Проблема дорсалгии (ДА) в современном мире имеет исключительную значимость в медицинском, социальном и экономическом аспектах. Об этом наглядно свидетельствуют более 12 500 релевантных статей, опубликованных за последние 22 года, согласно которым распространенность ДА постепенно увеличивается на 11,4% каждый год, при этом до 80% населения нашей планеты сталкиваются с проблемой ДА [1]. Со своей стороны авторы настоящего исследования предприняли попытку показать, что, несмотря на признание значения боли в спине для здравоохранения, экономики и общественной жизни, это состояние в условиях современной отечественной амбулаторной неврологической практики часто диагностируется неоптимальным образом [2]. Как следствие того, что патофизиологический профиль ДА может включать сочетание проанализированных нами различных по клинической значимости структурных, ноцицептивных, нейропатических и дисфункциональных факторов, а эффективность так называемых базисных средств и методов лечения порой недостаточна, продолжаются активные поиски фармакологических мишеней для оптимизации терапии. Холинергические механизмы модуляции боли и воспаления являются предметом подобного изучения на протяжении более 40 лет [3—6].

В дополнение к данным, подтверждающим участие ацетилхолин-секретирующих (АХ-секретирующих) нейромедиаторных систем головного мозга в механизмах восприятия боли, было показано, что повышение концентрации АХ в спинном мозге способно индуцировать аналгезию, а в его дорсальных рогах широко представлены холинергические нейроны [7]. С помощью иммуногистохимических исследований было подтверждено наличие АХ-секретирующих нейронов в пластинках III—V заднего рога — в областях, которые модулируют проведение афферентных ноцицептивных импульсов [8]. АХ высвобождается в них в ответ на физиологические и фармакологические стимулы, такие как боль и активация опиоидных рецепторов в стволе головного мозга и альфа-2-адренорецепторов в спинном мозге [9]. Аналгезия возникает в результате связывания АХ с ионотропными никотиновыми или метаботропными мускариновыми холинорецепторами (НХР и МХР соответственно) [4]. Центральные антиноцицептивные эффекты, вызванные активацией МХР и НХР в головном и спинном мозге, достаточно изучены. Между тем периферические афференты также экспрессируют эти рецепторы, активация которых может привести к антиноцицептивному эффекту [4, 7, 8, 10]. Дополнительные данные о том, что АХ посредством альфа-7 НХР на поверхности макрофагов, дендритных, тучных и эндотелиальных клеток подавляет высвобождение провоспалительных цитокинов [6, 11], поддерживают интерес к проведению исследований, направленных на выявление механизмов реализации процессов воспаления и ноцицепции, значение которых важно в прикладном аспекте к терапии ДА и других хронических заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Синтезированный в нашей стране в 80-х годах XX века обратимый ингибитор холинэстеразы амиридин (ипидакрин), сочетающий комбинированное терапевтическое действие в центральной (ЦНС) и периферической нервной системе (ПНС), зарекомендовал себя в лечении компрессионно-ишемических нейропатий как средство, стимулирующее нервно-мышечную передачу и улучшающее проведение импульса по периферическим нервам, обеспечивающее активацию процессов регенерации и реиннервации [12, 13]. Противоболевой эффект ипидакрина был отмечен рядом авторов и при различных типах ДА [14—16]. А.И. Федин и Э.Ю. Соловьева [17] отмечают наибольшую положительную динамику со стороны двигательных функций в группах пациентов с поражением отдельных нервов и дорсопатией на фоне добавления к стандартной терапии препарата Ипигрикс. Применение ипидакрина законодательно закреплено в стандартах специализированной медицинской помощи при лечении дегенеративных заболеваний позвоночника и спинного мозга, а также при поражении межпозвонкового диска и других отделов позвоночника с радикулопатией в составе консервативного лечения (приказы Минздрава России от 07.11.2012 №653н и от 24.12.2012 №1547н).

В связи с этим нами было проведено наблюдательное неинтервенционное многоцентровое исследование по оценке терапии ДОРсалгии на уровне пояснично-крестцового отдела позвоночника с включением препарата Ипигрикс (ипидакрин) в пероральной и Ступенчатой Схеме в условиях реальной клинической практики (ДОРИСС). Описание рассматриваемой популяции пациентов, характеристика социально-демографических параметров и потребления медицинских ресурсов были приведены нами ранее [2].

