Монополярная депрессия относится к наиболее распространенным и социально значимым заболеваниям как в психиатрии, так и в целом среди хронических заболеваний в современном мире. Масштабные эпидемиологические исследования свидетельствуют в пользу того, что в течение года развернутый депрессивный эпизод переносят от 3,8 до 6% населения Земли, что соотносится в количественном отношении с 280—400 млн пациентов [1]. По данным ВОЗ, депрессия считается второй по тяжести бремени болезни (выраженной в коэффициенте disability-adjusted life year — DALY) нозологией [2]. Значимость депрессии для социума не ограничивается исключительно годами, потерянными в связи с нетрудоспособностью. К числу негативных последействий депрессии в настоящее время относят также скрытый абсентеизм (посещение рабочего места без прямого выполнения рабочих обязанностей), презентеизм (имитация рабочей деятельности), выраженное негативное влияние на течение и прогноз целого ряда заболеваний (в первую очередь сердечно-сосудистых, а также неврологических, гастроэнтрологических и др.). Кроме того, наличие депрессии является одним из важнейших предикторов формирования суицидального поведения, в том числе завершенных суицидов.

В недавнем исследовании было убедительно доказано, что у подавляющего большинства пациентов с депрессией, продолжающих ходить на работу, отмечается достоверное снижение рабочей продуктивности. Усредненное снижение продуктивности на рабочем месте составило около 50% от изначального функционального уровня, а среднее количество часов в месяц, проведенных на рабочем месте без выполнений служебных обязанностей, составило 51 [3]. В свою очередь выраженное негативное влияние депрессии на прогноз соматических заболеваний заслуживает детального внимания в связи с рядом соображений. Во-первых, частота депрессии у пациентов с существующими соматическими и/или неврологическими заболеваниями достоверно выше, чем в общей популяции [4]. Во-вторых, взаимодействие между депрессией и соматоневрологической патологией, по-видимому, является многовекторным, что вызывает необходимость в работе с такими пациентами в рамках междисциплинарной команды [5].

В метаанализе J. Wang и соавт. [4] на выборке из более 40 тыс. испытуемых было показано, что при использовании психометрических шкал усредненная распространенность депрессии у амбулаторных пациентов составила 27% (95% доверительный интервал (ДИ) 24—29%), при этом наибольшая частота депрессии выявлялась у пациентов неврологического (35%), дерматологического (39%) и оториноларингологического (53%) профилей. Само по себе наличие соматического или неврологического заболевания статистически достоверно повышало вероятность развития депрессии по сравнению со здоровыми добровольцами — отношение шансов (ОШ) 3,16 (95% ДИ 2,66—3,76%). Анализ распространенности депрессий в непсихиатрическом стационаре показал сопоставимые результаты. В метаанализе J. Walker и соавт. [5], основанном на 65 исследованиях, было показано, что достоверный диагноз депрессии (по консультации квалифицированного врача-психиатра) устанавливается в среднем у 12% пациентов, госпитализированных в непсихиатрический стационар (95% ДИ 10—15%)¹.

Существующие исследования позволяют утверждать, что наличие депрессии как повышает риск развития целого ряда соматоневрологических заболеваний, так и ухудшает их течение [6]. В частности, по обобщенным данным, наличие депрессии достоверно повышает риск формирования сердечно-сосудистых заболеваний (отношение риска (ОР) 1,8), сахарного диабета 2-го типа (ОР 1,6), ожирения (ОР 1,6), додементных когнитивных нарушений и деменции (ОР 1,8), онкопатологии (ОР 1,3) [7, 8]. Кроме того, наличие депрессии повышало статистическую информацию таких исходов, как инвалидность (ОР 1,7) и смертность (ОР 1,8), связанных со всеми причинами (all-cause disability and mortality) [8].

