Еще 20 лет тому назад туберкулезный менингит считался редким заболеванием, но представлял одну из самых тяжело протекающих форм туберкулеза [1]. Однако эпидемия ВИЧ-инфекции в нашей стране, как и во всем мире, привела к значительному росту заболеваемости туберкулезным менингоэнцефалитом, повлияла на его клиническое течение и значимое увеличение летальности [2—4]. В настоящее время более ²/₃ больных с туберкулезным менингитом и менингоэнцефалитом являются ВИЧ-инфицированными, которым ставится диагноз «ВИЧ-инфекция, 4B стадия, синдром приобретенного иммунодефицита». Обобщение и анализ данных методов нейровизуализационных исследований и клинической картины, а также данных патоморфологии свидетельствуют о том, что практически всегда у больных с туберкулезным менингитом, даже при отсутствии очаговой неврологической симптоматики, обнаруживаются туберкулезные очаги в головном мозге, поэтому в настоящее время правильнее использовать для обозначения такого состояния термин «туберкулезный менингоэнцефалит». Пандемия новой коронавирусной инфекции наряду с собственной высокой летальностью привела к утяжелению течения других заболеваний, в том числе поражающих дыхательную систему, в частности, туберкулеза [5]. Примечательно, что все 3 рассматриваемые нами в настоящей работе инфекции имеют характерные особенности взаимодействия с иммунной системой, оказывая при этом модулирующие влияния на работу разных ее компонентов [6—8]. В связи с вышеперечисленным проблемы влияния новой коронавирусной инфекции на течение туберкулезного менингоэнцефалита у ВИЧ-инфицированных пациентов является крайне важной. В проанализированной нами литературе по этому вопросу мы обнаружили лишь единичные работы при отсутствии достаточного клинического и патофизиологического анализа причин и механизмов, описанных авторами этих работ, явлений.

Цель исследования — изучить влияние новой коронавирусной инфекции COVID-19 на течение и прогноз туберкулезного менингоэнцефалита у ВИЧ-инфицированных больных.

Материал и методы

В основную группу были включены 46 больных (36 мужчин и 10 женщин, средний возраст 38,4±7,81 года) с туберкулезным ВИЧ-ассоциированным менингоэнцефалитом, заболевших новой коронавирусной инфекцией (подтвержденной клиническими данными и результатами КТ легких, наличием антител к специфичным белкам коронавируса, ПЦР) и доставленных в специализированное отделение клиники №2 Московского научно-практического центра борьбы с туберкулезом ДЗ города Москвы в период с 2020 по 2022 г. включительно.

Группу сравнения составили 52 пациента (37 мужчин и 15 женщин, средний возраст 39,5±6,56 года) с ВИЧ-ассоциированным туберкулезным менингоэнцефалитом и отсутствием в анамнезе и за период пребывания в стационаре новой коронавирусной инфекции, доставленные в тот же стационар.

Критерии невключения: другие, помимо туберкулезного, бактериальные, вирусные, аутоиммунные менингоэнцефалиты; онкологические заболевания.

Всем больным из обеих групп было проведено клиническое, инструментальное и лабораторное обследование, в том числе включавшее: КТ головного мозга и легких, при отсутствии противопоказаний — люмбальную пункцию с выполнением ПЦР в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) для выявления ДНК микобактерий, а также с определением его качественного и количественного клеточного состава, концентрации глюкозы. При обнаружении очагов на КТ головного мозга проводили КТ с контрастированием для уточнения их характера. Всем пациентам обеих групп проводили диагностику коронавирусной инфекции при их поступлении в стационар с использованием ПЦР, методов выявления иммуноглобулинов M к коронавирусу в сыворотке крови, а также выполняли КТ легких для выявления ковидной пневмонии. Пациентам с коронавирусной инфекцией в числе других показателей определяли уровень содержания D-димера в крови. У умерших больных анализировали результаты секции.