Цель исследования — оценка эффективности препарата Ипигрикс в комплексном лечении пациентов с пояснично-крестцовой ДА по результатам наблюдательного неинтервенционного многоцентрового исследования ДОРИСС.

Материал и методы

Популяцию полного набора данных исследования (Full Analysis Set, FAS) составили 3563 амбулаторных пациента с верифицированным диагнозом боли в нижней части спины из 200 клинических центров, равномерно распределенных на территории Российской Федерации, получавших в соответствии с нозологическими стандартами сопоставимую базисную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в сочетании с миорелаксантами, витаминами группы B, при наличии показаний — антидепрессантами, противоэпилептическими препаратами.

Больные 1-й группы (n=376) получали базисную терапию в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи, 2-й (n=1026) — базисную терапию в сочетании с пероральным приемом препарата Ипигрикс (таблетки по 20 мг 3 раза в сутки, 30 дней), 3-й (n=2161) — базисную терапию с комбинированной ступенчатой терапией ипидакрином (15 мг в/м 1 раз в сутки, 10 инъекций, далее — таблетки по 20 мг 3 раза в сутки, 30 дней).

Критерии включения: пациенты в возрасте от 18 до 75 лет; установленные в соответствии с общепринятыми критериями диагнозы M42.1 Остеохондроз позвоночника у взрослых, M47.2 Спондилезы с радикулопатией, M48.0 Спинальный стеноз, M51.1 Поражение межпозвонковых дисков поясничного отдела с радикулопатией, M51.2 Люмбаго вследствие смещения межпозвонкового диска, M54.1 Радикулопатия (неврит и/или радикулит поясничный/пояснично-крестцовый) M54.3 Ишиас M54.4 Люмбаго с ишиасом, M54.5 Боль в нижней части спины, M54.8 Другая дорсалгия.

Критерии невключения: возраст моложе 18 или старше 75 лет; гиперчувствительность к ипидакрину и/или любому из его вспомогательных компонентов препарата; противопоказания и ограничения, указанные в официальной инструкции по применению препарата; состояния, препятствующие выполнению пациентом условий программы.

Для оценки состояния проводили стандартные диагностические процедуры и врачебный осмотр. Согласно рутинной клинической практике, анализировали жалобы, анамнестические и демографические данные, оценивали тяжесть заболевания. Первоначальный сбор данных проводился при включении пациента в исследование на визите 1. Оценка динамики клинических симптомов проводилась на визите 2 (день 30±2 от начала терапии) на основании анализа результатов неврологического осмотра (с определением чувствительных, двигательных нарушений, болезненности при пальпации, симптомов натяжения) в заполненных врачами анкетах пациента, а также цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ) боли, диагностического опросника нейропатической боли (фр.: Douleur Neuropathique 4 questions, DN4), опросник Роланда—Морриса (ОРМ). В анкету дополнительно включались результаты рентгеновской компьютерной или магнитно-резонансной томографии (КТ и МРТ соответственно) о наличии/отсутствии стеноза позвоночного канала и диско-радикулярного конфликта на уровнях L₁—S₁ сегмента, стимуляционной и игольчатой электромиографии (ЭМГ) с оценкой амплитудных и временных характеристик моторных и сенсорных ответов длинных нервов нижних конечностей и спонтанной активности в их проксимальных и дистальных мышцах, наряду с паравертебральными мышцами на поясничном уровне (если выполнялись в течение 6 мес).