В свою очередь уже диагностированные заболевания в связи с наличием депрессии будут протекать достоверно хуже. В частности, при гипертонической болезни коморбидная депрессия приводит к достоверному ухудшению контроля за показателями давления, а также к статистически более значимому поражению органов-мишеней [9, 10]. При ишемической болезни сердца депрессия повышает риск развития первичного инфаркта миокарда в 1,7—4,3 раза, а повторного — в 1,4—6 раз, в то время как общая смертность при наличии депрессии повышается в 2 раза [11, 12]. При наличии нарушений ритма сердца депрессия выступает в качестве достоверного предиктора внезапной сердечной смерти (ОШ 1,62, 95% ДИ 1,37—1,92%) и нефатальных угрожающих нарушений сердечного ритма (ОШ 1,47, 95% ДИ 1,23—1,76%) [13, 14]. При хронической сердечной недостаточности депрессия достоверно повышает частоту повторных госпитализаций и смертность [15]. Также в последние годы были получены убедительные данные в пользу менее благоприятного течения таких заболеваний, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит и болезнь Крона, при наличии сопутствующей депрессии, что выражается в большем количестве рецидивов и большей тяжести имеющихся симптомов [16].

В доступной литературе выявлено достаточно много причин негативного влияния депрессии, которые могут быть условно разделены на две группы — поведенческие и биологические [6]. В число важнейших поведенческих следствий депрессии входят большая склонность к нездоровому образу жизни (курение, потребление жирной и сладкой пищи, злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами), гиподинамия, меньшая приверженность терапии и пессимистическое восприятие своего прогноза, приводящее к отказу от обращения за медицинской помощью [17]. Из биологических механизмов традиционно упоминаются такие факторы, как снижение вариабельности сердечного ритма, повышение тонуса оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, микровоспаление и, вероятно, некоторые другие, до конца не изученные [18—20].

Наконец, еще одним важным фактором, ухудшающим прогноз как при наличии, так и в отсутствие коморбидной соматоневрологической патологии, является суицидальная активность, присущая пациентам с депрессией. Так, в недавнем метаанализе было показано, что наличие депрессии достоверно повышает риск по меньшей мере одной суицидальной попытки в течение жизни (ОШ 3,45 при 95% ДИ 1,58—7,52%) [21]. Также существуют данные в пользу того, что значительная часть суицидального поведения у пациентов с уже существующей тяжелой соматоневрологической патологией имеет «маскированный» характер (отказ от приема жизненно необходимой терапии, откладывание обращения за медицинской помощью и др.), в связи с чем распространенность суицидального поведения у этого контингента может быть существенно выше [22, 23].

Большая часть представленных выше данных была получена до начала пандемии COVID-19, которая выступила в качестве одного из важнейших факторов дополнительного ухудшения эпидемиологической ситуации по монополярным депрессиям. Как сам факт перенесенной коронавирусной инфекции, так и нахождение в нестабильной социо-экономической ситуации привели к достаточно существенному росту распространенности депрессии. Так, в недавно опубликованном метаанализе было показано, что депрессия в течение года развивается усредненно у 45% пациентов, которые перенесли COVID-19 (95% ДИ 37—54%) [24], а в популяции произошел рост распространенности депрессии с упомянутых выше 3,8—6% до 25% [25].

Несмотря на представленную выше актуальность, депрессия диагностируется недостаточно хорошо, значительная часть пациентов с диагностированной депрессией не получают показанного им лечения, а среди проходящих лечение пациентов у многих формируется лекарственная резистентность. Так, усредненная распространенность в популяции недиагностированной депрессии оценивается в 63% (95% ДИ 62—65,2%) [26]. В дополнение к этому, по данным ВОЗ, до 75% всех пациентов с депрессией не получают никакого лечения, причем наименьшая частота назначения лечения отмечается в странах с низким социоэкономическим статусом [27]. Наконец, несмотря на обилие существующих методов лечения, около 30% пациентов не получают от него значимого эффекта, а их депрессия становится резистентной [28].

Современная концептуализация монополярной депрессии в аспектах диагностики и терапии

Актуальные систематики и диагностические критерии психических расстройств (МКБ-10/11, DSM-5) предполагают диагностику депрессии на основании наличия в клинической картине пациента ряда симптомов, существующих достаточное (от 2 нед) время и приводящее к нарушению функционирования [29]. Такой подход характеризуется существенными отличиями от традиционной клинической парадигмы, в которой ведущее значение отводится этиологическому фактору, непосредственно спровоцировавшему формирование эпизода психического неблагополучия и предполагающему выделение эндогенных, психогенных и других типов депрессии [30]. Несмотря на то что современный подход представляется непривычным и отрицающим роль клинического метода, имеет смысл остановиться на аргументации в его пользу.