Всем пациентам была оказана медицинская помощь в соответствии со стандартами обследования и лечения. Лечебные мероприятия проводили согласно клиническим рекомендациям лечения туберкулезного менингита, коронавирусной инфекции и ВИЧ. Чаще назначалась комбинация из 4—5 противотуберкулезных препаратов, глюкокортикостероиды, гепарины, проводилась дезинтоксикационная и оксигенотерапия. Шести пациентам из основной группы в связи с тяжестью состояния вводили моноклональные антитела к интерлейкину-6.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программного обеспечения Statistica 6.0. Применяли методы дисперсионного анализа. Оценка уровня значимости различия двух выборок (p) проводилась при помощи t-критерия Стьюдента.

Исследование соответствовало требованиям Хельсинкской декларации в редакции 2013 г.

Результаты

По результатам наблюдения, из 46 больных основной группы исследования умерли 17 (37%), а в группе сравнения из 52 пациентов умерли 12 (23%). В основной группе непосредственной причиной смерти у 13 (76,5% от умерших этой группы) больных явилась полиорганная недостаточность, ассоциированная с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), а у 4 (23,5%) — отек головного мозга. В группе сравнения у 8 (66,6%) пациентов причиной смерти стал отек головного мозга, а полиорганная недостаточность и ДВС-синдром как непосредственные причины смерти были установлены лишь у 4 (33,3%). Таким образом, в основной группе летальность была выше. Результаты секционного исследования свидетельствовали о различиях механизмов танатогенеза у групп пациентов с коронавирусной инфекцией и без нее.

У умерших пациентов время от поступления в стационар до наступления летального исхода отличалось в выделенных группах (p<0,05). Так, койко-день у умерших в основной группе составил в среднем 12, а в группе сравнения — 29. У больных основной группы быстро развивалась кома с последующим наступлением летального исхода (11 из них проводилась искусственная вентиляция легких).

По уровню нарушения сознания больные основной группы при поступлении были также тяжелее. Так, в ясном сознании поступили только 23 (50% от всех пациентов этой группы) пациента, оглушение было диагностировано у 17 (36,95%), сопор — у 4 (8,69%), кома — у 2 (4,34%). В группе сравнения ясное сознание было у 23 (63,46%) человек, оглушение — у 10 (19,23%), сопор — у 2 (3,84%), кома — у 2 (3,84%). Психомоторное возбуждение в основной группе было отмечено у 4 (8,69%) человек, а в группе сравнения — у 5 (9,6%). Таким образом, у пациентов основной группы на момент поступления чаще диагностировались нарушения сознания, что вносило ощутимый вклад в тяжесть их состояния, увеличивая объем оказываемой медицинской помощи.

Менингеальный синдром в основной группе при клиническом осмотре был выявлен у 17 (36,95%) человек, в группе сравнения — также у 17 (32,6%). При этом в группе сравнения чаще встречалась очаговая симптоматика — у 36 (69,23%) пациентов, а эпилептические приступы — у 11 (21,5%). В основной группе эпилептические приступы были зарегистрированы только у 5 (10,89%) человек, а очаговые симптомы — у 26 (56,52%).

По результатам анализа данных КТ легких, основным ожидаемым отличием у больных основной группы было наличие вирусной пневмонии. Она была выявлена у 25 (54,34%) больных этой группы. В легких диссеминированный туберкулез был у 23 (50% от всех пациентов этой группы) человек, инфильтративный — у 4 (8,69%), очаговый — у 1 (2,17%), фиброзно-кавернозный — у 3 (6,52%), милиарный — у 4 (8,69%). При этом туберкулезные очаги в других органах (генерализованный туберкулез) выявлялся у 20 (43,4%) пациентов этой группы.

Больные группы сравнения по картине проявлений туберкулеза были тяжелее. Так, генерализованный туберкулез был у 57,69% человек этой группы. В легких диссеминированный туберкулез был у 35 (71,4% от всех пациентов этой группы) пациентов, инфильтративный — у 6 (12,2%), казеозная пневмония — у 6 (12,2%), очаговый туберкулез — у 1 (2%), фиброзно-кавернозный — у 1 (2%).

КТ головного мозга в группе исследования была выполнена 38 пациентам, очаги выявлены у 20 (52,6%), гидроцефалия — у 17 (44,5%), инфаркт головного мозга — у 1 (2,6%). Из них исследование с контрастированием выполнено 21 пациенту: у 17 (80,95%) — выявленные очаги накапливали контраст, у 4 — нет. Нормальная картина КТ головного мозга не зарегистрирована ни в одном случае.

