сут, продолжен прием перампанела 4 мг/сут. Повышение дозы ламотриджина перенес плохо, отмечались выраженное головокружение, атаксия. После выписки из стационара развилась клиника постковидного синдрома: усталость, проблемы с памятью и вниманием. В связи с необходимостью коррекции астении и плохой переносимостью высокой дозы ламотриджина с 01.05.22 проведена замена ламотриджина на Дибуфелон (800 мг/сут в 2 приема) в комбинации с перампанелом 8 мг/сут.

В настоящее время пациент наблюдается с диагнозом G40.0 Структурная эпилепсия с моторными фокальными приступами (тоническая установка в руке и ноге слева) с эволюцией в БТКП. Дебют от 18.10.21. G93.3 Постковидный астенический синдром. C71.1 Опухоль головного мозга в левой теменной, лобной областях в ходе химиолучевой терапии. Состояние пациента стабильное. Рецидива приступов и продолженного роста опухоли нет. Переносимость ПЭТ удовлетворительная, нежелательных реакций нет. При добавлении к базисной терапии Дибуфелона у пациента отмечена существенная положительная динамика по изучаемым параметрам: регресс всех типов приступов; общий балл астении по шкале MFI-20 через 3 мес терапии Дибуфелоном достиг 11,2 в сравнении с 12,6 балла на визите 1; показатели КЖ — 2,5 балла в сравнении с 3,4 балла на визите 1.

Особенностями данного наблюдения являются дебют заболевания с ФП с эволюцией в тонико-клонические приступы и начало ПЭТ только после четвертого приступа; наличие структурных предикторов резистентности к ПЭТ и низкая эффективность базовой ПЭТ; ассоциация приступов со злокачественной опухолью головного мозга; необходимость проведения химиолучевой терапии в сочетании с ПЭТ.

Женщина, 70 лет. Страдает эпилепсией с 2011 г., дебют через 3 мес после ишемического инсульта в правом полушарии. С момента дебюта приступов получала вальпроат натрия внутрь в дозе 600 мг/сут, на фоне которого была многолетняя ремиссия. При проведении ЭЭГ (мониторинг, рутинная запись) эпилептическая активность не отмечалась. В мае 2021 г. перенесла COVID-19 (вирус идентифицирован), осложненную пневмонией (КТ грудной клетки от 18.05.21 — поражение 40%). 28.05.21 развился эпилептический статус судорожных приступов, потребовавший проведения искусственной вентиляции легких. На МСКТ головного мозга от 28.05.21 — рубцово-атрофические изменения в правой височной-теменной области. После купирования эпилептического статуса и выписки из стационара обратилась к неврологу с жалобами на эмоциональную лабильность, страх темноты и боязнь оставаться в квартире одной, снижение памяти, слабость и выраженную утомляемость, приступы прилива жара к голове при засыпании и в течение дня, приступы неприятного вкуса, ознобоподобного тремора, «дурноты» длительностью <1 мин, кратностью 1 в 3 дня, а также на выпадение волос, которое усилилось после госпитализации. На момент включения в исследование получала вальпроат натрия (вальпарин ХР) по 600 мг/сут, а также апиксабан, левотироксин натрия, лозартан, аторвастатин. Пациентке назначен Дибуфелон 800 мг/сут, вальпроат натрия заменен на ламотриджин в дозе 100 мг/сут.

Особенностями данного наблюдения являются срыв многолетней медикаментозной ремиссии и развитие эпилептического статуса судорожных приступов в остром периоде COVID-19; наличие структурных предикторов резистентности к терапии и снижение эффективности базовой ПЭТ с усугублением нежелательных побочных реакций на нее на фоне перенесенного COVID-19; наличие выраженных эмоционально-волевых нарушений и соматической коморбидности, требующей дополнительной терапии; пожилой возраст пациентки, требующий особого подхода в подборе терапии.

В настоящее время пациентка наблюдается с диагнозом G40.0 Структурная эпилепсия с билатеральными тонико-клоническими приступами бодрствования с фокальным началом. Срыв многолетней ремиссии на фоне острого периода тяжелой коронавирусной инфекции (полисегментарная пневмония КТ 2 ст.), статус судорожных приступов от 28.05.21. Вальпроат-зависимые: тремор; выпадение волос. Эмоционально-волевые и когнитивные нарушения. Астенический синдром.