Начиная с 80-х годов XX века накапливались данные о том, что по сути любая депрессия имеет мультиэтиологический характер (это роднит ее с большинством хронических соматических заболеваний), что позволило в конечном счете рассматривать ее в русле биопсихосоциальной парадигмы [31]. Таким образом, у любого пациента с депрессией накапливается целый ряд факторов предиспозиции и провоцирующих факторов (генетическая и эпигенетическая отягощенность, расстройства личности, травмы детского и взрослого возраста, соматические заболевания и т.д.), и выделение какого-либо из них в качестве ведущего представляется умозрительным. Кроме того, было показано, что с течением времени диагноз, основанный на наиболее очевидной провоцирующей причине, имеет тенденцию к изменению — диагностическая стабильность² самого понятия депрессии является достаточно отчетливой, в то время как нозологический диагноз менялся со временем у большинства пациентов [32, 33].

Однако в полной мере согласиться с тем, что любую депрессию следует диагностировать и лечить сходным образом, нельзя, данный подход опровергается целым рядом как отечественных, так и выполненных за рубежом исследований. Так, в серии современных работ было показано, что почти вышедший из употребления термин «невротическая депрессия» имеет большое диагностическое значение для выделения группы пациентов, у которых не тяжелая, но затяжная и ассоциированная с коморбидными расстройствами депрессия формируется на фоне длительного по времени психотравмирующего события [34]. В связи с этим квалификация депрессии как невротической играет большое значение для формирования тактики терапии с большим упором на психотерапевтическую помощь и длительное долечивание [35].

Еще одним клинически значимым вариантом депрессивного расстройства является сезонная депрессия, при которой, помимо лекарственных препаратов, была отчетливо задокументирована эффективность светотерапии и высоких доз витамина D в дополнение к антидепрессантам или вместо них [36, 37]³

Также интересной иллюстрацией специфических подтипов депрессивного расстройства являются депрессии, ассоциированные с репродуктивным циклом женщин. В случае с послеродовыми депрессиями была убедительно доказана ведущая роль изменения гормонального и нейроэндокринного фона в формировании симптоматики, что в свою очередь создало предпосылки для специфической терапии данного расстройства нейростероидным препаратом аллопрегнанолон [38]. В свою очередь вариант депрессии, усиливающейся в предменструальный период, связан с дисфункцией ГАМКергических и серотонинергических нейронов и их аномальной чувствительностью к нейростероидам, что в свою очередь определяет антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в качестве препаратов первого выбора [39].

Диагностика депрессий

В настоящее время депрессия рассматривается как диагноз, устанавливаемый исключительно клиническим методом, в связи с этим осмотр и расспрос пациента квалифицированным психиатром остаются «золотым диагностическим стандартом» [40]. Однако даже данные, полученные до начала пандемии COVID-19, свидетельствуют в пользу недостаточности клинического подхода, не позволяющего охватить весь спектр пациентов, страдающих депрессией [27]. На территории Российской Федерации (РФ) ситуация дополнительно усложняется в связи с тем, что, согласно Закону о психиатрической помощи и правах граждан при ее оказании, исключительным правом ставить диагноз депрессии обладает психиатр, в связи с чем целый ряд пациентов в соматической сети оказываются не охвачены помощью в отношении ментального здоровья. В связи с этим необходимо обсудить, какие существуют дополнительные методики, позволяющие улучшить диагностику депрессии, — как старые и хорошо известные, так и инновационные. В настоящее время можно выделить следующие дополнительные подходы к диагностике.

Диагностика, основанная на психометрических шкалах

Необходимость скринировать большие массы пациентов на потенциальное наличие депрессии, объективизировать тяжесть состояния и оценить эффект терапии привела к широчайшему использованию диагностических шкал. Несмотря на то что подход, основанный на шкалах, зачастую противопоставляется клиническому методу, они хорошо дополняют друг друга, особенно в случае дифференцированного подбора шкал. В связи с этим в таблице представлены основные шкалы диагностики депрессии с комментариями по специфике их применения. Акцент сделан на том, кто заполняет шкалу, в связи с большей применимостью заполняемых пациентами шкал при скрининге, а заполняемых врачом — для клинической оценки состояния и оценке эффекта терапии.