Статистический анализ проводился с использованием программного пакета jamovi V2.3.18.0 for macOS (https://www.jamovi.org). Для характеристики данных использовались методы параметрической и непараметрической описательной статистики с представлением результатов в виде среднего и среднеквадратического отклонения и/или в виде медианы и верхнего и нижнего квартилей (25 и 75% случаев). Проверка выборок на нормальность распределения осуществлялась при помощи теста Колмогорова—Смирнова. Сравнение двух выборок количественных данных проводилось с применением t-критериев Стьюдента, U-критерия Манна—Уитни и T-критерия Уилкоксона, более двух — с применением критерия Краскела—Уоллиса. Анализ различия частот номинальных признаков в независимых группах осуществлялся с использованием критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера (f) с определением числа степеней свободы (df), в парных группах — теста Макнемара. В качестве количественной меры эффекта использовался показатель отношения шансов (ОШ), который проецировался на генеральную совокупность путем расчета границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). Для устранения влияния независимых переменных на исходы применяли ковариационный анализ с последующими попарными сравнениями взвешенных предельных средних значений по Двассу—Стилу—Кричлоу—Флигнеру. Для выравнивания групп по значению ковариат проводили псевдорандомизацию методом сопоставления оценок склонности (англ.: Propensity Score Matching, PSM) с использованием программного расширения Microsoft Excel — XLSTAT 23.1.1 for Mac (https://www.xlstat.com). Был подобран оптимальный алгоритм сопоставления на основании определения расстояния Махаланобиса с соотношением наблюдений 1:7 с калибрацией 0,10×сигма, 95% ДИ и допуском соответствия 0,001. Во всех анализах результаты считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Обследованные группы больных были сопоставимы по полу (χ²=2,10; df=2; p=0,349), однако имели значимые различия по возрасту включенных участников: 46,5±12,3 года в 1-й группе против 48,1±12,5 года во 2-й и 49,2±11,9 года — в 3-й (многомерный критерий p<0,001 для статистики Краскела—Уоллиса с апостериорными значениями в парах: p_1–2=0,067; p_1—3<0,001 и p_2—3=0,053). Кроме того, с учетом наблюдательного характера исследования были выявлены предсказуемые погрешности в исходной сопоставимости между группами по шкалам ЦРШ, DN4 и ОРМ (многомерный критерий p<0,001 в каждом случае с апостериорными значениями в парах: p_1—2>0,05; p_1—3<0,001 и p_2—3<0,05).

Для устранения влияния возраста и первичных показателей использованных шкал на исходы ДА при разных видах терапии нами была проведена оценка динамики интенсивности боли по шкале ЦРШ в группах независимо от указанных ковариат (ковариационный анализ). Ее результаты позволили установить, что интенсивность болевого синдрома в конце исследования (на визите 2), скорректированная по усредненному влиянию ковариат, существенно снизилась во всех группах лечения. Полученная модель выявила закономерность, при которой пациенты имели пропорционально уменьшающееся итоговое значение ЦРШ боли в спине по мере увеличения порядкового номера группы (1,93±0,08; 1,48±0,05 и 1,37±0,03 балла в 1, 2 и 3-й группах соответственно). Следовательно, эффект терапии, оцененный таким образом, свидетельствовал о наибольшем уменьшении выраженности ДА у пациентов, дополнительно получавших Ипигрикс по ступенчатой схеме, а наименьшее относительное влияние на динамику ЦРШ оказала базисная терапия с учетом погрешностей, связанных с набором пациентов в исследование. Как видно на рис. 1, при помощи сравнения взвешенных предельных средних значений данного анализа были установлены существенные статистически значимые отличия между 1-й и 2-й, а также 1-й и 3-й группами (p_1—2<0,001 в каждой паре), но не 2-й и 3-й группами (p_2—3=0,119). Измерение размера эффекта показало, что вклад каждой из ковариат (возраст, баллы по ЦРШ, DN4 и ОРМ на визите 1) в дисперсию переменной, отражающей итоговую оценку боли в спине, составил не более 1,5%, т.е. был малозначимым.

Рис. 1. Взвешенные предельные средние результаты оценки эффективности терапии ДА по ЦРШ после устранения влияния ковариат на визите 2.