В группе сравнения КТ головного мозга выполняли 45 пациентам. Из них очаги были выявлены у 27 (60%) человек, гидроцефалия — у 12 (26,6%), инфаркт — у 1 (2,2%). При этом нормальная КТ была у 5 (11,1%) пациентов. КТ с контрастированием проводили 28 пациентам: у 20 (71,4%) — выявленные очаги накапливали контраст, у 8 — нет.

Таким образом, по данным КТ головного мозга, у пациентов основной группы в 2 раза чаще, чем в группе сравнения, выявляли признаки гидроцефалии (p<0,05), также у пациентов этой группы чаще выявлялось накопление контраста в очагах головного мозга (p<0,05).

При исследовании ЦСЖ не было установлено достоверных различий по количеству клеток и клеточному составу, концентрации глюкозы между группами пациентов с коронавирусной инфекцией и без нее. При этом было отмечено различие в группах по частоте регистрации положительной ПЦР к ДНК микобактерий (p<0,05): у 12 (27,27%) из 44 пациентов с выполненным исследованием в основной группе против 4 (12,12%) из 33 человек в группе сравнения.

Среди результатов лабораторных анализов крови в основной группе обращало на себя внимание высокое значение концентрации D-димера и сниженное содержание тромбоцитов в единице объема периферической крови. Так, у больных основной группы зафиксировано почти четырехкратное увеличение D-димера (1031,43±964,23 нг/мл) по сравнению с нормальными значениями лаборатории, у умерших пациентов этот показатель достигал 1718,31±1230,41 нг/мл (норма D-димера, по данным клинической лаборатории, не более 250 нг/мл). Рост D-димера у этих пациентов сочетался со снижением количества тромбоцитов, которое было зарегистрировано ниже референсного минимума у 15 человек этой группы. Анемия в группе сравнения выявлена у 34 (65,3%) пациентов, в основной группе — у 38 (82,6%).

Обсуждение

Накопленный врачами опыт лечения больных с коронавирусной инфекцией показал его значительное влияние на утяжеление течения самых различных заболеваний, чему посвящено уже большое количество публикаций [9, 10]. Вместе с тем влияние коронавирусной инфекции на течение туберкулезного менингита у ВИЧ-инфицированных больных практически не изучено, имеющиеся публикации единичны [11]. Несколько больше публикаций о случаях двойных коинфекций: коронавирусная инфекция — туберкулезный менингит [12, 13] и коронавирусная инфекция — ВИЧ [14—16].

Полученные в настоящем клиническом наблюдательном исследовании результаты свидетельствуют о том, что наличие коронавирусной инфекции значительно увеличивает летальность у пациентов с ВИЧ-ассоциированным менингоэнцефалитом. При этом необходимо отметить, что тяжесть проявлений туберкулезного процесса в группе сравнения была даже выше, чем в группе заболевших коронавирусной инфекцией пациентов. Так, генерализованный туберкулез в группе сравнения отмечен у 57,69% больных, а в основной — у 43,4%. По тяжести туберкулезного поражения легких в группе сравнения чаще был диссеменированный туберкулез и даже наблюдались случаи казеозной пневмонии. Вместе с тем главным ожидаемым отличием поражения легких в группах было наличие у пациентов основной группы вирусной пневмонии в более чем ¹/₂ случаев наблюдений. Очевидно, это сыграло дополнительную весомую роль в резком повышении летальности.

Как наиболее интересные в контексте нашего наблюдения нарушения при развитии сочетания этих трех инфекционных заболеваний и влиянии этого сочетания на тяжесть состояния пациентов и летальность хотелось бы выделить следующие.

Нарушения системы гемостаза являются не основным, но значимым проявлением при ВИЧ-инфекции. Они возникают в результате приобретенного дефицита антикоагулянтных белков, таких как протеин C и протеин S, кофактора гепарина II на фоне повышения концентраций маркеров фибринолиза и коагуляции. Показано, что ВИЧ-инфекция приводит к нарушениям синтетической функции печени, включая синтез факторов коагуляции [17]. Также при ВИЧ на всех стадиях течения процесса развивается тромбоцитопения различной степени тяжести. Она имеет несколько патогенетических механизмов, включая прямое подавление мегакариоцитов в костном мозге, иммуноопосредованное разрушение и повышенный оборот тромбоцитов из-за хронического воспаления. При этом часто сопровождающая такое состояние анемия дополнительно снижает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезию к эндотелию [18].