Основные шкалы диагностики депрессии

Анализ шкал, представленных в таблице, позволяет убедиться в том, что дифференцированный их подбор в зависимости от клинической ситуации помогает решать целый ряд клинических задач как психиатру, так и врачу непсихиатрического профиля, столкнувшемуся с необходимостью диагностировать и лечить пациента с депрессией. В пользу комбинирования шкал и клинического подхода также говорят результаты эпидемиологических исследований, согласно которым точность диагностики депрессии при добавлении шкал повышается на 20—45% [41].

Диагностика, основанная на современных высокотехнологичных методах исследования головного мозга

Как клинический, так и психометрический подходы неоднократно становились объектом обоснованной критики в связи с тем, что они основаны только на внешней оценке/субъективном самоотчете пациента. Однако длительное время поиск объективных биологических маркеров депрессии не давал удовлетворительных результатов. Ситуация несколько поменялась в последнее десятилетие за счет усовершенствования таких тонких методов исследования, как функциональная магнито-резонансная томография (фМРТ) и магнитная энцефалография (МЭГ). Первая из представленных методик позволяет в режиме реального времени оценивать коррелят активности тканей головного мозга, BOLD-сигнал (степень оксигенации крови). На существующем уровне знаний удалось идентифицировать целый ряд структур головного мозга, аномальная активация которых соотносится с формированием депрессии. Так, в состоянии покоя у пациентов с депрессией выявляются гиперактивность предклинья и задней поясной коры и гипоактивность префронтальной коры, островка и таламуса. В свою очередь при предъявлении заданий на распознание эмоций отмечается преимущественная гиперактивация нижней фронтальной доли, окципитальной коры и других структур [42—44].

МЭГ в свою очередь позволяет более точно, по сравнению с классической ЭЭГ, оценивать биоэлектрическую активность головного мозга. В современных работах показана ассоциация депрессии с аномальной активацией фронто-височной-теменной нейрональной сети в ответ на переработку эмоционально-значимых стимулов [45]. Несмотря на большую перспективность обоих методов, они имеют общий существенный недостаток — высокую стоимость и малую доступность, что ограничивает их применение центрами, где они установлены. В такой ситуации сочетание результатов фМРТ и МЭГ может использоваться для уточнения диагноза [46].

Диагностика, основанная на машинном обучении и анализе больших баз данных

Данный подход также является инновационным и позволяет после сбора большого количества данных (запросы в социальных сетях, записанные фрагменты речи, анализ движения глаз в окулографе, записанная на видео мимика и др.) выделять методами машинного научения латентные параметры, достоверно ассоциированные с наличием депрессии. Существующие исследовательские данные убедительно свидетельствуют в пользу эффективности этого подхода в разграничении пациентов с депрессией и здоровых добровольцев, по крайней мере, на модели анализа поисковых запросов в интернете и на отслеживании движений глаз [47, 48]. Данная группа подходов выглядит более удобной для скрининга и установления групп риска развития депрессии по сравнению с высокотехнологичными методами фМРТ и МЭГ. Особенно перспективным применение таких методик представляется в случае их интеграции с экосистемами, направленными на комплексную оценку здоровья пациента [49].

Современные подходы к терапии депрессий

На существующем уровне развития медицины мы располагаем исключительно широким спектром терапевтических методик, позволяющих индивидуализированно подходить к нуждам и предпочтениям пациентов, а при их комбинированном применении решать исключительно сложные клинические задачи, включая выраженную резистентность при депрессии [50]. Все существующие в настоящее время методики можно разделить на три группы: психофармакологические, психотерапевтические и нелекарственные биологические.

Психофармакотерапия

Для фармакологического лечения депрессий используются как препараты основного класса (антидепрессанты), так и целый ряд других лекарственных соединений, преимущественно в виде дополнения к антидепрессантам (малые дозы атипичных антипсихотиков, стабилизаторы настроения, буспирон и др.) [51, 52]. Анализ комбинированных стратегий выходит за рамки настоящего обзора, в связи с чем мы сосредоточимся на антидепрессивной терапии.

