В декабре 2019 г. в китайском городе Ухань произошла вспышка заболеваний, напоминающих по клинической картине вирусные пневмонии [1]. 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о начале пандемии COVID-19, которая, к сожалению, волнообразно длится и по сей день. 28 марта 2020 г. британский профессор C. Hopkins напомнил об аносмии, которая возникает при инфицировании более чем 200 известными вирусами и впервые обратил внимание, что новый вирус также может вызывать аносмию у пациентов. В последующем стали появляться сообщения о симптомах нарушения обоняния у большей части пациентов с COVID-19. При новой коронавирусной инфекции (НКВИ) выявляются и другие неспецифические симптомы: лихорадка, кашель, стеснение в груди, одышка, мокрота, усталость, головная боль, миалгия и диспепсия [2]. Однако из всех клинических признаков наиболее патогномоничными являются снижение или полная потеря обоняния — гипосмия или аносмия соответственно [3]. Эти симптомы также выявлялись при заболевании, вызываемом вирусом SARS-CoV-1 (Severe Acute Respiratory Syndrom-related Coronavirus1) в 2002—2004 гг., MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrom-Coronavirus) в 2012 г., однако частота встречаемости была довольно низкой [4]. По данным некоторых исследований, потеря обоняния чаще всего встречается у пациентов, которые переносят COVID-19 в относительно легкой форме [5]. НКВИ может протекать от бессимптомной формы до тяжелых случаев, проявляющихся острым респираторным дистресс-синдромом [6]. На данный момент довольно быстро накапливается информация о предполагаемых механизмах аносмии: воспалительные изменения в носовой полости, поражение обонятельного эпителия, апоптоз биполярных нейронов обонятельной области, повреждение ресничек или обонятельных луковиц. Однако для лучшего понимания механизмов следует кратко осветить анатомию и физиологию обонятельного анализатора.

Анатомия и физиология обонятельного анализатора

В носовой полости выделяют дыхательную и обонятельную части. К обонятельной относится слизистая оболочка, покрывающая верхнюю часть заднего отдела носовых ходов — носовой раковины и перегородки. Воспринимающий присутствие пахучих веществ слой слизистой оболочки представлен обонятельными нейросенсорными клетками (специализированные биполярные нейроны). Их дендриты выступают в носовую полость и содержат большое количество обонятельных рецепторов, представленных G-белками (G-proteins) [7]. Под обонятельными клетками лежит слой поддерживающих и базальных клеток [8]. При вдохе воздух, приобретая турбулентное движение, несет одоранты (от лат. odor «запах») к обонятельной части и происходит их растворение в слизи, которая вырабатывается железами Боумена. После растворения одоранты связываются с белками-шаперонами [9] и транспортируются к мембране биполярных нейронов, где происходит их взаимодействие с рецепторами и формирование электрического импульса. Далее импульс направляется по немиелинизированным аксонам, формирующим первую пару черепных нервов, к синапсу, расположенному в обонятельной луковице. Вторые нейроны обонятельного пути находятся в расположенной на вентральной поверхности лобной доли обонятельной луковице (митральные и кисточковые клетки), где происходит первичная идентификация запаха (вместе с обонятельным треугольником, передним продырявленным веществом и прозрачной перегородкой). От обонятельной луковицы сигнал поступает в обонятельный треугольник, а аксоны митральных и кисточковых клеток, образуя обонятельный тракт, делятся на латеральную, промежуточную и медиальную обонятельные полоски [8]. Волокна латеральной полоски направляются к третьим нейронам до препириформной области (состоящей из миндалевидного тела, полулунной и охватывающей извилин), затем аксоны следуют в корковые проекционные и ассоциативные поля обонятельной системы (к крючку и парагиппокампальной извилине, поле 28 по Бродману). Волокна медиальной полоски направляются к ядрам в области перегородки, от которых пути идут в лимбическую систему одноименного и противоположного полушарий. Волокна промежуточной полоски направляются к переднему продырявленному веществу [8]. Все три полоски затем объединяются в диагональный пучок Брока. Согласно известной на данный момент информации, при инфицировании SARS-CoV-2 вирус может распространяться до обонятельной луковицы и выше.

В МКБ-10, нарушения обоняния классифицируются в разделе R: R43.0 — аносмия; R43.1 — паросмия; R43.8 — другие и неуточненные нарушения обоняния и вкусовой чувствительности (сочетанное нарушение обоняния и вкуса) [10]. В новой редакции МКБ-11 нарушения обоняния внесены в раздел 21: аносмия — MB41.0, паросмия — MB41.1, другие уточненные нарушения запаха и вкуса — 41.Y, нарушения запаха и вкуса неуточненные — MB41.Z [11].