Чтобы полностью устранить выявленные систематические ошибки от фактора возраста и ковариат, искажающие оценку влияния воздействия на исход (ошибки конфаундинга), нами была проведена псевдорандомизация участников исследования в две группы, в одной из которых проводилась базисная терапия, а в другой (объединенной с учетом отсутствия статистически значимых различий в динамике значений по ЦРШ) — к базисным средствам лечения был добавлен Ипигрикс независимо от схемы его применения. С этой целью, как описано в разделе Материал и методы, нами были рассчитаны оценки склонности (англ.: Propensity Scores, PS), на основании которых каждому наблюдению одной группы были подобраны несколько пар «ближайших соседей» из другой, с наиболее близкими значениями PS. В результате удалось достичь сопоставимости объектов наблюдательного исследования с сохранением для анализа максимального числа участников (370 и 2394 пациента в группе базисной и комбинированной с ипидакрином терапии соответственно). Средний возраст больных двух групп составил 46,7±12,1 и 47,5±12,0 года (отличия не носили статистически значимого характера, p=0,288). Аналогичным образом при сопоставлении групп после псевдорандомизации были подтверждены достигнутые незначимые различия результатов оценки боли по ЦРШ и DN4, а также ОРМ на визите 1 (p=0,253, p=0,157 и p=0,449 соответственно).

В выровненных таким образом по составу группах было выполнено сопоставление основных параметров клинических симптомов, показателей ЭМГ и оценки состояния, по данным опросников в динамике (табл. 1).

Таблица 1. Динамика исследованных показателей в группах пациентов, разделенных по терапии по результатам псевдорандомизации

Примечание. ПЛ — сглаженность поясничного лордоза; ОД в ПОП — ограничение движений в поясничном отделе позвоночника; АП — анталгическая поза; МД — мышечный дефанс; Сила ТСС — сила тыльных сгибателей стопы; Сила ТРС — сила тыльных разгибателей стопы; САР — снижение ахилловых рефлексов; гипестезия L₅—S₁ — гипестезия в зоне дерматома L₅—S₁; Бол. ПВТ — болезненность паравертебральных точек; БМФТ — болезненность миофасциальных точек; Ср. АМО — средняя амплитуда М-ответа; МЛ F-волны — минимальная латентность F-волны; Ср. САМВ — средняя спонтанная активность мышечных волокон; p — уровень значимости, полученный при применении релевантных статистических тестов (Макнемара, Вилкоксона, χ² либо Манна—Уитни).

У пациентов 1-й группы имела место выраженная положительная динамика клинических симптомов. На визите 2 статистически значимо уменьшились такие проявления неврологического статуса, как сглаженность поясничного лордоза, мышечный дефанс и анталгическая поза, связанные с ДА (p<0,001 в каждом случае). Более чем в 3,7 раза уменьшилось число пациентов с ограничением объема движений в поясничном отделе позвоночника (p<0,001). Имел место небольшой, но статистически значимый прирост силы мышц тыльных сгибателей и разгибателей стопы (p=0,001 и p=0,005 соответственно). На 11,1% уменьшилась доля больных со сниженными ахилловыми рефлексами (p<0,001). По завершении лечения в данной группе существенно реже регистрировались симптомы натяжения и чувствительные нарушения (p<0,001). В полученной после псевдорандомизации объединенной группе пациентов были выявлены аналогичные закономерности, о чем свидетельствовали уровни p-критерия парных сравнений всех клинических показателей до и после лечения, которые опустились максимально ниже заданного уровня значимости. Сопоставление результатов обследования после курса лечения между группами позволило идентифицировать статистически значимо более выраженный эффект комбинированной терапии среди основных проявлений вертеброгенного синдрома, регресса радикулярных симптомов и чувствительных расстройств (см. табл. 1).

При повторной оценке болевого синдрома, в частности его нейропатической составляющей, а также оценке нарушений жизнедеятельности были получены идентичные результаты, свидетельствующие о более значимом снижении изучаемых показателей на визите 2 на фоне применения комбинированной терапии (p<0,005). При выполнении сравнительного анализа у участников исследования, которым была проведена ЭМГ в динамике, был выявлен избирательный эффект только от комбинированной терапии, проявляющийся достоверным нарастанием среднего значения амплитуды M-ответа (прирост медианы на 1,1 мВ при схожем интерквартильном размахе, p<0,001), уменьшением минимальной латентности F-ответа (снижение медианы на 0,5 мс при увеличении и смещении интерквартильного размаха в сторону меньших величин, p=0,017), а также уменьшением спонтанной активности мышечных волокон (на 1 ед. с аналогичным уменьшением значения верхнего квартиля в выборке, p=0,003).

