В мае 2023 г. экспертами Всемирной организации здравоохранения официально объявлено о завершении пандемии новой коронавирусной инфекции, однако к настоящему времени она продолжает нередко регистрироваться у пациентов с симптомами острой респираторной вирусной инфекции. Клиническая картина заболевания, вызванного SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus), претерпела существенные изменения, обусловленные, вероятно, как мутациями самого вируса, так и формированием противовирусного иммунитета в популяции.

В связи с этим термин «COVID-19» (COronaVIrus Disease 2019 — коронавирусная инфекция 2019 г.), который получил уже устоявшийся в русском языке эквивалент «ковид», может сохранить свое значение именно по отношению к заболеванию 2019 г., к современной картине болезни он, вероятно, применим в меньшей степени. Неясно также, обладают ли современные штаммы SARS-CoV-2 столь же выраженной способностью индуцировать системные аутоиммунные реакции и, соответственно, приводить к развитию клинического состояния, получившего название long COVID [1], а в русскоязычной литературе — «постковидный синдром» [2]. Ответ на этот вопрос дадут исследования ближайших лет.

Однако с серьезными последствиями первых волн COVID-19 мы сталкиваемся до сих пор. Как клиницисты, так и морфологи наблюдают необычные формы хронического поражения органов и систем, в качестве индуктора которых рассматривается новая коронавирусная инфекция. В клинической практике это и изолированные иммуновоспалительные поражения отдельных органов (легких, почек, сердца, кишечника), и различные системные иммунные заболевания, не только отвечающие хорошо известным диагностическим критериям (в том числе системных васкулитов), но и не укладывающиеся в эти рамки, представляющие ранее неизвестные либо недостаточно специфичные поражения различных органов и систем.

Морфологическое исследование биоптатов пораженных органов в подобных случаях позволяет и подтвердить иммуновоспалительный характер патологического процесса, и доказать его непосредственную связь с инфекцией вируса SARS-CoV-2.

Приводим прижизненное клиническое наблюдение ранее не описанного сочетанного поражения сердца и аорты с высокой воспалительной активностью, для которого связь с COVID-19 была отмечена клинически и позднее доказана морфологически.

Больной Ш., 54 года, поступил в Факультетскую терапевтическую клинику им. В.Н. Виноградова 21.12.20 с жалобами на выраженную общую слабость, утрату работоспособности, одышку при привычных нагрузках, сердцебиение, потерю в массе тела до 10 кг.

Пациент курит с 15 лет в среднем по пачке сигарет в день. До 2020 г. самочувствие оставалось хорошим, толерантность к физическим нагрузкам — высокой.

В июне 2020 г. перенес коронавирусную инфекцию, при мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) признаков пневмонии не выявлено. На протяжении 3 нед сохранялся субфебрилитет. В повторных анализах крови дважды зафиксировано повышение титра IgG к SARS-Cov2 (3,1 при норме до 1,1 и 19 при норме до 10 ед/л). Через 1 мес стал отмечать снижение переносимости привычных нагрузок, нарастающую слабость, одышку. В октябре впервые выполнена эхокардиография (ЭхоКГ), при которой фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) составила 39%, отмечено умеренное количество жидкости в полости перикарда. Госпитализирован в ГКБ №64, при коронарографии выявлены начальные проявления коронарного атеросклероза. При КТ-ангиографии брюшной аорты и ее ветвей от 02.11.20 отмечены признаки воспалительной (?) инфраренальной аневризмы брюшной аорты, правых общей подвздошной и внутренней подвздошной артерии. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца от 26.11.20 выявлены Lake Louse критерии миокардита. Госпитализирован в ФТК. При осмотре обращала на себя внимание лишь умеренная тахикардия. В анализах крови сохранялись общевоспалительные изменения (лейкоциты 10,8^.10⁹/л, СОЭ 24 мм/ч, СРБ 32 мг/л, фибриноген 9,45 г/л, ферритин 280 мкг/л). Комплекс серологических реакций на сифилис отрицательный (в анамнезе перенесенное заболевание, курс антибактериальной терапии более 20 лет назад). При ЭхоКГ подтверждено снижение ФВ до 33%, выпота в полости перикарда, а также расширения корня аорты нет.