При всем обилии антидепрессантов разных классов первой линией терапии монополярной депрессии, согласно всем ведущим клиническим рекомендациям, являются СИОЗС [53—55]. Подобный подход связан с оптимальным соотношением между величиной терапевтического действия и благоприятным профилем переносимости и безопасности, в том числе при передозировке. Однако в настоящее время на рынке доступно шесть представителей этого класса, и во многих ситуациях выбор между ними может быть крайне непростым. Несмотря на формальное отношение к одному классу, препараты заметно отличаются друг от друга как по фармакокинетике (собственная скорость метаболизма и лекарственные взаимодействия), так и по фармакодинамике (связывания с субстратами в головном мозге) [56].

В связи с этим большой интерес представляет СИОЗС Сертралин (Золофт). Рецепторный профиль данного препарата, помимо выраженного влияния на обратный захват серотонина, также включает слабое ингибирование обратного захвата дофамина [57]. Выраженное связывание с транспортером серотонина опосредует терапевтическое действие Золофта при монополярной депрессии⁴ [58]. Слабое сродство к транспортеру дофамина является важным отличительным свойством сертралина, делая его рецепторный профиль уникальным — это единственный представленный в РФ антидепрессант, который напрямую (пусть и незначительно) способствует повышению уровня дофамина в синаптической щели [59]. Другие антидепрессанты осуществляют это либо косвенно через блокаду обратного захвата норадреналина⁵ (венлафаксин, дулоксетин, имипрамин и др.), либо за счет влияния на тормозные рецепторы (миртазапин, вортиоксетин, агомелатин) [60]. Существующие экспериментальные и предварительные клинические исследования свидетельствуют в пользу того, что стимуляция сигма-1-рецепторов может оказывать антидепрессивное действие [61]. В связи с этим можно предположить, что аффинитет сертралина у этого типа рецепторов может выступать в качестве дополнительного механизма реализации антидепрессивного эффекта [62].

Период полувыведения Золофта составляет 22—36 ч, это позволяет принимать его 1 раз в день, что может способствовать снижению риска пропуска терапии [63]. Также длительный период полувыведения может соотноситься с меньшим риском развития синдрома отмены после прекращения приема препарата [64].

Золофт характеризуется меньшим риском фармакокинетических взаимодействий в отличие от более старых СИОЗС, таких как флуоксетин, флувоксамин и пароксетин. В отношении системы цитохромов препарат может проявлять умеренную способность ингибировать CYP2D6, что может характеризовать его как одного из наиболее предпочтительных препаратов для использования у пациентов, принимающих несколько лекарственных средств [65].

Представленные выше данные демонстрируют, что Золофт является одним из наиболее предпочтительных СИОЗС для назначения. Так, в метаанализе A. Cipriani и соавт. [66] сертралин (Золофт) вошел в число лидеров как по терапевтическому действию, так и по изученному профилю безопасности. Гарвардские алгоритмы терапии монополярной депрессии постулируют, что сертралин (наряду с эсциталопрамом и бупропионом⁶) является первым выбором у всех пациентов, которые не нуждаются в немедленной госпитализации в психиатрический стационар по тяжести состояния [67].

Психотерапевтические подходы к терапии депрессий

В настоящее время психотерапевтическим вмешательством первой линии при депрессии считается когнитивно-поведенческая терапия (КПТ). Эффективность метода была показана в целом ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые были обобщены в метаанализе (115 включенных РКИ), показавшем не только высокую эффективность данной методики, но и достоверный прирост эффективности в том случае, если КПТ присоединяется к базисной терапии антидепрессантами [68]. На современном уровне считается, что при депрессии легкой или средней степени возможен выбор между КПТ и антидепрессантом, в то время как при тяжелой депрессии основой является лекарственная терапия, а КПТ направлена на повышение ее эффективности [69]. В числе наиболее отчетливых показаний для предпочтения КПТ антидепрессантам при депрессии упоминаются: выбор пациента, квалифицированный КПТ-терапевт в доступе, детский и подростковый возраст, период грудного вскармливания, большая соматическая отягощенность, непереносимость лекарственных факторов и наличие тяжелого внутриличностного или межличностного конфликта [70].