В свою очередь туберкулез любой локализации принято рассматривать как системную болезнь организма, при которой имеет место синдром системного воспалительного ответа, приводящий к хроническому состоянию гиперкоагуляции. При туберкулезной моноинфекции наблюдается повышение количества тромбоцитов и уровня их агрегации, увеличение концентрации фибриногена и незначительное угнетение фибринолиза. Тяжесть коагулопатии прямо коррелирует с выраженностью системного воспалительного ответа, а тот в свою очередь — с тяжестью туберкулезного процесса [19].

Таким образом, наличие у наших пациентов группы сравнения ВИЧ-инфекции было предрасполагающим фактором для развития коагулопатии потребления при чрезмерном запуске внутрисосудистого свертывания крови, к которому предрасполагает туберкулезный процесс, что в свою очередь можно рассматривать как значимый фактор повышения летальности уже только при таком сочетании инфекций.

Присоединение к уже имеющейся коинфекции ВИЧ-туберкулез коронавирусной приводило к еще большим нарушениям в системе гемостаза, что мы отметили в основной группе пациентов. Коагулопатия, которая развивается в результате коронавирусной инфекции, характеризуется образованием тромбов при повышенном уровне цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины-6, -8 и др. Выраженность гуморальной и клеточной иммунной реакции считается при этом основным предиктором временного повышения риска тромбообразования [20].

На этом основании мы предполагаем, что в нашем исследовании тяжесть заболевания и его клиническую картину у пациентов с коронавирусной коинфекцией в большей мере определяли нарушения гемостаза по типу гиперактивации процесса постоянного внутрисосудистого микросвертывания, что во многом обусловливало развитие полиорганной недостаточности и вело к коагулопатии потребления с развитием ДВС-синдрома и летальному исходу. Об этом свидетельствует почти четырехкратное увеличение D-димера (1031,43±964,23 нг/мл), по сравнению с нормальными значениями лаборатории (не более 250 нг/мл). У умерших пациентов этой группы показатель достигал 1718,31±1230,41 нг/мл. Такие высокие значения D-димера мы наблюдали в сочетании со снижением количества тромбоцитов, которое было зарегистрировано ниже референсного минимума у 15 больных.

Предложенную нами концепцию эскалации нарушений гемостаза, ведущих к ДВС синдрому, на фоне тройной коинфекции подтверждает и проведенный нами анализ секционных случаев, который позволил сделать предположение о различиях механизмов танатогенеза в двух представленных группах. Так, у большинства умерших больных основной группы причиной смерти была указана полиорганная недостаточность, а в группе сравнения — отек головного мозга. Следовательно, в основной группе нарушения гемостаза на фоне коронавирусной инфекции, как мы предполагаем, были настолько выраженными, что количество активного тканевого тромбопластина, поступающего из пораженных органов при менингоэнцефалите и вирусной пневмонии, было достаточно для развития ДВС-синдрома. Исходя из этого, основными факторами, определяющими тяжесть течения коронавирусной инфекции у пациентов с уже имеющимися заболеваниями, в патогенезе которых значимую позицию занимает хроническое воспаление, являются повышение маркеров воспалительного процесса, снижение маркеров синтетической функции печени, тромбоцитопения, анемия и гипоксия (снижение сатурации).

Анализ данных КТ головного мозга наших пациентов указывал на значительное преобладание частоты регистрации гидроцефалии у больных с коронавирусной коинфекцией. Этот выявленный нами у таких пациентов феномен, как мы предполагаем, связан с затруднением реабсорбции ликвора в кровь венозных синусов и через грануляции паутинной оболочки вследствие развития процессов нейровоспаления, васкулита в системе церебральных артерий и отека элементов барьера реабсорбции. Механизм поражения сосудов при коронавирусной инфекции тяжелого течения, описывают как обусловленный прямым повреждением эндотелиальных клеток и тромбофилией, что формирует патологический процесс, который можно описывать как васкулопатию [21]. При этом ни у одного пациента основной группы, в отличие от группы сравнения, не было нормальной картины КТ. В клиническом течении также были различия: у этих пациентов чаще развивались нарушения сознания. Время от момента поступления до летального исхода у больных основной группы было отчетливо меньше. Эти пациенты клинически были значимо тяжелее, чем пациенты группы сравнения, несмотря на то, что у пациентов группы сравнения тяжесть туберкулезного процесса была выше.

