Изменения настроения (эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность) могут быть проявлениями как соматического или неврологического заболевания, так и астенических состояний, сопровождающих ряд заболеваний. Особое место среди эмоций занимает тревога, которая является обязательной составляющей реакции организма на стрессовое воздействие. В формировании эмоциональных нарушений вследствие стресса, которые сопровождаются тревогой, важную роль играет каннабиноидная система. Установлена связь между действием каннабиноидной и холинергической систем [1]. Цитиколин, являясь предшественником ключевых компонентов клеточной мембраны (преимущественно фосфолипидов), обладает широким спектром эффектов — способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза [2]. Цитиколин (цитидин-5’-дифосфохолин) — нейропротективное средство, которое назначают при последствиях ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы [3].

В систематизированных обзорах, Кохрейновских обзорах, метаанализах и результатах рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [4, 5] показана клиническая эффективность цитиколина (500—2000 мг/сут) при когнитивных нарушениях разной степени выраженности (включая деменцию [6]) и различного происхождения (постинсультного, посттравматического, на фоне хронических цереброваскулярных заболеваний) [7], изменениях мнестических функций у лиц старших возрастных групп [8]. В ряде исследований продемонстрирована терапевтическая эффективность цитиколина в отношении симптомов астении у пациентов с легкими когнитивными нарушениями (ЛКН) [9—12], психоневрологическими [13], соматическими заболеваниями, сопровождающимися астеническим синдромом [14, 15], коррекции постинсультной депрессии [16, 17] или старческой астении [18]. Вызывают интерес результаты экспериментальных и клинических исследований, доказывающих влияние цитиколина на тревожные [3, 19, 20] и депрессивные [1] расстройства. С целью последующей коррекции цитиколином изменений эмоционального статуса проводится постоянный мониторинг психоэмоционального состояния здоровых испытуемых, пребывающих в условиях напряженной умственной и физической деятельности (учащиеся и преподаватели школ, вузов) [21], у лиц, выполняющих опасные задания (военнослужащие) [22].

Эффективность цитиколина в комплексной терапии астенических расстройств

Обследование лиц молодого возраста (n=58; возраст 27,8±12,1 года), пребывающих в условиях перманентного стресса и высоких умственных нагрузок (преподаватели и студенты вуза), выявило наличие астенического синдрома (АС). Проводилась терапия препаратом Рекогнан (цитиколин) 500 мг/сут (5 мл раствора) в течение 30 дней. Оценка динамики выраженности АС на фоне терапии продемонстрировала статистически значимое улучшение показателей по субъективной шкале оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory, MFI-20) [21]. На фоне терапии Рекогнаном наблюдалась положительная динамика в виде снижения уровня ситуационной и личностной тревожности (оценивались на основании интегративного теста тревожности) на 15-е сутки лечения, снижения уровня стресса по шкале психологического стресса. Повышение уровня стрессоустойчивости отмечено у 58,6% обследованных, снижение показателей тревоги — у 55,2%. Проведенный 30-дневный курс терапии Рекогнаном позволил уменьшить выраженность тревожных нарушений и АС, положительная динамика отмечались уже на 2-й неделе лечения.

В исследовании пациентов молодого возраста (n=38; возраст 18—45 лет) с неврастенией показана эффективность Рекогнана в отношении выраженности АС [9]. Рекогнан назначался внутрь по 100 мг в 1 мл в течение 30 дней. В группе сравнения медикаментозного лечения не проводилось. До начала лечения АС был выявлен у всех обследованных, общая астения — у 70%, пониженная активность — у 70%, снижение мотивации — у 40%, физическая астения — у 45%, психическая астения — у 50%. На фоне терапии Рекогнаном уже на 15-й день терапии у 47% обследованных отмечено статистически значимое уменьшение выраженности АС (оценка по шкале MFI-20), у 64,7% — снижение вегетативных нарушений, у 47% — улучшение памяти, у 82,4% — счетных функций, у 47% — повышение стрессоустойчивости [9].

Результаты экспериментальной и клинической оценки противотревожной эффективности цитиколина

Выявлено синергическое влияние цитиколина и наномицелл силимарина на тревожное поведение у мышей с моделью стресс-индуцированного расстройства [23]. В префронтальной коре и гиппокампе определяли уровень нейротрофического фактора головного мозга (Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF), транскрипционного фактора — белка CREB (Cyclic AMP Response Element-Binding Protein) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α). На фоне стресса установлено статистически значимое снижение массы тела мышей, уменьшение уровня экспрессии BDNF и CREB при увеличении ФНО-α (p<0,001), что тесно коррелировало с увеличенным тревожным поведением мышей в тестах Приподнятый лабиринт и Принудительное плавание. На фоне применения цитиколина, силимарина и их комбинации повысилась общая двигательная активность мышей (p<0,05), статистически значимо снизилось тревожное (p<0,001) и депрессивное поведение (p<0,001), имело место восстановление массы тела животных, увеличение уровня экспрессии BDNF и CREB при снижении ФНО-α. Авторы считают, что указанная комбинация оказывает синергический эффект в виде уменьшения выраженности тревожного поведения мышей.