Другие методики психотерапии, такие как гештальт-терапия, психоанализ, гипнотерапия и др., имеют заведомо меньшую доказательную базу и практически не упоминаются в клинических рекомендациях, несмотря на наличие впечатляющих клинических кейсов, подтверждающих их эффективность по меньшей мере в некоторых случаях депрессии [71].

К числу главных ограничений психотерапевтических подходов следует отнести высокую дороговизну терапии по сравнению с антидепрессантами, отсроченное появление эффекта и малую доступность во многих регионах [72].

Нелекарственные биологические методы терапии

К этой группе относятся подходы, позволяющие лечить депрессию за счет стимуляции головного мозга при помощи физических факторов, преимущественно электромагнитных. Спектр таких подходов представлен электросудорожной терапией (ЭСТ), транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС), транскраниальной электрической стимуляцией (ТЭС), светотерапией и инвазивными методами стимуляции⁷ (стимуляция блуждающего нерва, глубокая мозговая стимуляция). Из представленных методов наибольшую доказательную базу имеет ЭСТ, являющаяся «золотым стандартом» терапии резистентной депрессии, депрессии с ажитацией или суицидальными мыслями. К числу наиболее существенных недостатков ЭСТ относят необходимость проведения в условиях реанимации и под наркозом, краткосрочные неврологические побочные эффекты (нарушения памяти, головные боли) [73].

ТМС и ТЭС представляют собой дальнейшее развитие идеи, заложенной в ЭСТ, с более локализованным действием на мозг, без необходимости применения наркоза. При ТМС воздействие на головной мозг осуществляется при помощи наведенного тока от специально разработанной катушки, а при ТЭС — за счет расположения пары электродов (поверхность черепа—шея). Оба метода демонстрируют высокую эффективность при депрессиях, хотя и меньшую, чем в случае с ЭСТ. К преимуществам ТМС по сравнению с ТЭС относятся большая доказательная база и официальное одобрение Food and Drug Administration — FDA, а также безболезненность процедуры, в то время как ТЭС дешевле и может выполняться при помощи портативного аппарата [74].

Светотерапия, помимо описанного выше применения при депрессии с осенне-зимним сезонным паттерном, демонстрирует эффективность при депрессиях, не обнаруживающих сезонности, причем как в монотерапии, так и при присоединении к антидепрессивной терапии [75].

Заключение

Монополярная депрессия широко распространена в популяции, ассоциирована с большим количеством негативных эффектов, таких как снижение трудоспособности, прогрессирование соматических заболеваний и суицид. Несмотря на свою значимость, монополярная депрессия недостаточно диагностируется, и значительная часть пациентов не получают показанного лечения. Однако современная медицина обладает широким спектром диагностических и терапевтических опций, позволяющих улучшить прогноз у пациентов с депрессией. Золофт относится к препаратам первой линии терапии монополярной депрессии, и его использование (как в монотерапии, так и в сочетании с психотерапией или нелекарственными биологическими методами терапии) является перспективной стратегией достижения ремиссии у большинства пациентов.

Материал подготовлен при поддержке компании Viatris.

Material prepared with support Viatris.

¹ Более низкая распространенность депрессий, по сравнению с метаанализом J. Wang, вероятно, связана с методологией — консультация квалифицированного психиатра обладает заведомо большей специфичностью по сравнению с использованием психометрических шкал.

²Сохранение одного и того же диагноза при последующих обращениях за помощью.

³Значимость сезонного паттерна в клинической практике настолько велика, что он включен в качестве уточняющего критерия депрессивного эпизода как в МКБ-11, так и в DSM-5.

⁴Ингибирование обратного захвата серотонина ассоциировано с многочисленными другими положительными эффектами (противотревожным, антиобсессивным), которые выходят за рамки обсуждения настоящей статьи.

⁵В лобных долях головного мозга нет транспортера дофамина, в связи с чем его обратный захват осуществляет транспортер норадреналина.

⁶Недоступен на территории РФ.

⁷ В связи с их недоступностью в РФ или неапробированностью при депрессии в настоящем обзоре не обсуждаются.