С учетом четкой связи дисфункции миокарда с COVID-19, появления небольшого выпота в полости перикарда в дебюте заболевания, устойчивости симптомов к начатой кардиотропной терапии, а также данных МРТ сердца, отсутствия признаков рубцового поражения миокарда и изменений коронарных артерий, высоковероятным представлялся диагноз подострого миокардита. Методом непрямой иммунофлюоресценции в крови выявлены антитела к ядрам кардиомиоцитов (специфический антинуклеарный фактор — АНФ) в титре 1:40, а также антитела к антигенам эндотелия в титре более 1:320 и к антигенам волокон проводящей системы сердца в титре 1:320. Таким образом, диагноз миокардита не вызывал сомнения, биопсия миокарда по техническим причинам не выполнялась.

В то же время высокая общевоспалительная активность была не вполне типична для изолированного миокардита. При МСКТ органов грудной клетки с внутривенным контрастированием стенки грудной аорты не утолщены, кальцинатов не содержат. Был выполнен спектр иммунологических исследований для исключения васкулитов с поражением аорты: антитела к ДНК, цитоплазме нейтрофилов, IgG4 в пределах нормы. Ранее выполненные томограммы брюшной аорты консультированы специалистами отделения лучевой диагностики: подтвержден воспалительный тип поражения аорты с диффузным утолщением ее стенки, развитием аневризмы инфраренального отдела и подвздошных артерий. Таким образом, отсутствовали критерии болезни Такаясу (нетипичный пол и возраст пациента, отсутствие лихорадки, асимметрии АД). Можно было думать об иммунном механизме аортита, который связан, вероятно, с COVID-19 (Кавасаки-подобный синдром) и явился дополнительным основанием для назначения иммуносупрессивной терапии.

Была начата базисная терапия метилпреднизолоном в сочетании с азатиоприном. Состояние заметно улучшилось, регрессировали одышка, слабость, в анализах крови отмечена полная нормализация уровня общевоспалительных маркеров. При контрольной ЭхоКГ через 3 мес ФВ ЛЖ составила 53%, через полгода — 60%, через год эффект полностью сохранялся

Однако при контрольной МСКТ в октябре 2022 г. отмечено увеличение диаметра инфраренальной аневризмы брюшной аорты и ее протяженности (45 и 93 мм соответственно) в сравнении с исследованием от ноября 2020 г. (максимальный диаметр 32 мм, протяженность 80 мм), выявлен также циркулярный пристеночный тромбоз до 6 мм (рис. 1). В мае 2023 г. в отделении сосудистой хирургии ГКБ им. С.П. Боткина выполнена резекция аневризмы.

Рис. 1. МСКТ брюшного отдела аорты от 2022 года.

Пояснения в тексте.

При микроскопическом исследовании операционного препарата брюшной аорты в Первом МГМУ им. И.М. Сеченова выявлена картина аортита с выраженной воспалительной инфильтрацией (рис. 2): массивные поля фиброза и фокусы кальцификации в стенке аорты, пласты воспалительных инфильтратов, продуктивные васкулиты vasa vasorum с утолщенными гиалинизированными стенками. Воспалительные инфильтраты, преимущественно периваскулярные, содержат макрофаги, лимфоциты, единичные эозинофилы и плазматические клетки. Эластика лизирована и замещена коллагеновыми волокнами. При иммуногистохимическом исследовании нуклеокапсидный и спайк-белок SARS-CoV-2 обнаруживаются в эндотелии микрососудов и клетках воспалительных инфильтратов в основном в макрофагах (рис. 3). Учитывая эти данные, а также нарастание титров антител к антигенам эндотелия и волокон проводящей системы до 1:320, пациенту вновь назначены метилпреднизолон в стартовой дозе 16 мг/сут и азатиоприн 100 мг/сут и продолжена кардиотропная терапия; одышка регрессировала, ФВ возросла до 45—50%, лечение продолжено.

Рис. 2. Морфологическая картина операционного препарата брюшной аорты больного Ш.

а — массивные воспалительные инфильтраты, представленные преимущественно макрофагами и лимфоцитами; б — vasa vasorum с признаками продуктивного васкулита, с утолщенными гиалинизированными стенками. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Рис. 3. Положительная иммуногистохимическая реакция на белки SARS-CoV-2 в эндотелии микрососудов и клетках воспалительного инфильтрата брюшной аорты.

а — экспрессия спайк-протеина, ×100; б — экспрессия нуклеокапсидного белка, ×200.

Обсуждение

В представленном наблюдении не вызывала сомнений анамнестическая связь кардиальной симптоматики с новой коронавирусной инфекцией, перенесенной пациентом в первые месяцы пандемии (в июне 2020 г.) и протекавшей у него в относительно легкой форме: несмотря на фебрильную лихорадку в дебюте и длительный субфебрилитет, признаков вирусной пневмонии при МСКТ не было выявлено и необходимости в госпитализации не было. Интервал между первыми симптомами инфекции и появлением одышки составил около 1 мес, еще через 2 мес при ЭхоКГ подтверждено наличие систолической дисфункции левого желудочка без значимой его дилатации.