На экспериментальных моделях (50 самцов крыс Wistar) исследовали седативный и анксиолитический эффекты цитиколина [3]. Использован тест Приподнятый лабиринт с повышенной нагрузкой для оценки скорости наступления сна, вызванного пентобарбиталом (40 мг/кг в/в). Оказалось, что в сравнении с контролем цитиколин в дозах 100 и 150 мг/кг статистически значимо (p<0,05) замедлял латентный период, снижал общую двигательную активность, значительно увеличил временной промежуток пребывания в лабиринте. Результаты оценки теста Время засыпания после внутривенного введения пентобарбитала показали, что цитиколин статистически значимо сокращает время засыпания (p<0,05). Цитиколин в дозе 50 мг/кг не оказывал седативного действия, в дозах свыше 50 мг/кг проявлял противосудорожный, противотревожный и седативный эффекты. Авторы заключили, что прием цитиколина обладает выраженным седативным эффектом; большинство его нейропротективных эффектов, включая синтез мембранных структурных фосфолипидов и влияние на уровни различных нейромедиаторов, требует более длительного лечения.

Цитиколин обладает нейропротективным действием, оказывая опосредованное влияние на симптомы тревоги. В исследовании на экспериментальных моделях (мыши) показано влияние внутривенного введения цитиколина на изменение поведения (схожее с тревогой) у стресс-индуцируемых и стресс-неиндуцируемых мышей [1]. Авторы исследования выявили взаимодействие цитиколина и каннабиноидных рецепторов CB1, которое проявляется в усилении анксиолитического эффекта.

В исследовании на экспериментальных животных (мыши) при одновременном внутрибрюшинном введении циталопрама и цитиколина установлен анксиолитический эффект препаратов [20]. Сравнивались 2 группы мышей: 1-я — чувствительные к подкожному введеннию морфина (5 мг/кг), 2-я — нечувствительные. Одновременное внутрибрюшинное введение низких доз циталопрама (0,5, 1 и 2,5 мг/кг) и цитиколина (25 мг/кг) значительно увеличивало процент моторного ответа у животных обеих групп, что, по мнению авторов, указывает на анксиолитический эффект. Авторы отметили, что сенсибилизация к морфину влияет на тревожное поведение. По их мнению, μ-опиоидные рецепторы играют важную роль в реализации анксиолитического эффекта морфина; и циталопрам, и цитиколин оказывают противотревожный эффект; циталопрам и цитиколин потенцируют действие друг друга, усиливая седативное влияние, проявляя успокаивающий эффект на поведение чувствительных и несенсибилизированных к морфину мышей.

При обследовании пациентов с ЛКН (n=38; возраст 27,8±12,1 года) с тревожными и астеническими нарушениями оценивали эффективность терапии Рекогнаном в отношении особенностей формирования тревоги [10]. Рекогнан назначался перорально по 100 мг в 1 мл в течение 30 дней, суточная дозировка препарата составляла 0,5 г (5 мл раствора). На фоне терапии оценивали динамику показателей уровня стресса, выраженность тревожных, астенических и вегетативных нарушений на 15-е и 30-е сутки. Использовались психологические тесты и шкалы для оценки личностных изменений и настроения: эмоциональный тест Фордайса, шкалы субъективного счастья, надежды, эмоциональной зрелости М. Аткинсона, удовлетворенности жизнью, проективная методика Карта переживаний. Отмечена положительная динамика в виде снижения показателей тревожности у 88% обследованных, компенсация эмоциональных нарушений — у 65%.

В одном из исследований продемонстрирована эффективность Рекогнана (назначался по 10 мл 1 раз в день в течение 30 дней) у пациентов (n=46; возраст 32,3±5,9 года) с соматоформной дисфункцией [13]. Для оценки динамики состояния использовали шкалу MFI-20, шкалу Гамильтона для оценки тревоги (HARS), опросник когнитивной регуляции эмоций. Контрольную группу составили 30 здоровых испытуемых (возраст 18—45 лет). В результате исследования был выявлен повышенный уровень тревожности, у 78,2% пациентов — АС (утомляемость, общая слабость, истощаемость, вялость, дневная сонливость), низкий уровень контроля эмоций. После лечения улучшение отмечено у 67,4% пациентов. Курс терапии Рекогнаном (1 мес) приводил к снижению уровня тревоги (исходно — 24,6±8,5 балла, после лечения — 16,3±7,2 балла; p<0,05), выраженности вегетативных (30,9±7,6 и 16,2±7,1 балла соответственно; p<0,01) и астенических (6,7±2,8 и 3,5±1,4 балла соответственно; p<0,01) нарушений. Авторы сделали вывод о том, что Рекогнан может быть эффективен для лечения пациентов с соматоформной дисфункцией.