Оценка эффективности терапии также проводилась врачами на визите 2 по суммарному впечатлению о динамике неврологических симптомов, относящихся к чувствительной и двигательной сферам, и их сопоставлению с соответствующими проявлениями на визите 1. Графическое отображение полученных результатов на рис. 2 демонстрирует существенные различия между тремя группами пациентов, при этом значимое преобладание доли пациентов с улучшением в группах, получавших Ипигрикс, было подтверждено при помощи статистики χ² для парных сравнений группы базисной терапии с каждой из них (по p<0,001). Максимальное отличие было отмечено между 1-й и 3-й группами при оценке динамики чувствительных нарушений: с учетом бинарного распределения их исходов шансы констатации улучшения врачом были в 10,2 раза выше для пациентов, принимавших Ипигрикс в составе комбинированной терапии по ступенчатой схеме по сравнению с базисным лечением (95% ДИ 7,23—14,30).

Рис. 2. Результаты оценки врачами влияния проведенного лечения на чувствительную и двигательную сферы.

Чувствительная система (ЧС) χ²=254,0; df=4; p<0,001; двигательная система (ДС) χ²=84,0; df=4; p<0,001.

Результаты лечения как «ухудшение» с точки зрения врача наблюдались у 2 пациентов (женщины 40 и 63 лет) 2-й группы, что составило 0,1% всех нарушений чувствительности и 0,3% двигательных нарушений от общего объема группы (см. рис. 2). В обоих случаях была диагностирована радикулопатия с симптомами натяжения, слабостью, рефлекторными и чувствительными расстройствами в зоне иннервации L₅—S₁ спинномозговых корешков и стойким болевым синдромом 6 и 8 баллов по ЦРШ. Объективизация симптомов не была достигнута: в одном случае МРТ показала наличие заднебоковой протрузии межпозвонкового диска на одноименном сегментарном уровне контралатерально, в другом — МРТ ЭМГ-обследование не были проведены. Одна из этих пациенток (с ухудшением в обеих категориях) и единственная из более чем 3000 больных, получавших Ипигрикс, досрочно завершила исследование с отмеченными в анкете нежелательными явлениями (НЯ) средней тяжести, но сомнительной связью с приемом изучаемого препарата.

Всего досрочное прекращение терапии в популяции FAS было зарегистрировано в 0,5% случаев в 1-й и 3-й группах (2 и 11 пациентов соответственно) и в 0,9% (n=9) — во 2-й группе без статистически значимого различия между группами (f=1,58; df=2; p=0,472). В числе причин досрочного завершения участия в исследовании во всех группах преобладало улучшение состояния — у 2 (100%) пациентов, в связи с ним прекративших прием базисной терапии. В сопоставимой пропорции (11 пациентов — 91,7% от прекративших лечение) данная закономерность прослеживалась и в 3-й группе, тогда как получавшие пероральную схему продемонстрировали низкую приверженность вследствие этой причины в 40% случаев (n=4). Такое же число больных 2-й группы прекратили комбинированную терапию из-за недостаточной эффективности. Еще по одному пациенту из не завершивших полный курс лечения во 2-й и 3-й группах указали иные причины для досрочного выхода из исследования. Однако общее сравнение причин прерывания лечения оказалось за гранью статистической значимости (f=9,52; df=6; p=0,064).

НЯ в популяции FAS были зарегистрированы у 3 (0,8%) пациентов 1-й группы, 7 (0,7%) — 2-й и 9 (0,4%) — 3-й, различия между группами также не носили статистически значимого характера (f=1,47; df=2; p=0,422). При этом в популяции безопасности (среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу Ипигрикса) НЯ при приеме препарата или его недостаточная эффективность выявлены у 5 (71,4% от всех НЯ) больных 2-й группы и у 4 (44,4%) — 3-й. Все НЯ, кроме уже упомянутого, были классифицированы как легкие, по характеристикам связи среди них различали определенную связь с назначением препарата у одного пациента (20% от НЯ в данной группе) во 2-й группе и у 2 (50%) — в 3-й. Вероятная связь НЯ была констатирована только в связи с пероральным приемом Ипигрикса у 2 (40%) пациентов, возможная — у 2 (40%) — с пероральной и у одного (25%) — со ступенчатой схемами лечения. Сомнительная связь НЯ с комбинированной пероральной терапией у одной пациентки, получившей отрицательную врачебную оценку эффективности лечения, составила оставшиеся 25%. Статистической разницы между группами по связи НЯ со схемой приема исследуемого препарата выявлено не было (f=3,60; df=3; p=0,571).