Уже более чем 20 лет назад в работах исследовательской группы на базе туберкулезной клинической больницы №7 (раннее название клиники №2 Московского научно-практического центра борьбы с туберкулезом ДЗ г. Москвы) был описан и изучен энцефалопатический синдром у больных с тяжелыми формами туберкулеза, который сопровождался высокой (до 40%) летальностью, что превосходило в те годы летальность от туберкулезного менингоэнцефалита. К основным причинам возникновения острой туберкулезной токсикоинфекционной энцефалопатии, в том числе у пациентов без туберкулезного менингоэнцефалита, относят сильнейший токсикоз, проявления гипоксии, нарушения центральной гемодинамики, расстройства микроциркуляции, ДВС-синдром [22]. Согласно данным литературы, коронавирусная инфекция, особенно с поражением легких, может также протекать с выраженным синдромом энцефалопатии, патогенез которой носит смешанный характер, но в первую очередь ее связывают с вызванными цитокиновым штормом нарушениями проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), дальнейшей активацией микроглии и развитием нейровоспаления. Она проявляется когнитивными нарушениями, которые нередко начинаются после эпизода делирия [23]. ВИЧ также может приводить к развитию энцефалопатии, однако это происходит на поздних стадиях в результате активной репликации ВИЧ в макрофагах и клетках микроглии головного мозга. В нейронах вирус не обнаруживается, однако в результате различных иммунопатологических механизмов они претерпевают функциональные и структурные изменения [24]. Таким образом, энцефалопатия является клиническим проявлением всех рассматриваемых инфекционных процессов, и мы в праве ожидать их кумулятивного эффекта на ее острое и/или хроническое развитие и течение.

В дополнение к этому в нашем исследовании мы увидели, что достоверным было различие в группах по частоте регистрации положительной ПЦР к ДНК микобактерий в ЦСЖ: у 27,27% пациентов в основной группе против 12,12% пациентов в группе сравнения. По цитозу и другим определяемым показателям ЦСЖ достоверных различий не было. Такой результат может косвенно указывать на повышение проницаемости ГЭБ для микобактерий туберкулеза. Долгое время оставалось неясным, как микобактерии туберкулеза преодолевают ГЭБ и как влияет ВИЧ на патогенез. Однако не так давно in vitro на модели ГЭБ с использованием человеческих перицитов, астроцитов, эндотелиальных клеток и микроглии был исследован этот механизм. Микобактерии размножались во всех типах клеток, использованных в эксперименте. При этом коинфекция ВИЧ приводила к усилению проникновения микобактерий в астроциты и перициты, составляющие основу ГЭБ, что приводило к значимому облегчению транслокации возбудителя туберкулезной инфекции. Цитопатические эффекты включали повышение маркеров клеточного стресса, высвобождение активных форм кислорода, индукцию нейротоксичных астроцитов и повышенную секрецию нейроэксайтотоксичного глутамата. Наблюдалось отчетливое усиление синтеза воспалительных и эффекторных медиаторов клетками. Эти данные указывают на то, что микобактерии туберкулеза способны проникать через ГЭБ и инициировать менингит, что облегчает ВИЧ-коинфекция [25]. Мы предполагаем, на основании полученных нами данных, что коронавирусная инфекция также приводит к облегчению преодоления ГЭБ микобактериями туберкулеза, его механизмы пока неизвестны и, бесспорно, представляют большой научно-практический интерес.

Безусловно, проведенное нами исследование не может охватить все аспекты проблемы влияния коронавирусной инфекции на течение поражений нервной системы у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом. Однако, учитывая, что по прогнозам многих специалистов коронавирусная инфекция пришла в человеческую популяцию надолго, исследования в этом направлении нужны и будут продолжены.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.