Результаты изучения антидепрессивного действия цитиколина в эксперименте и клинической практике

Анализ ряда исследований вывил эффективность цитиколина в качестве вспомогательного препарата, усиливающего действие основного средства при депрессивных расстройствах [24]. В одном из экспериментальных исследований на мышах изучалось влияние никотина на антидепрессантную и анксиолитическую реакцию, вызванную подкожным введением циталопрама или цитиколина [25]. Поведение, связанное с тревогой и депрессией, оценивали при помощи тестов Приподнятый лабиринт и Принудительное плавание. Установлено взаимодействие между никотином и циталопрамом или цитиколином, которое сопровождается анксиолитическим и антидепрессивным эффектами. Авторы считают, что в эксперименте выявлено синергичное действие никотина, циталопрама и цитиколина в отношении снижения выраженности тревоги и депрессии.

В другом экспериментальном исследовании (мыши) наблюдалось синергическое действие имипрамина и цитиколина на фоне анальгетического и антидепрессивного эффектов [26]. Цитиколин в дозе 50 мг/кг и имипрамин — 5 мг/кг вводились внутрибрюшинно. Выявлено, что имипрамин и цитиколин обладают синергичным действием в виде усиления анальгетического и антидепрессивного эффектов. Авторы считают, что применение цитиколина в качестве вспомогательного средства в комбинации с имипрамином повышает эффективность трициклических антидепрессантов в лечении болевого синдрома и коррекции депрессивного поведения.

Проведено двойное слепое рандомизированное исследование, оценивающее антидепрессивный потенциал цитиколина в сравнении с плацебо [27]. В исследовании приняли участие пациенты (n=50) с тяжелым депрессивным расстройством, получавшие циталопрам. Пациенты были разделены на 2 группы, где в качестве вспомогательного лечения в течение 6 нед 1-я группа (n=25; возраст 36,0±8,1 года) получала цитиколин (по 100 мг 2 раза в день), 2-я (n=25; возраст 35,8±11,1 года) — плацебо. Выраженность депрессии оценивали с помощью шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale, HDRS) исходно и через 2, 4 и 6 нед. Различий частоты встречаемости нежелательных явлений между группами не выявлено. Статические значимые положительные изменения показателей депрессии по шкале HDRS выявлены у пациентов 1-й группы на 2-й (p=0,030), 4-й (p=0,032) и 6-й (p=0,021) неделях. Частота ремиссий была статистически значимо (p=0,045) выше в 1-й группе по сравнению со 2-й. Авторы считают, что цитиколин является эффективным вспомогательным по отношению к циталопраму лекарственным препаратом в терапии тяжелых депрессивных расстройств.

Ретроспективный анализ когортного исследования пациентов (n=44; возраст 45—75 лет) с постинсультной депрессией был посвящен оценке влияния ноотропных препаратов на выраженность тревоги и депрессии [17]. Больные 1-й группы (n=20; возраст 59,9±9,3 года) получали цитиколин (1000 мг/сут в течение 6 мес), 2-й (n=24; возраст 63,6±9,6 года) — холина альфосцерат (600 мг/сут в течение 6 мес). Для оценки состояния больных использовались Монреальская шкала оценки когнитивных функций, шкалы HARS и HDRS. Авторы установили, что назначение цитиколина эффективно для лечения пациентов с постинсультной тревогой легкой степени или тревожно-депрессивным синдромом.

Факторы риска развития посттравматической депрессии и/или тревожности включают алкогольный анамнез, женский пол, молодой возраст, низкий уровень образования и безработицу до получения травмы. В наблюдательном исследовании COBRIT (англ.: Citicoline for Brain Injury Treatment) оценивали эффективность цитиколина в лечении пациентов (n=1213) с тревожно-депрессивными расстройствами после перенесенной черепно-мозговой травмы (ЧМТ) [28, 29]. Исследование включало 90-дневный курс приема цитиколина (2000 мг/сут) или плацебо, начатый в течение 24 ч после ЧМТ. Критерии включения: возраст 18—70 лет, острая непроникающая ЧМТ, проведенная КТ. На 30, 90 и 180-е сутки оценивали наличие и выраженность обсессивно-компульсивных, депрессивных, тревожных, фобических и других расстройств. Отмечено, что при острой ЧМТ эффективность цитиколина невелика, однако у большинства пациентов с легкой неосложненной ЧМТ нейропсихологические функции нормализуются к 3 мес за счет нейропротективного действия цитиколина. Последние экспериментальные исследования показали, что применение цитиколина в комбинации с транскраниальной стимуляцией постоянным током повышает эффективность последней в терапии депрессии [30].

Заключение

Показана эффективность Рекогнана у пациентов разных возрастных групп с нарушениями настроения вследствие воздействия различных факторов: соматических и неврологических заболеваний, легкой степени тревожно-депрессивных расстройств, АС, перманентного стресса. В составе комплексной терапии Рекогнан усиливает фармакологическое действие антидепрессантов и анксиолитиков. Анализ результатов ряда исследований свидетельствует о целесообразности проведения дальнейших исследований влияния Рекогнана на выраженность тревожно-депрессивных нарушений и АС для оценки возможности его применения при этих состояниях в составе комплексной терапии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.