Отдельно проведенный анализ в популяции безопасности в числе завершивших лечение по протоколу показал, что Ипигрикс в комбинированной ступенчатой терапии ДА увеличивал шансы наступления положительной динамики неврологической симптоматики в чувствительной (но не в двигательной) сфере в 1,48 раза (95% ДИ 1,04—2,10) по сравнению с комбинированной пероральной схемой его приема (χ²=4,82; df=1; p=0,028). При оценке эффекта лечения, по мнению пациентов, шансы на улучшение в отношении выраженности боли и онемения были выше в 2,31 и 1,46 раза (p=0,040 и p=0,017 соответственно). В то же время выраженность регресса мышечной слабости не отличалась во 2-й и 3-й группах (табл. 2).

Таблица 2. Оценка динамики неврологических симптомов врачами (чувствительная и двигательная сферы) и пациентами во 2-й и 3-й группах

Обсуждение

АХергические нейроны, расположенные в соответствующих пластинках заднего рога спинного мозга, играют важную роль в передаче боли, поскольку получают возбуждающие и тормозные сигналы от периферии, от спинальных интернейронов, а также из супраспинальных областей. Существуют убедительные доказательства того, что активация их рецепторного аппарата приводит к увеличению высвобождения тормозных и уменьшению высвобождения возбуждающих медиаторов, что отчасти опосредует их антиноцицептивный эффект. Оказывая свое действие через НХР (ионные каналы, связанные с лигандами) и МХР (связанные с G-белком), АХ участвует в разнообразных физиологических процессах, а его активность контролируется путем ферментативного расщепления (гидролиза) ацетилхолинэстеразой в синапсах и бутирилхолинэстеразой в плазме, глиальных элементах, печени и др. Противоболевое действие АХ заключается в снижении высвобождения основного возбуждающего нейротрансмиттера глутамата за счет прямого эффекта, опосредованного пресинаптическими МХР. В дополнение к этому АХ оказывает пресинаптическое стимулирующее действие на высвобождение тормозного нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и может ингибировать возбуждающие нейроны путем повышения ГАМКергического тонуса, который затем снижает высвобождение глутамата [18]. Одним из механизмов, с помощью которого агонисты НХР вызывают аналгезию, является стимуляция высвобождения норадреналина в спинном мозге [19].

Гидролиз АХ играет ключевую роль в ограничении активации МХР и НХР. Препятствие гидролизу, усиление и пролонгирование всех эффектов АХ возможны за счет применения антихолинэстеразных препаратов (АХЭП). Понимание того, что АХЭП обладают дополнительной антиноцицептивной активностью вследствие способности повышать анальгетическое действие опиатов, возникло еще до первого описания обезболивающего эффекта физостигмина (эзерина) у лабораторных животных в 1969 г. [20]. В отличие от анальгетического эффекта прямых агонистов МХР, побочные эффекты которых ограничивает их применение для лечения боли, АХЭП увеличивают синаптическую концентрацию АХ только во время его физиологического высвобождения, что позволяет им стимулировать постсинаптические рецепторы за счет усиления АХергической нейротрансмиссии без ее дополнительной модификации, это позволяет усилить передаваемый сигнал, не искажая и не добавляя к нему новых сигналов [21]. Кроме того, защита АХ от расщепления АХ-эстеразами может модулировать АХергический противовоспалительный путь прежде всего в крови и слизистых оболочках и комплементарно влиять на иммунитет посредством образования антигенов с белками плазмы [11].