В ходе наблюдения у пациентки отмечена хорошая переносимость лечения, положительная динамика: регресс всех типов приступов; общий балл астении через 3 мес приема Дибуфелона достиг 15 в сравнении с 16,6 балла на визите 1; показатели КЖ — 2,7 балла в сравнении с 3,2 балла на визите 1. На фоне терапии слабость и утомляемость значимо уменьшились, пациентка стала лучше концентрироваться при чтении и письме, улучшилась память, стали реже приступы ознобоподобного тремора, значительно уменьшилось выпадение волос. Смена терапии с вальпроата на ламотриджин и добавление Дибуфелона к схеме лечения привели не только к формированию ремиссии приступов, но и к снижению выраженности астении и повышению КЖ.

Снижение частоты ФП с утратой сознания согласуется с данными клинического испытания Дибуфелона, показавшего, что добавление препарата к стандартной ПЭТ улучшает контроль течения фокальной эпилепсии [15], что позволило включить в показания к приему препарата парциальные эпилептические приступы с вторичной генерализацией или без нее. Снижение частоты БТКП в нашем исследовании подтверждает противоэпилептическую эффективность препарата. Однако в связи с небольшим количеством наблюдений в нашем исследовании необходимо дальнейшее изучение влияния препарата на различные типы приступов.

Развитию астенического синдрома у всех пациентов предшествовал перенесенный COVID-19, способный вызвать оксидативный стресс [13]. Принимая во внимание антиоксидантные свойства фенозановой кислоты, логично было бы предположить, что препарат окажет значимое влияние на астению. Однако механизм развития астении при COVID-19 многофакторный. Метаанализ 81 исследования позволил установить связь между персистированием синдрома воспаления и развитием усталости. Провоспалительные цитокины и маркеры воспаления сохраняются в крови и цереброспинальной жидкости пациентов после разрешения острой инфекции COVID-19. В патогенезе астении играют роль системные последствия воспаления, включая эндотелиальную дисфункцию, полиорганную патологию и дисфункцию вегетативной нервной системы и др. [19], а также метаболические нарушения (гипометаболизм в областях головного мозга, связанных с мотивацией, таких как дорсолатеральная префронтальная кора) [19, 20]. Возможно, это связано с рядом механизмов, посредством которых COVID-19 может вызвать или усугубить хроническую усталость, существенной динамики астении на фоне приема Дибуфелона у пациентов не было. Также предполагаем, что требуются более длительные курсы лечения с повторной оценкой в динамике через 6 и 12 мес.

Пандемия COVID-19 представляет серьезную проблему для пациентов с эпилепсией. Отмечено, что, помимо влияния самой перенесенной инфекции, риск приступов возрастал из-за нарушения организации оказания помощи пациентам с эпилепсией: препятствий для получения лекарств, проведения диагностических исследований и посещения клиник, в дополнение к изоляции и психологическим последствиям, от которых страдали люди во всем мире. Инфицирование вирусом SARS-CoV-2 связано с высоким риском учащения приступов, что подтверждается данными настоящего мультицентрового открытого проспективного клинического исследования: после перенесенной новой коронавирусной инфекции у 40% пациентов участились эпилептические приступы.

Особого внимания заслуживают пожилые пациенты и пациенты со структурной эпилепсией вследствие опухоли головного мозга. Ведение таких пациентов не разработано ввиду невключения их в качественные клинические исследования. В то же время инфицирование вирусом SARS-CoV-2 может ухудшить течение заболевания. В нашем исследовании получен положительный опыт оптимизации терапии эпилепсии у пациентов с опухолью головного мозга путем добавления препарата фенозановой кислоты с антиоксидантным действием — Дибуфелона.

Помимо учащения приступов, у всех наблюдаемых пациентов отмечались проявления постковидного синдрома: усталость, проблемы с памятью и вниманием, что оказывало негативное влияние на качество жизни. Результаты проведенного исследования демонстрируют, что у таких пациентов добавление к ПЭТ антиоксиданта — препарата фенозановой кислоты Дибуфелона приводит к снижению частоты приступов и снижению негативного влияния эпилепсии на КЖ (уменьшается количество проблем с вождением, ограничений в работе, регрессируют социальная дезадаптация и проявления негативного психологического состояния, обусловленного наличием эпилепсии и приемом ПЭП, снижается выраженность чувства «отсутствия энергии»). Дибуфелон, обладающий антиоксидантным действием, может рассматриваться в качестве препарата дополнительной терапии для лечения пациентов с эпилепсией, перенесших COVID-19, у пожилых пациентов, больных с опухолями головного мозга. Необходимо использовать опыт, приобретенный в период пандемии COVID-19, и применять новые фармакологические достижения для улучшения помощи пациентам с эпилепсией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.