Поражение миокарда в острый период COVID-19 может иметь различные причины (от типичного вирусного миокардита или инфаркта миокарда 1-го типа до субклинического воспаления и менее специфичных «повреждений», обусловленных системной гипоксией, легочной гипертензией, цитокиновым штормом [3]), однако характер и специфика вовлечения сердца и сосудов в постковидный синдром известны существенно хуже и требуют отдельного изучения. Собственно long COVID (затяжное течение болезни) диагностируют при длительности симптомов не менее 2 мес без каких-либо дополнительных причин или при появлении новых симптомов через 3 мес после заражения SARS-CoV-2, и важным его условием считают длительную персистенцию вируса [4]. Понятие постковидного синдрома имеет несколько иной смысл и отражает широкий спектр клинических проявлений, обусловленных главным образом аутоиммунными реакциями на перенесенную инфекцию.

Симптомы поражения сердца в отдаленные сроки после COVID-19, как показывают и наши данные, могут быть обусловлены обоими механизмами [5]. При этом описания отсроченного развития морфологически верифицированного миокардита в литературе буквально единичны. Так, коллеги из клиники Шарите диагностировали SARS-CoV-2-позитивный (по данным полимеразной цепной реакции) лимфоцитарный миокардит невысокой степени активности (без некроза) у больной 59 лет через 1 мес после острой COVID-19; уже через 1 мес повторная биопсия показала регресс миокардита и элиминацию вируса в отсутствие специфической терапии [6]. Позднее описан фульминантный лимфоцитарный миокардит у пациента 35 лет, при котором также обнаружен вирусный геном в миокарде [7]. Еще один случай лимфоцитарного миокардита у пациента 26 лет проявился клинически спустя 2 мес после острой инфекции, вирусного генома в миокарде обнаружено уже не было [8].

Проводя комплекс исследований на коронавирус у больных с симптомами декомпенсированного постковидного миокардита, мы не только выявляли иммуногистохимическими методами белки коронавируса в клетках эндотелия, воспалительных инфильтратов и единичных кардиомиоцитах, но и верифицировали наличие РНК SARS-CoV-2 в сроки до 18 мес после COVID-19 [5]. Одновременно отмечены высокие титры антикардиальных антител, что послужило основанием для назначения кортикостероидов и приводило к достоверному улучшению структурно-функциональных параметров сердца независимо от персистенции вируса. В литературе [8] описан эффект иммуносупрессивной терапии у пациента с вируснегативным постковидным миокардитом. При этом аутоиммунные механизмы миокардита и их роль в хронизации процесса не оценивались.

В представленном наблюдении морфологическая верификация миокардита (эндомиокардиальная биопсия) по техническим причинам не выполнялась, однако сомнений диагноз не вызывал. Необычайно высокая воспалительная активность в крови, не характерная для изолированного миокардита, побуждала думать о возможности системного иммунного заболевания, вероятным проявлением которого была выявленная при МСКТ аневризма инфраренального отдела аорты. Поражение аорты с диффузным утолщением ее стенки расценивалось специалистами скорее как воспалительное, однако полной уверенности в диагнозе аортита у нас не было.

Несмотря на сравнительно молодой возраст, у пациента имелись факторы риска «банальной» аневризмы аорты (курение, артериальная гипертония, гиперлипидемия), а также анамнез леченного на ранней стадии сифилиса — думать о третичном его периоде не было оснований, но полностью исключить влияние перенесенного процесса на развитие настоящего заболевания мы не могли. Отсутствовали достоверные критерии системных васкулитов с поражением аорты (болезни Такаясу и др.), не выявлено и повышения титров IgG4, которое, как хорошо известно, ассоциируется с развитием аортита с выраженным парааортальным фиброзом и аневризмой аорты, в ряде случаев требующей оперативного лечения [9]. Во всяком случае вероятная системность поражения стала дополнительным аргументом в пользу назначения стероидов. Быстрая положительная динамика клинических и лабораторно-инструментальных проявлений миокардита подтвердила правильность такого лечения.