Энцефалит

Как известно, вирус SARS-CoV-2 поражает преимущественно дыхательную систему. Однако по последним данным стало известно, что коронавирус способен поражать и ЦНС [12]. Самыми распространенными неврологическими осложнениями НКВИ являются инсульт и аносмия [13]. Однако нельзя забывать и о других тяжелых осложнениях, таких как энцефалит [14], синдром Гийена—Барре [15], миелит [16]. Энцефалит — воспалительное жизнеугрожающее заболевание головного мозга, описанное в литературе как возможное следствие НКВИ [17]. Согласно данным систематического обзора, выделяют два типа энцефалита как осложнение COVID-19 — аутоиммунный и инфекционный [18]. Исследователями была выявлена прямая связь между степенью тяжести НКВИ и риском развития энцефалита. Другими словами, чем тяжелее протекала инфекция, тем выше был риск возникновения энцефалита. Показатель смертности у пациентов с симптомами энцефалита превышал смертность пациентов без поражения ЦНС более чем в 4 раза [19]. Интересно, что COVID-19 может иметь неврологические проявления, которые в некоторых случаях могут предшествовать типичным респираторным расстройствам [20—22]. Во всем мире было зарегистрировано множество неврологических последствий COVID-19 [22]. По мнению A. Zubair и соавт. [23], вирус проникает в мозг через обонятельную луковицу, и эта гипотеза получила подтверждение в результате их наблюдений. В статье описана аносмия у пациентов как довольно постоянный симптом раннего COVID-19. Также авторы предположили альтернативный путь проникновения вируса в мозг — гематогенный [23]. Данная деталь является очень важной, так как позволяет врачам в наиболее ранние сроки заподозрить поражение ЦНС и сделать его проявления менее тяжелыми [24]. При вовлечении в патологический процесс лимбической системы может также развиться аносмия. A. Morano и соавт. [25] отмечают, что чаще всего потеря обоняния происходит при аутоиммунной природе энцефалита.

Обструкция обонятельной щели

Между верхней носовой раковиной и носовой перегородкой есть место, где располагаются дендриты обонятельных нервов — обонятельная щель [26]. В своей оболочке вирус имеет S-протеин, способный связываться с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). Взаимодействие фермента с субстратом ведет к запуску слияния вирусной мембраны с клеточной мембраной реснитчатого эпителия бронхов [27]. Данный процесс сопровождается образованием цитокинов, которые вызывают воспаление [27]. В обонятельной области поддерживающие, базальные [28] и секреторные клетки имеют большое количество ACE2 [29, 30], поэтому SARS-CoV-2 может внедряться в клетки именно в этой области. В этом случае высвобождающиеся провоспалительные цитокины ведут к дилатации и увеличению проницаемости капилляров, что в свою очередь заканчивается формированием отека в обонятельной щели. В связи с этим воздушный поток через этот участок уменьшается и одоранты не могут достичь своих рецепторов. Клинически это проявляется снижением или полной потерей обоняния. По результатам МРТ, у 19 из 20 пациентов, страдающих НКВИ, был увеличен объем обонятельной щели. Такое увеличение объема исследователи связывают именно с наличием воспалительного отека [31].

Поражение обонятельного эпителия

Имеется большое количество данных, свидетельствующих о способности обонятельного эпителия к регенерации [32]. При гистологическом исследовании эпителия после перенесенной коронавирусной инфекции обнаруживаются различные изменения: дезорганизация клеток, атрофия слизистой оболочки обонятельной области, снижение плотности нейронов, а также разрастание соединительной ткани. Все эти факторы могут быть причинами вторичной аносмии, формирующейся как исход тяжелого воспаления. Важно отметить, что воспаление напрямую может снижать способность обонятельного эпителия к регенерации [33]. Как было сказано выше, в составе данного эпителия имеются поддерживающие, стволовые и железистые клетки, экспрессирующие рецепторы ACE2 и трансмембранной протеазы серина-TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2) [34, 35]. Поэтому авторы предположили, что внедрение в них вируса приводит к повреждению стволовых клеток и снижению регенераторной способности эпителия. Кроме того, повреждение поддерживающих клеток базального эпителия сопровождается снижением устойчивости биполярных нейронов, которые воспринимают запахи. Недавно стало известно, что при воспалении нарастает уровень интерлейкинов-6 (ИЛ-6) в плазме крови, слизи носовой полости и в слюне [36]. В проведенных исследованиях была выявлена прямая корреляция между уровнем ИЛ-6 и тяжестью аносмии [37, 38]. Другими словами, чем выше значение ИЛ-6, тем более выражено поражение органа обоняния. Хотя количество данных по этой теме невелико, не стоит недооценивать роль ИЛ-6 в патогенезе аносмии.