Третичные аммониевые соединения, относящиеся к АХЭП обратимого действия, обладают дополнительным преимуществом прохождения через гематоэнцефалический барьер. Ипидакрин, являясь трициклическим полиметиленовым производным селективного блокатора синаптических калиевых каналов 4-аминопиридина (4-АП) был синтезирован как АХЭП со способностью стимулировать нервно-мышечную передачу, сократительную активность гладких мышц и ЦНС [3]. Кроме способности кратковременно подавлять оба типа АХ-эстераз, к настоящему времени детально изучено действие ипидакрина, связанное с длительной блокадой разных популяций калиевых каналов, которое приводит к развитию последовательной цепи событий: продлению потенциалов действия — увеличению входа ионов Ca²⁺ в пресинаптическую терминаль — усилению выброса медиатора в синаптическую щель — подавлению гидролиза АХ АХ-эстеразой — повышению активности постсинаптических образований [3, 22]. Ряд авторов высказывают мнение, что блокада калиевой проницаемости мембраны ипидакрином играет определяющую роль, а ингибирование АХ-эстеразы — второстепенную [23, 24]. Другие исследователи не исключают близость белковой структуры АХ-эстеразы и калиевого канала [3]. Отличия ипидакрина как от 4-АП, так и от других АХЭП, связаны с присутствием в спектре его действия вышеописанных комбинированных пре- и постсинаптического эффектов. Кроме того, ипидакрин, но не 4-АП, обладает умеренной способностью подавлять натриевую проницаемость мембраны, которая рассматривается в качестве причины гипервозбудимости при нейропатии [3, 10, 25, 26].

Анальгетическая активность АП, в основе которой лежит блокада калиевых каналов в ЦНС и усиленное высвобождение эндорфинов в мозге, подтверждена экспериментально [3]. Собственное обезболивающее действие ипидакрина, выпускающегося под разными торговыми наименованиями, в том числе Ипигрикс, также описано в эксперименте и клинике [7, 26, 27]. В частности, показано, что амиридин не является исключительно стимулятором нервной и мышечной систем, а его анальгетическая активность, не зависящая от природы альгогена, позволяет использовать препарат в качестве неопиоидного анальгетика для облегчения боли различного генеза, в том числе вызванной воспалением [22].

Установлен анальгетический эффект ипидакрина, связанный с указанными механизмами действия препарата, при заболеваниях ПНС [17, 23, 28, 29]. Это расширяет область его применения у пациентов с вертеброгенными дорсопатиями [30]. По результатам сопоставимого по масштабу исследования, в котором пациенты с ДА составили 33,21%, частота встречаемости симптомов на фоне добавления к лечению препарата Ипигрикс сократилась в 2 раза, а улучшение при оценке чувствительной сферы было зарегистрировано более чем в 90% случаев, что сопоставимо с полученными нами результатами [17].

При наблюдении за 35 пациентами с мононейропатиями (число пациентов с радикулопатиями, обусловленными грыжей межпозвонкового диска, не указано) было установлено, что ипидакрин, помимо влияния на процессы реиннервации, является препаратом «проводникового действия», обладающим уникальной способностью избирательно восстанавливать проведение импульса по периферическим нервам, а также собственным противоболевым эффектом [12]. Авторы установили улучшение таких параметров ЭМГ, как амплитуда M-ответов и скорость распространения возбуждения у пациентов, получавших ипидакрин в комбинации с базисной терапией. Установлены анальгезирующий эффект ипидакрина (60 мг/сут) и восстановление нарушенной чувствительности при его назначении пациентам с корешковым болевым синдромом, обусловленным вертеброгенной патологией поясничного отдела позвоночника [14]. Эффективность применения ипидакрина оказалась выше, чем при назначении типичного АХЭП прозерина по 0,05% 1 мл в/м. Также установлено, что применение ипидакрина сопровождалось регрессом болевого синдрома (оценивался по ЦРШ) и восстановлением соответствующих параметров ЭМГ у 18 больных, проходивших ранее консервативное лечение по поводу радикулопатии, которым в рамках исследования дополнительно к эпидуральным блокадам по Катлену назначали ипидакрин по ступенчатой, но менее длительной, по сравнению с нашим исследованием, схеме [31]. Полученный эффект авторы объясняют существенным улучшением функционального состояния структур, связанных с генерацией нейропатического болевого синдрома [30].