Однако лечение не предотвратило прогрессирование аневризмы, увеличение размеров которой потребовало оперативного лечения. Несмотря на минимальное повышение уровня воспалительных маркеров в крови и отсутствие убедительных данных, подтверждающих воспалительное поражение стенки аорты при повторной МСКТ с контрастированием, исследование операционных биоптатов выявило высокоактивный аортит с васкулитом vasa vasorum. Состав клеточного инфильтрата (преимущественно макрофаги и лимфоциты) свидетельствовал о хроническом иммунном воспалении, а обнаружение белков коронавируса в клетках инфильтрата и эндотелии микрососудов (спустя 3 года! после острой COVID-19) говорило о роли SARS-CoV-2 в индукции столь длительного хронического воспаления. Очевидно, монотерапия с использованием средних доз кортикостероидов, которые оказались эффективными в подавлении миокардита (но не предотвратили его вероятного рецидива после отмены терапии), все же была недостаточна для сдерживания аортита.

Уже в первые месяцы пандемии у детей после COVID-19 было описано развитие Кавасаки-подобного синдрома (мультисистемного воспалительного, MIS [10]), который проявляется аневризмами коронарных артерий и может сочетаться с панкардитом. Способность SARS-CoV-2 индуцировать нозологически определенные системные васкулиты (в том числе аортоартериит Такаясу) у взрослых также не вызывает сомнений [11]. Ревматологи обращают внимание на необходимость дифференцировать неспецифические проявления постковидного синдрома, которые могут имитировать симптомы системных иммунных заболеваний от индуцированного коронавирусной инфекцией дебюта истинных ревматологических заболеваний [2]. С другой стороны, вирус может приводить к увеличению активности макрофагов в атеросклеротической бляшке с усилением атерогенеза [12].

В данном случае морфологически подтвержденный аортит не укладывался в критерии какого-либо определенного системного васкулита (и не ассоциировался с известными иммунологическими маркерами), однако, очевидно, выходил за рамки неспецифических проявлений постковидного синдрома. Можно предполагать и прогрессирование атеросклеротических изменений в аорте, но морфологическую основу аневризмы составил все же постковидный аортит. Его сочетание с тяжелым миокардитом, верифицированным неинвазивными методами (МРТ) и имеющим аутоиммунную природу (о чем свидетельствует значимое повышение титров антикардиальных антител в дебюте и при обострении заболевания), сопровождалось выраженными общевоспалительными изменениями в крови и может, на наш взгляд, трактоваться как системное постковидное аутоиммунное заболевание с поражением сердца и сосудов, ранее в литературе не описанное.

Встречаются единичные описания изолированного аортита, ассоциированного с COVID-19, однако лишь в 1 случае диагноз был подтвержден при аутопсии: пациент умер внезапно 4,5 мес спустя после острой инфекции, выявлена картина некротизирующего плазмоклеточного аортита, непосредственной причиной смерти стал аналогичный васкулит коронарных артерий с развитием некроза миокарда; в артериях другого калибра воспалительных изменений выявлено не было [13]. В 2023 г. описан пожилой больной, у которого КТ-признаки аортита были выявлены при обследовании по поводу возникшей через 2 мес после COVID-19 рецидивирующей желудочковой тахикардии, преходящей полной поперечной блокады и умеренной систолической дисфункции (ФВ 45%) в отсутствие значимого коронарного атеросклероза; дополнительно к кардиотропной назначена стероидная терапия [14]. Можно предполагать одновременное развитие острого миокардита и аортита с поражением дуги аорты, однако морфологической верификации диагноза не проводилось.

Представленные наблюдения остаются пока уникальными и продолжают серию наших публикаций о морфологически верифицированном поражении миокарда, перикарда, эндокарда и клапанов сердца (с развитием клинически значимых необратимых пороков сердца) не только в острый период, но и в течение длительного времени после COVID-19 [5,15]. Эти данные позволяют говорить о комплексном хроническом иммуновоспалительном поражении сердца и сосудов и проводить аналогии не только с системными аутоиммунными заболеваниями и васкулитами, но и с ревматизмом. Проблема, несомненно. требует дальнейшего изучения.

Заключение

Постковидный аортит является одним из самых редких осложнений инфекции SARS-CoV-2. Представлено уникальное клиническое наблюдение пациента с сочетанием постковидного миокардита и верифицированного морфологически аортита с поражением инфраренального отдела аорты и формированием ее аневризмы, которая потребовала оперативного лечения. Механизмы обоих осложнений сходны (аутоиммунное воспаление), что в сочетании с высокой общевоспалительной активностью в крови позволяет говорить о едином системном заболевании, не отвечающем критериям нозологически очерченных системных васкулитов, но требующем назначения кортикостероидной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.