Апоптоз биполярных нейронов

По результатам аутопсий с использованием электронной микроскопии, иммуногистохимических методов и полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ, или количественная ПЦР) в ЦНС был обнаружен SARS-CoV-2 [39]. Имеются данные, свидетельствующие о возникновении аносмии в результате апоптоза биполярных нейронов, ответственных за трансформацию химического вещества в нервный импульс: проведенные на мышах исследования показали, что при интраназальном введении вируса развивается аносмия. Впоследствии многие авторы независимо друг от друга гистологически подтвердили развитие апоптоза биполярных нейронов обонятельного эпителия [40]. Подтвержденная способность коронавируса проникать в ЦНС называется «нейроинвазивный потенциал» [41]. Следует отметить, что гибель клетки запускается для предотвращения попадания SARS-CoV-2 в обонятельную луковицу [32]. Другими словами, апоптоз выполняет защитную функцию, не позволяющую вирусу распространяться по ЦНС.

Повреждение ресничек

Нейроны, входящие в состав обонятельного эпителия, содержат большое количество ресничек, выпячивающихся в носовую полость. На ресничках экспрессируются рецепторы одорантов [42]. Именно данные рецепторы, сопряженные с G-белками [43], отвечают за трансформацию химического вещества в электрический импульс. Как известно, одним из этапов жизненного цикла вируса является его внедрение в клетку за счет слияния двух мембран [44]. Следовательно, если такой процесс будет происходить в пределах ресничек биполярных нейронов, то это может закономерно привести к повреждению рецепторов и потере обоняния. Было убедительно доказано, что вирусы могут внедряться через реснички внутрь клеток [45]. Помимо этого, существует другой патогенетический механизм — разобщение центросом и ресничек. Геном SARS-CoV-2 кодирует как структурные, так и неструктурные белки [27]. Среди неструктурных белков особое внимание следует уделить Nsp13 (Nonstructural protein 13). Данный белок конкурирует с центросомами и нарушает их физиологические связи с ресничками. Такое взаимодействие в итоге приводит к децилиации — уменьшению количества ресничек [46]. Следовательно, с уменьшением количества ресничек уменьшается и количество рецепторов, которые могли бы воспринимать пахучие вещества. К сожалению, на данный момент имеется мало данных, убедительно подтверждающих такой механизм.

Поражение обонятельных луковиц

После возникновения в дендритах импульс проходит через тела биполярных нейронов, затем по аксону следует к синапсу, который располагается в обонятельной луковице. Существуют две теории: вирус проникает либо трансневрально, либо периневрально. Каждая теория имеет свое подтверждение. Согласно первой, после эндоцитоза коронавирус транспортируется сразу в обонятельную луковицу с помощью ретроградного аксонального транспорта [47]. Однако чтобы пройти весь путь от дендритов до терминального расширения аксона, оболочка вируса должна быть очень стабильной, что бывает не всегда. Помимо этого, инфицированные нейроны также подвергаются апоптозу, который не допускает распространения вирусов [48]. Вторая же теория гласит, что вирус может диффундировать между эпителиоцитами [49] обонятельного эпителия и попадать сразу в обонятельную луковицу. Учитывая, что при воспалении могут повреждаться плотные контакты, можно говорить о возможной правдоподобности данной гипотезы.

Заключение

Таким образом, COVID-19 и нарушения обоняния имеют тесную связь. Изменение обоняния, особенно острое развитие аносмии, является патогномоничным, часто первым, а иногда единственным симптомом инфекции, который указывает на нейротропность SARS-CoV-2. К сожалению, нарушения обоняния могут быть не только кратковременными в острой стадии заболевания, но и сохраняться длительное время, нарушая качество жизни пациента. В настоящее время ученые не пришли к однозначному выводу по поводу полной обратимости аносмии при НКВИ. Сохраняется высокий риск хронизации этих нарушений, что ведет к развитию у части пациентов постковидного синдрома. Последствия перенесенной НКВИ могут сохранятся длительное (до 12 нед и более) время и включают такие проявления, как общая слабость, усталость, снижение или отсутствие обоняния, выпадение волос, зубов, нестабильность артериального давления, аритмии, затруднения дыхания и другие симптомы. Врачам всех специальностей необходимо помнить, что не любая потеря обоняния — следствие коронавирусной инфекции, поэтому необходимо проведение тщательной дифференциальной диагностики при возникновении этого симптома. Продолжается работа над изучением клинической и патофизиологической значимости обонятельных нарушений и уточнением механизмов их развития.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.