Возможность уменьшения интенсивности нерадикулярного болевого синдрома в спине при применении ипидакрина отмечена и в других исследованиях [30]. После курса лечения, включавшего применение ипидакрина, и базисной терапии через 1 мес от начала лечения у 93,2% пациентов отмечено улучшение со стороны неврологического статуса, у 73,3% — купирование болевого синдрома, у всех — улучшение показателей ЭМГ. В группе сравнения указанные показатели составили 46,6, 26,6 и 53,4% соответственно. Это позволило авторам прийти к выводу, что назначение ипидакрина способствовало увеличению эффективности реабилитационных мероприятий у пациентов с дорсопатиями [16]. Подобная методика реабилитации двигательных нарушений описана при патологии поясничного отдела позвоночника с дополнительным приемом ипидакрина в комплексе с НПВП и мануальной терапией (1-я группа), сочетанием НПВП с мануальной терапией (2-я группа) либо совместным приемом ипидакрина с ноотропным производным гопантеновой кислоты и мануальной терапией (3-я группа) [15]. При отсутствии достоверных различий между группами по результатам исследования биомеханики движений мышц нижних конечностей, таза и позвоночника был отмечен сопоставимый с нашими пациентами прирост амплитуды M-ответа на фоне применения ипидакрина: с 3,31±0,1 до 5,62±0,7 мВ в 1-й группе (p=0,002), с 3,32±0,1 до 5,65±0,6 мВ во 2-й группе (p=0,001) и с 3,47±0,2 до 4,41±0,4 мВ в 3-й группе (p=0,04). Также авторы выявили, что комбинированная терапия ипидакрином с ноотропом оказывала выраженное противоболевое действие и по своей эффективности не уступала назначению НПВП [30].

Во всех приведенных исследованиях, посвященных изучению эффективности и переносимости ипидакрина, включая ДОРИСС, отмечено отсутствие клинически значимых НЯ, в частности негативного влияния на состояние сердечно-сосудистой системы в связи с его потенциальной способностью вызывать брадикардию вследствие возбуждения блуждающего нерва. Суммарная частота НЯ при приеме ипидакрина составляет <10%. Самые частые из них (слюнотечение и брадикардия) легко поддаются коррекции M-холиноблокаторами (атропин и др.). Все известные НЯ носят дозозависимый характер, быстро проходят после отмены или уменьшения дозы препарата, а повторное назначение ипидакрина после кратковременного перерыва нередко хорошо переносится [24].

Заключение

Одним из актуальных путей развития алгологии и смежных дисциплин, связанных с проблемами боли, являются поиск и внедрение в практику препаратов, в механизмах действия которых лежит соизмеримая возможность модулировать генерацию и передачу ноцицептивных импульсов. До сих пор нет единого мнения о том, как классифицировать растущее количество таких агентов. Адъювантные средства, или ко-анальгетики, были охарактеризованы как препараты с основным показанием, отличным от боли, но обладающие анальгетическими свойствами при некоторых болезненных состояниях [32]. По результатам проведенного исследования ДОРИСС, подтвердившего мнение предшествующих экспертов, авторы убеждены, что ипидакрин (Ипигрикс) можно рассматривать в качестве ко-анальгетика в комплексной терапии ДА — ведущего состояния в структуре обращаемости за амбулаторной неврологической помощью в нашей стране и мире. Его эффективность в комбинированной терапии с преимуществом при назначении в виде ступенчатой схемы была подтверждена на масштабной выборке российских пациентов на основании достоверной положительной динамики ключевых проявлений вертебрального синдрома, чувствительных и двигательных нарушений, регресса болевых, в том числе невропатических симптомов, улучшения нейрофизиологических показателей и восстановления нарушенной в связи с ДА жизнедеятельности. В изученных вариантах применения Ипигрикс хорошо переносится, не вызывая серьезных НЯ. Есть все основания полагать, что ипидакрин повышает активность соответствующих структур периферического нейромоторного аппарата, оказывая противоболевой и восстановительный нейротрофический эффекты.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.